Fármacos anti hipertensivos

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Fármacos antiFármacos anti--hipertensivoshipertensivos
Fabiane Fabiane HiratsukaHiratsuka Veiga de SouzaVeiga de Souza
fhveiga@unb.brfhveiga@unb.br
Principais Classes de Anti-hipertensivos
 DiuréticosDiuréticos
 Simpatolíticos
 Inibidores da enzima conversora da angiotensina
 Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II
 Bloqueadores dos canais de cálcio
 Vasodilatadores
Diuréticos
Reduzem a morbidade e mortalidade causadas por doenças cardiovasculares
Efeito do tratamento com diuréticos sobre a taxa de AVCs em vários estudos clínicos
Fonte: Arch Intern Med. 1997; 157:2413-2446
Diuréticos
Aumentam a excreção de sódio e água. 
Promovem vasodilatação (mecanismos desconhecidos)
Podem ser divididos em 3 classes:
 Diuréticos Tiazídicos e Agentes Relacionados
 Diuréticos de Alça
 Diúréticos Poupadores de Potássio
Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos
Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos
Adaptado de Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. 
Inibidores da 
anidrase carbônica
Agentes osmóticos
Tiazídicos
Diuréticos de alça
Poupadores de potássio
Diuréticos de alça
 Diuréticos de alto limiar; 
 Inibidores do simporte de Na+-K+-2Cl-;
 Muito eficazes, pois atuam no ramo ascendente espesso da alça 
de Henle (reabsorção de 25% do Na+ filtrado glomerular) ;
 Ex.: furosemida, piretanida, bumetanida
Furosemida BumetanidaPiretanida
Diuréticos de alça
Aumentam a excreção 
de Na+, Cl-, K+, Ca2+, Mg2+
Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006
Ramo ascendente espesso
Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos
 Perda excessiva de sódio e diurese, hipovolemia e hipotensão;
 Hipocalemia, alcalose metabólica;
 Ototoxicidade, hiperuricemia.
Efeitos adversos dos diuréticos de alça
Diuréticos tiazídicos e congêneres
 Inibem o transporte de NaCl no túbulo contornado distal;
 Inibidores do simporte de Na+-Cl-;
 Ex.: hidroclorotiazida, clortalidona, indapamida
Aumentam a 
excreção de Na+, 
Cl-, K+, Mg2+
Diuréticos tiazídicos e congêneres
Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006
Túbulo contornado distal
Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos
Diuréticos tiazídicos e congêneres
Alterações hemodinâmicas responsáveis pelos efeitos 
anti-hipertensivos da terapia com diuréticos
Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. 
 Moderadamente eficazes (90% da carga filtrada de Na+
sofre reabsorção antes de alcançar o TCD);
Diuréticos tiazídicos e congêneres
 Hipocalemia, hipomagnesemia (câimbra, fadiga), hipercalcemia 
(aumentam a reabsorção de cálcio no TP);
 Disfunção érétil;
 Diminuem a tolerância a glicose (reduzem a secreção de insulina), 
hiperglicemia (relacionada à depleção de K+) ;
 Alteração do perfil lpídico (LDL,VLDL, triglicerídeos, HDL) ;
 Hiperuricemia (cuidado em pacientes pré-dispostos a artrite 
gotosa) , por competir com o ác. úrico pelo mecanismos de 
secreção utbular
Efeitos adversos dos diuréticos tiazídicos 
Interações medicamentosas
 Diminuem o efeito de anticoagulantes, de agentes uricosúricos, 
das sulfoniluréias e da insulina;
 Aumentam o efeito de anestésicos, glicosídeos digitálicos, do 
lítio, dos diuréticos de alça e da vitamina D;
 A eficiência dos tiazídicos pode ser reduzida pelos AINES.
espironolactona
Diuréticos poupadores de potássio e 
agentes relacionados
 Agem no ducto coletor;
 Inibição de canais de Na+ e da ação da aldosterona;
 Pouco eficientes no controle da PA;
 Podem ser usados com diuréticos tiazídicos para evitar hipocalemia;
 Ex.: amilorida, triantereno e espironolactona (antagonista da 
aldosterona). 
amilorida triantereno
Os diuréticos de alça e os 
tiazídicos aumentam o aporte 
de Na+ na parte terminal do 
túbulo distal e no duto coletor, 
aumentando a excreção de 
K+ e H+
Túbulo distal terminal
e ducto coletor
Diuréticos poupadores de potássio e agentes 
relacionados
Sítios de ação no néfron de diferentes classes de diuréticos
 Hiperpotassemia.
