Farmacologia (aula 2)

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Farmacologia (FAR 532) Clara L. Vianna 
Aula 2 -> Continuação á farmacocinética (08.03.12) 
 
� Um ácido fraco, é uma substância química que em meio aquoso doa prótons. 
 
� Uma base fraca, é uma substância química que em meio aquoso recebe prótons. 
 
� Em meio ácido o fármaco ácido é muito mais absorvido, pois nesse, o equilíbrio se 
desloca para a esquerda, onde há maior prevalência de formas neutras, que são mais 
absorvidas. 
 
� Já o inverso, no caso, um fármaco ácido fraco em meio básico, prevalece suas 
formas ionizadas, logo é menos absorvido. 
 
� Em meio ácido o fármaco básico é menos absorvido, pois nesse, prevalece suas 
formas ionizadas. 
 
� Já o inverso, no caso, um fármaco base fraca em meio básico, prevalece suas formas 
neutras, logo, é mais absorvido. 
 
� O ph que estiver abaixo do pk, quer dizer que aquele meio é ácido em relação à 
substância. Já se o ph estiver acima do pk, quer dizer que ele é básico em relação ao 
mesmo. 
 
� Coeficiente óleo/água: Como não se misturam, o medicamento é posto em um 
recipiente com ambos, após ser misturado, será medido a concentração de 
medicamento que se dissolveu no óleo e a concentração que se dissolveu na água. 
Quanto maior for o coeficiente, que dizer que o medicamento é LIPOSSOLÚVEL. Já 
quanto menor, ele é menos lipossolúvel. Quanto maior sua lipossolubilidade, maior a 
sua absorção. 
 
 
� A concentração na qual iniciou-se as respostas terapêuticas, é chamada de 
CONCENTRAÇÃO MÍNIMA EFICAZ. Qualquer concentração abaixo dessa não faz nada. 
 Chega-se a CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA MÁXIMA, após isso a concentração 
do medicamento na circulação sistêmica, começa a diminuir, pois é distribuído aos 
tecidos e é metabolizado. 
 Caso tivesse sido dado doses excessivas ao paciente, esse estaria 
desenvolvendo uma toxicidade; essa concentração em que o paciente começou a 
desenvolver tal seria chamada de CONCENTRÇÃO PLASMÁTICA MÍNIMA TÓXICA. 
 A relação CONCENTRAÇÃO MÍNIMA EFICAZ/CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA 
MÍNIMA TÓXICA = JANELA TERAPÊUTICA (Qualquer concentração dentro dessa, é 
eficaz ao paciente e ele está sendo tratado). 
 
� Biodisponibilidade: Medida da quantidade de medicamento, contida em uma 
fórmula farmacêutica, que chega à circulação sistêmica e da velocidade 
na qual ocorre esse processo. 
 
 A curva de biodisponiblidade da via endovenosa, começa aos 100% e depois 
começa a decair (maior área que tem). Já a curva da via oral, começa aos 0% e depois 
vai subindo, pois sua absorção não é imediata. 
 Caso um medicamento sofra metabolismo hepático de primeira passagem, a 
sua biodisponibilidade é reduzida. Ou seja, todos os fatores que afetam a absorção, 
afetam a biodisponibilidade de um medicamento. 
 Um medicamento dependendo da sua fórmula farmacêutica, pode ter sua 
biodisponibilidade aumenta ou diminuída. Como por exemplo: 
 
� Bioequivalência: é um termo utilizado para avaliar a equivalência biológica esperada 
in vivo de duas preparações diferentes de um medicamento. 
 
 Medicamento GENÉRICO = possui bioequivalência farmacêutica e terapêutica 
com o medicamento original. Possui o aval da anvisa. 
 Medicamento SIMILAR = possui SOMENTE bioequivalência farmacêutica. Não 
há comprovação científica de que esse medicamento tem a mesma curva de 
biodisponibilidade que o medicamento original. Normalmente é o mesmo príncipio 
ativo que o mediacamento original. 
 
� Após sofrer absorção (no caso de uma via extravascular), o medicamento chega ao 
sangue, encontra as proteínas plasmáticas, caso esse tenha afinidade com elas, ele 
pode se ligar (ex.: ácido fraco que se liga à albumina; base fraca que se liga a 
globulina). Quando ligado ás proteínas, o fármaco NÃO sai do sistema vascular; 
somente o fármaco nao conjugado, pode ser distribuído. Ao ser distribuído, ele pode 
chegar a um orgão de metabolização, ou a um de excreção ou ao seu tecido-alvo (onde 
ele vai desencadear seu efeito farmacológico); ele ainda pode chegar a tecidos que não 
sejam seu tecido-alvo, dai se ligam a proteínas de tal e ficam retidos, não exercendo 
um efeito terapêutico. 
 
