9_Resistência aos antimicrobianos

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Bactérias de antigamente...
Ai! 
Que medo dos 
antibióticos!
RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS
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RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS
É A CAPACIDADE DA BACTÉRIA SOBREVIVER EM PRESENÇA DO ANTIMICROBIANO
É QUANDO O ANTIMICROBIANO DEIXA DE TER QUALQUER EFEITO SOBRE AS BACTÉRIAS
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Resistência Bacteriana
 RESISTÊNCIA NATURAL (Primária)
 RESISTÊNCIA ADQUIRIDA (Secundária)
 Por Seleção: Mutação.
 Por Indução: Plasmídios e transpossomas.
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Resistência Intríseca
Streptomyces spp têm o gene que é responsável pela resistência ao próprio antibiótico:
 Membrana externa das bactérias Gram-negativas
Falta do sistema de transporte
Falta do alvo (estrutura ou reação bioquímica)
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Resistência Extríseca
Resistência Extrínseca (previamente sensível)
mudança no genoma
mutação e seleção (evolução vertical) - espontânea
intercâmbio gênico intra e interespécies (conjugação, transdução e transformação)
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Transferência da Resistência
Transformação: captação do DNA no meio externo por uma bactéria competente
Transdução: transferência do DNA bacteriano via bacteriófagos
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Transferência da Resistência
Conjugação: autotransferência de plasmídeos ou transposons 
Mobilização: Co-transferência de pequenos plasmíeos não-conjugativos durante a transferência conjugativa de um outro plasmídeo co-residente conjugativo
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Disseminação da Resistência
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Exemplos de Pressões Seletivas
Uso clínico inadequado
Quimioprofilaxia cirúrgica
Uso  de agentes de largo espectro
Pacientes que não completam o curso (TB)
Antibioticos em rações animais
Metais pesados
Desinfetantes
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Disseminação da Resistência
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Emergência de resistência
Microrganismo sensível
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Seleção de cepas resistentes
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Bactérias do futuro...
Quem tem 
medo de 
antibiótico?!
Mecanismos de Resistência
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MECANISMO DE RESISTÊNCIA
A - INATIVAÇÃO OU MODIFICAÇÃO ENZIMÁTICA;
B - REDUÇÃO OU IMPEDIMENTO DA INCORPORAÇÃO;
C - ALTERAÇÃO DO ALVO DO ANTIBIÓTICO
 
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INATIVAÇÃO OU MODIFICAÇÃO ENZIMÁTICA
Adição de radicais químicos
Destruição 
Enzimas inativadoras ou modificadoras: betalactâmicos, aminoglicosídeos e cloranfenicol, 
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Inativação
 Enzimática
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Modificação Enzimática
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Alteração do alvo do antibiótico:
betalactâmicos, aminoglicosídeos, glicopeptídeos, macrolídeos, quinolonas, rifamicinas, sulfonamidas, trimetoprima
Penetra mas não atinge o alvo
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REDUÇÃO OU IMPEDIMENTO DA INCORPORAÇÃO
	Bloqueio: Hidrofobicidade ou Falta de porinas
Bombeamento: Bomba de efluxo
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Modificação
 do Alvo
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Incorporação reduzida:
tetraciclinas, ácido nalidíxico, aminoglicosídeos
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Bomba de Efluxo e Modificação do Alvo
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Resistência - Histórico
1940 - 1950 (época dourada)
estreptomicina, cloranfenicol, tetraciclina
denominados de“balas mágicas” 
efetivos contra G+’s, G-’s, tuberculose, etc
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Final de 40 - S. aureus resistentes a penicilina (10%)
1953 - surto de Shigella no Japão
resistência a múltiplas drogas
transferência genética
Anos 50 - Mycobacterium tuberculosis resistentes a estreptomicina
Primeiros casos
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MRSA: methicillin-resistant S. aureus 
VRE (VREF): vancomycin-resistant enterococci
VISA(GISA): vancomycin intermediate susceptibility S. aureus
ESBL: extended-spectrum betalactamases
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S.AUREUS METICILINA RESISTENTE
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S.AUREUS METICILINA RESISTENTE
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Problemática Atual
OMS estima que 1.500 pessoas morrem a cada hora devido a doença infecciosa
Nos EUA, os antibióticos (Ab) são a 2a droga mais prescrita em nível ambulatorial. Entre os pacientes hospitalizados, 1/3 recebem Ab
 Custos do tratamento de Infecções resistentes
 de US $ 9,000 em pacientes (há 18 dias internado) com MRSA vs paciente com MSSA 