 Náuseas, vômitos, diarréia, cefaléia, tontura.
 Contra-indicados em pacientes com insuficiência renal, em uso 
de outros diuréticos poupadores de K+, em uso de inibidores da 
enzima conversora de angiotensina ou que tomam 
suplementos de K+.
Efeitos adversos e contra-indicações
1. ativação de canais de Na+
ligados à membrana;
2. redistribuição dos canais de Na+
para a membrana;
3. síntese de novos canais de Na+;
4. ativação da Na+-K+-ATPase 
ligada à membrana;
5. redistribuição da Na+-K+-ATPase 
para a membrana;
6. Síntese de novo da Na+-K+-
ATPase ;
7. alteração na permeabilidade de 
junções firmes;
8. aumento na produção 
mitocondrial de ATP.
Parte terminal do túbulo 
distal e ducto coletor
Diuréticos poupadores de potássio e agentes 
relacionados
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Principais Classes de Anti-hipertensivos
 Diuréticos
 SimpatolíticosSimpatolíticos
 Inibidores da enzima conversora da angiotensina
 Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II
 Bloqueadores dos canais de cálcio
 Vasodilatadores
• Agonistas 2 centrais (metildopa, clonidina, guanabenzo e 
guanfacina);
• Antagonistas 1-adrenérgicos (doxazosina, prazosina);
• Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos (atenolol, 
metoprolol, propranolol).
Simpatolíticos
Sítios de ação dos simpatolíticos
Fonte: Frohlich ED & Ventura HO. An Atlas of Investigation and Management of 
Hypertension, 2009, 138 p. 
Agonistas 2 centrais
Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. 
• Reduzem a atividade simpática e a concentração de noradrenalina;
• Reduzem a capacidade do arco reflexo baroceptor compensar uma 
diminuição na pressão sanguínea;
• Causam diminuição modesta da resistência periférica e do débito 
cardíaco;
• Inibem os níveis plasmáticos de renina;
• Mantém o fluxo renal apesar da queda na pressão arterial;
• Os efeitos adversos são decorrentes da ação no SNC: sedação, 
redução do estado de alerta e boca seca;
• A interrupção abrupta do tratamento causa efeito rebote.
Anti-hipertensivos de ação central
Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. 
Legenda
NTS: núcleo do 
trato solitário
RVLM: medula 
rostral 
ventrolateral
Metildopa
-metildopa
Pró-fármaco análogo da dopa, 
metabolizada em -metildopamina e 
em seguida, a -metilnorepinefrina, 
que atua como potente agonista de 
receptores pré-sinápticos 2-
adrenérgicos no SNC;
Efeitos adversos: sedação, tonturas, 
hipotensão postural, boca seca, 
cefaléia e disfunção hepática;
Uso terapêutico: tratamento da 
hipertensão durante a gravidez.
Clonidina, guanabenzo e guanfacina
Atuam em receptores 2 do tronco encefálico;
A clonidina ativa também receptores imidazólicos;
O guanabenzo apresenta a vantagem de não 
causar retenção de fluidos, mas apresenta meia 
vida curta de cerca de 4 a 6 horas;
A guanfacina mantém o efeito anti-hipertensivo por 
duração prolongada, tem meia vida de 12 a 24 h;
Efeitos adversos: sedação e ressecamento da 
boca.
A interrupção súbita promove efeito rebote.
Agonistas de receptores imidazólicos
Moxonidina e rilmenidina;
Reduzem a atividade simpática e podem diminuir a resistência a 
insulina, razão pela qual são utilizados em pacientes com síndrome 
metabólica;
Causam menos efeitos sedativos e de ressecamento da boca do que 
os agonistas 2 de ação central.
Antagonistas 1-adrenérgicos
Prazosina, terazosina,doxazosina;
Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. 
Antagonistas 1-adrenérgicos
Prazosina, terazosina, doxazosina;
Promovem vasodilatação, diminuem as concentrações plasmáticas de 
triglicerídeos e de LDL-colesterol e aumentam os níveis de HDL colesterol, 
além de aumentarem a sensibilidade à insulina;
Os mecanismos envolvem a redução na taxa de catabolismo do HDL 
colesterol, aumento na atividade da lipoproteína lipase e inibição da 
oxidação de LDL;
Usos terapêuticos: Para o tratamento da hipertensão o uso é feito em 
associação com diuréticos ou -bloqueadores, são fármacos de primeira 
escolha em pacientes hipertensos com hipertrofia prostática benigna;
Efeitos adversos: Insuficiência cardíaca congestiva (doxazosina no estudo 
ALLHAT), hipotensão ortostática na primeira dose. 