 
� Distribuição: Transferência do medicamento do plasma ou do sangue para os outros 
tecidos. 
 
 Logo, percebe-se que é o fármaco LIVRE que desencadeia os processos 
farmacocinéticos. 
 Existem alguns fatores que pode interferir na distribuição: lipossolubilidade e 
grau de ionização, ligação às proteínas plasmáticas, permeabilidade do endotélio 
capilar (barreira hemato-encefálica), fluxo sanguíneo dos tecidos. 
 1. Permeabilidade do endotélio capilar 
A forma ionizada não atravessa as barreiras lipídicas, porém passa pelo 
endotélio capilar por esse possuir FENESTRAÇÕES. 
 
2. Grau de ionização: dependendo do meio em que estiver o capilar, pode-se 
ter uma grande distribuição do medicamento ou não. 
obs.: o gradiente de concentração vai determinar o sentido do medicamento. 
obs.: o tamanho das moléculas afeta na difusão, pois por exemplo, um fármaco 
insolúvel não se pode administrar pela via endovenosa, se não irá entupir os capilares. 
 
� Na barreira hematoencefálica, se tem as ZÔNULAS DE OCLUSÃO; que NÃO 
permitem a passagem de fármacos HIDROSSOLÚVEIS. A glia e os astrócito também 
auxiliam no impedimento da passagem de substâncias. Além disso ainda há a 
glicoproteína de permeabilidade que também impede a passagem de uma substância 
(mesmo que essa seja muito apolar, ou seja, lipossolúvel). A gliproteína joga a 
substância de volta para o lúmen capliar, caracterizando uma PROTEÍNA DE EFLUXO. 
 Um exemplo de impedimento da passagem de susbtâncias na barreira 
hematoencefálica, seria a concentração de penicilina em um indivíduo quando esse 
está hígido ou durante uma meningite bacteriana. Em um paciente higído, por a 
penicilina ser um medicamento hidrossolúvel, esse não irá ultrapassar a barreira, logo 
sua concentração no líquido cefalorraquidiano será nula. Já em um paciente com 
meningite bacteriana, por haver uma lesão nessa barreira, as células de oclusão vão 
começar a se separar, permitindo que o medicamento adentre a barreira e 
demonstrando uma concentração no líquido cefalorraquidiano . 
 
� A ligação de um fármaco com uma proteína dependerá de fatores, como: 
concentração do fármaco, a afinidade que esse tem com a proteína, concentração da 
proteína. Existem alguns situações que podem variar a concentração de proteínas 
plasmáticas, como por exemplo a hipoalbulinemia, fazendo com que exista uma 
grande quantidade de fármacos livres, que podem gerar um efeito terapêutico. 
 
� Dois fármacos podem se ligar a mesma proteína, irá prevalecer aquele que tiver 
maior afinidade para com a protéina. 
 
 Na figura acima, o fármaco mais claro irá deslocar o mais escuro pois esse 
possui maior afinidade à proteína, fazendo com que esse fique mais livre na circulação 
e aumentando a sua distribuição aos tecidos. Esse fator só será perigoso, caso esse 
fármaco escuro, tenha um índice terapêutico estreito, pois provavelmente gerará uma 
toxicidade. 
 
� Transferência placentária de fármacos: O feto é vulnerável aos fármacos, pois não 
existe uma barreira propriamente dita. A transferência dos medicamentos à placenta 
irá depender de: lipossolubilidade do fármaco, extensão da ligação às proteínas 
plasmáticas (as substâncias que tiverem muito ligadas a proteínas plasmáticas, irão 
adentrar menos), grau de ionização (o ph do plasma fetal é mais ácido que o da mãe = 
7,2 para 7,4). 
 Logo, se é mais ácido, se houver um medicamento base fraca, com o pk 
superior a 7,2; esse irá se ionizar no feto e ficará retido nesse. Então para o feto, os 
medicamentos base fraca são muito piores pois irão ficar mais retidos (ex.: cocaína). 
 Pior ainda será aquele medicamento que alémde ter o pk maior que o ph do 
feto, é hidrossolúvel; haverá uma retenção muito grande. 
 