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Resistência:
Depende do (a) 
agente antimicrobiano
bactéria
local da infecção
gene/ mecanismo de resistência
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Resistência:
Pode ser quantificada
relação entre C.I.M. e nível plasmático dos antibióticos nos tecidos
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Localização dos Genes Resistência: 
No cromossomo
mutação em genes de função constitutiva (house-keeping)
plasmídeos ou transposons integrados
integrons / cassettes gênico integrados
Em plasmídeos 
genes de resistência nativos 
transposons integrados
integrons localizados em plasmídeos
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Plasmídeos
Moléculas de DNA fita dupla, frequentemente circulares, tamanho 2 a 100Kb
Capazes de replicação independente da replicação cromossomo
Plasmídeos < 5 kb estão presentes em múltiplas cópias e possuem 1-2 genes de resistência; plasmídeos grandes  resistência múltipla (Abs, metais pesados, desinfetantes, etc) e podem ser conjugativos
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Transposons
Moléculas de DNA capazes de transposição (transposase  genes saltadores); tamanho: 4 - 60 kb
Não apresentam replicação autônoma 
Transposons com frequência apresentam um ou mais genes de resistência
Alguns são conjugativos
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Integrons 
Pequenos elementos de DNA (0.4 -1.5 kb), possuem dois genes (int e sul) e um sítio de recombinação (elemento de 59pb)
Não possuem replicação autônoma 
Podem estar integrados a transposons
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Resistência antimicrobiana: 
estratégias para prevenção
Patógeno
Microrganismo susceptível
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Fatores predisponentes para emergência
de microrganismos hospitalares
Maior sobrevida de pacientes imunologicamente comprometidos
Aquisição e disseminação de genes de resistência microbiana
Maior utilização de procedimentos invasivos
Capacidade de sobrevivência em novos nichos ecológicos
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Fatores predisponentes para emergência
de microrganismos hospitalares
Microrganismos com virulência desconhecida
Dificuldades técnicas para identificação microbiológica
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VIGILÂNCIA EPIDEMIOLÓGICA
Controlar a disseminação da resistência microbiana em serviços de saúde, no país, por meio do conhecimento do perfil de resistência microbiana e adoção de medidas de prevenção e controle.
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A história dos medicamentos
2.000 AC: agora, coma esta raiz
1.000 AC: aquela raiz é pagã. Agora, reze esta prece.
1.850 DC: aquela prece é superstição. Agora, beba esta poção
1.920 DC: aquela poção é óleo de serpente. Agora, tome esta pílula
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1.945 DC: aquela pílula é ineficaz. Agora, leve esta penicilina
1955 DC: “oops”... Os micróbios mudaram! Agora, leve esta tetraciclina.
1960 - 1999: mais 39 “oops”... Agora, leve este antibiótico mais poderoso.
2.000 DC: os micróbios venceram! Agora, coma esta raiz.
Bacteria have evolved numerous mechanisms to evade antimicrobial drugs.
Chromosomal mutations are an important source of resistance to some antimicrobials.
Acquisition of resistance genes or gene clusters, via conjugation, transposition, or transformation, accounts for most antimicrobial resistance among bacterial pathogens. 
These mechanisms also enhance the possibility of multi-drug resistance. 
Once resistant strains of bacteria are present in a population, exposure to antimicrobial drugs favors their survival. 
Reducing antimicrobial selection pressure is one key to preventing antimicrobial resistance and preserving the utility of available drugs for as long as possible. 
Once a pathogen produces infection, antimicrobial treatment may be essential. 
However, antimicrobial use promotes selection of antimicrobial-resistant strains of pathogens.
As the prevalence of resistant strains increases in a population, subsequent infections are increasingly likely to be caused by these resistant strains.
Fortunately, this
cycle of emerging antimicrobial resistance / multi-drug resistance can be interrupted.
Preventing infections in the first place will certainly reduce the need for antimicrobial exposure and the emergence and selection of resistant strains.
Effective diagnosis and treatment will benefit the patient and decrease the opportunity for development and selection of resistant microbes; this requires rapid accurate diagnosis, identification of the causative pathogen, and determination of its antimicrobial susceptibility. 
Optimizing antimicrobial use is another key strategy; optimal use will ensure proper patient care and at the same time avoid overuse of broad-spectrum antimicrobials and unnecessary treatment. 
Finally, preventing transmission of resistant organisms from one person to another is critical to successful prevention efforts.