� Pode-se avaliar o organismo receptor do medicamento como aquele que possui 
dois compartimentos: CENTRAL e o PERIFÉRICO. O central seria representado pelos 
tecidos mais vascularizados e pelo próprio sistema vascular; como por exemplo: 
cérebro, coração, rins, glândulas endócrinas. Ou seja, são tecidos que recebem uma 
grande quantidade de medicamento no primeiro momento. O periférico seria 
repsentado pelos ossos, pele, tecido adiposo que também recebem medicamento no 
primeiro momento, poém em quantidade pequena; podem receber sim uma grande 
quantidade de medicamento, porém a medida que o tempo vai passando.
 
 
 
� O fármaco livre pode chegar ao líquido extracelular, e desse ir para o intracelular, e 
nesse, o fármaco livre pode ir para outros tecidos. 
 
� Quando um medicamento é aplicado num organismo, há um VOLUME DE 
DISTRIBUIÇÃO APARENTE (volume hipotético de fluido corporal que o fármaco 
aparenta estar distribúído). 
 
 A partir dessa fórmula, percebe-se que o volume de distribuição é 
inversamente relacionado à concentração plasmática; NÃO é relacionado à 
concentração nos tecidos, pois não é possível dosar tal nessa localidade. 
 O VD aparente, tem como importância o reajuste de doses. 
 O VD não modifica, o que modifica é o peso do paciente em questão, por 
exemplo: se o VD do manitol é de 0,04 L e o peso do paciente é de 70 kg, seu vd será 
de 2,8 litros. 
 
 Caso o VD seja maior que 1, provavelmente ele está retido nos tecidos; logo 
esse medicamento tem TECIDOS DE RESERVA, e vai ser liberado aos poucos. 
 
� Redistribuição: Processo que ocorre quando o medicamento é administrado “em 
bolos”por via IV, ou seja, de uma maneira rápida e em dose única; e quando esse 
possui tecidos de reserva. 
 
 Esses medicamentos se ligam aos tecidos, e de uma maneira lenta vão se 
desligando desses. 
 
 
 O medicamento irá sair do local de ação pro locais não-alvo, ou seja, a 
redistribuição é uma PSEUDO-ELIMINAÇÃO. O fármaco irá pro tecido de reserva, e 
depois voltará para a circulação sanguínea, demonstrando seu efeito TARDIO. 
 
� Conclui-se que o medicamento irá ser admnistrado em um compartimento central e 
irá para um periférico, que ocorrerá no mesmo momento em que ele está sendo 
eliminado. 
 
 Percebe-se que num primeiro momento (via IV), a concentração do 
medicamento cai abruptamente (pois o medicamento que estava no plasma está 
sendo distribuído para os tecidos), quando essa concentração se iguala nessas duas 
localidades, esse decaimento começa a ficar lento e gradual. 
 
� Quando se menciona sobre eliminação, tal pode sofrer uma cinética de primeira 
ordem, ou de ordem 0. A de primeira ordem consiste de que a eliminação do 
medicamento vai depender da administração desse, ou seja: se é adminstrado Y, é 
eliminado X; se for administrado 2Y, vai ser eliminado 2X, ou seja, haverá uma 
prorporção entre o fármaco administrado e o eliminado. Já a de ordem 0, se é 
administrado 100Y, é eliminado X, ou seja, NÃO haverá proporção entre o fármaco 
adminstrado e o eliminado (houve uma saturação das enzimas de metabolização por 
exemplo). 
 
 
 A parte amarela é a fase alfa de eliminção, já a em azul, é a fase beta de 
eliminação. O Co representa a concentração homogeniamente distribuída em todo o 
organismo (concentração igual no tecido e no plasma). 
 A partir do gráfico acima, é possível chegar a meia-vida de eliminação (tempo 
em que o medicamento decai a sua metade) do medicamento: Traça-se uma relação 
entre a concentração (Co/2) e o tempo, podendo assim observar o valor indicado. 
 E caso não haja o valor do Co? Pega-se dois valores, um que seja o dobro do 
outro e traça-se essas mesma retas paralelas a linha do abscissas. 
 
 Após achar o valor de T1 e T2, pra achar a meia-vida de eliminação do 
medicamento, faz-se T2 – T1. 
 Pode-se ainda fazer esse cálculo à partir de uma tabela: 
 
 No qual, pega-se dois valores, um que seja o dobro do outro, no caso desse 
exemplo 10 e 4,9, admite-se seus tempos como T1 e T2, no caso 4 e 7,8, e subtrai-se 
T1 de T2, dando o valor de meia vida de 3,8. 
 
� A eliminação dos fármacos é importante para que se tenha uma boa terapêutica, 
para tal nao se transformar em um XENOBIÓTICO (algo invasor ao organismo). A dose 
regular de um fármaco depende da elminação desse, ou seja, nos cálculos 
farmacocinéticos já são consideradas essas perdas. 
 A eliminação é um processo IRREVERSÍVEL, que contém dois processos 
farmacocinéticos: METABOLIZAÇÃO e EXCREÇÃO. 
A metabolização é considerada sim um processo de eliminação, pois quando 
está ocorrendo essa, o fármaco não possui mais nenhum efeito terapêutico. Esse 
processo também pode ser chamado de BIOTRANSFORMAÇÃO que consiste em uma 
alteração química da molécula do fármaco que ocorre através de vários processos 
bioquímicos do organismo; possui o objeitvo de tornar esse fármaco mais 
hidrossolúvel (mais ionizado), ou seja, com menor capacidade de se armazenar em 
tecido adiposo. Há vários locais em que ocorrem a metabolização: plasma, mucosa 
intestinal, pulmão, fígado (a ênfase será dada ao fígado). Esse processo ocorre através 
de duas fases (1 e 2), que por mais que sejam numeradas assim, podem ocorrer em 
qualquer ordem ou até simultaneamente. Há várias maneiras de se metabolizar um 
medicamento: oxidação, conjugação, etc. A oxidação que ocorre na fase 1 é feita, 
normalmente, por enzimas de metabolização chamadas citocromos P450. A fase 1, 
hoje em dia, é chamado de REAÇÕES REDOX, já a fase 2 de REAÇÕES DE 
CONJUGAÇÃO/HIDRÓLISE. As vezes, a metabolização pode fazer com que o fármaco 
tenha uma atividade farmacológica maior do que originalmente (o que foi 
adminstrado); porém geralmente ele se torna inativo (devido a sua hidrofilicidade que 
lhe foi adicionada). Alguns fármacos não passam pela fase 1 ou 2, já estão sendo 
eliminados, são os HIDROFÍLICOS (o diurético furosemida por exemplo). 
 
 
 
 
 O citocromo P450 fica na membrana citoplasmática do retículo 
endoplasmático; atua junto com cofatores: oxigênio molecular, NADPH, fosfato de 
niconamida, hidrogênio, etc. Caso nao haja essas, nao haverá oxidação do 
medicamento. 
 A família CIP3A, metaboliza 50% dos medicamentos comercializados; ou seja, 
caso um indivíduo tenha uma alteração genética nesse fator, provavelmente ele terá 
uma alteração metabólica quanto à medicamentos (pode ser uma toxicidade quanto a 
ele ou uma subterapia). 
 Se há uma INDUÇÃO ENZIMÁTICA, há um aumento do números de enzimas, ou 
há a redução da degradação das enzimas. Se há um número excessivo de enzimas para 
metabolizar o medicamento, tal será feito rapidamente, e ainda haverá uma taxa alta 
de metabólitos. Se o metabolismo do medicamento está sendo feito RAPIDAMENTE, o 
efeito terapêutico está sendo diminuído. Logo, é necessário levar em consideração 
essa fase enzimática, pois se não pode ocorrer o SUBTRATAMENTO do paciente. Ainda 
há metabólitos que são tóxicos, logo se houver esse aumento enzimático, pode haver a 
intoxicação do paciente. Tal processo de indução pode ocorrer a partir de diversas 
substâncias e medicamentos. 
 Há também a INIBIÇÃO ENZIMÁTICA, no qual haverá poucas enzimas para 
metabolizar aquele substância; começara à haver o acúmulo de substâncias no 
organismo do paciente; depois de um certo tempo, esse indivíduo sofrerá uma 
intoxicação, podendo ir a óbito. Porém tal inibição também pode ser feita de maneira 
benéfica, no caso de uma associação com um remédio que seja bom para o organismo, 
porém muito metabolizado na primeira passagem pelo fígado; logo, tal associação, 
gerará um efeito terapêutico maior por parte do fármaco, pois esse ficará mais tempo 
no organismo (ex.: ropinavir + ritonavir).