-Bloqueadores (BB) 
Estrutura química do propranolol e 
do -agonista isoproterenol 
Os BB variam quanto a lipossolubilidade:
propranolol (altamente lipossolúvel) e atenolol (pouco lipossolúvel) ;
 Mecanismo de ação 
multifatorial:
 Redução da contratilidade 
miocárdica, freqüência e do 
débito cardíaco;
 Redução da liberação de 
renina;
 Possível bloqueio adrenérgico 
central, com diminuição da 
descarga simpática.
-Bloqueadores (BB) 
Fonte: Frohlich ED & Ventura HO. An Atlas of Investigation and Management of 
Hypertension, 2009, 138 p. 
-Bloqueadores (BB) 
Alterações na pressão diastólica induzidas pelo tratamento com propranolol em 
relação a diminuição da atividade plasmática da renina em pacientes com baixas 
(▲), normais (●), ou altas (■) concentrações de renina. 
Weber MA. Hypertension 
Medicine.
Humana Press. 2001
Classificação dos -Bloqueadores
Classificação dos -bloqueadores baseada na cardioseletividade e na atividade 
simpatomimética intrínseca (ISA).
Fonte: Kaplan, NM. Kaplan´s Clinical Hypertension 9ª ed. 2006. 
Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006
Antagonistas dos receptores  de terceira geração com ações cardiovasculares 
adicionais: mecanismos sugeridos que contribuem para a vasodilatação
Produção de 
Óxido Nítrico
Agonismo de 
Receptores 2
Antagonismo
Receptores 1
Bloqueio da
Entrada Ca+2
Abertura dos
Canais de K+
Atividade 
Anti-oxidante
Celiprolol* Celiprolol* Carvedilol Carvedilol Tilisolol* Carvedilol
Nebivolol* Carteolol Bucindolol* Betaxolol
Carteolol Bopindolol* Bevantolol* Bevantolol*
Bopindolol* Nipradilol*
Nipradilol* Labetalol
* Atualmente não disponíveis nos EUA, onde a maior parte encontra-se em fase de
investigação para uso
Mecanismos de ação vasodilatadora de -bloqueadores nos vasos sanguíneos. 
ROS, espécies reativas de oxigênio; sGC, guanilato ciclase solúvel; AC, adenilato 
ciclase; L-type VGCC, canal de calcio do tipo L dependente de voltagem.
Fonte: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 11ª ed., 2006
 Efeitos adversos: fadiga, broncoespasmos, insuficiência cardíaca, 
hipoglicemia, pesadelos, disfunção erétil;
 Os mais cardioseletivos (ex.:atenolol, metoprolol, bisoprolol) têm 
menor chance de causar broncospasmos e vasoconstrição;
 Aqueles com menor cardioseletividade (ex.: propranolol) são contra-
indicados em pacientes com asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, 
doença vascular periférica e diabetes.
 As populações afro-descendentes e idosos respondem pouco ao 
tratamento com BB.
-Bloqueadores (BB) 
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Principais Classes de Anti-hipertensivos
 Diuréticos
 Simpatolíticos
 Inibidores da enzima conversora da angiotensinaInibidores da enzima conversora da angiotensina
 Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II
 Bloqueadores dos canais de cálcio
 Vasodilatadores
Inibição do sistema renina-angiotensina
2. Inibição 
da renina
1. Bloqueio 
adrenérgico
3. Inibição 
da ECA
4. Bloqueio 
da ação da 
AT II
ECA: Enzima conversora de angiotensina, AT: angiotensina
 1965 - Ferreira e cols demonstraram que peptídeos obtidos do veneno 
de Bothrops jararaca potencializam os efeitos da bradicinina (BK);
 1967 - Descoberta de que a mesma enzima responsável pela 
degradação da BK também convertia a AT-1 em AT-2 (Ng & Vane);
 1970 – Identificação da enzima conversora de angiotensina (Yang et 
al);
 1971 - Bioquímicos do laboratório Squibb identificaram o primeiro 
inibidor da ECA, teprotídio ou SQ 20881 (Ondetti et al);
 1977 – O grupo do laboratório Squibb identificou o sítio ativo da ECA e 
desenvolveu o primeiro inibidor da ECA ativo por via oral: captopril 
(Ondetti et al)
Inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (IECA)
Fonte: Katzung, BG. Basic and Clinical Pharmacology, 9ª. Ed. 2006
Inibidores da enzima conversora de 
angiotensina (IECA)
Propriedades dos inibidores da ECA 
INIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORAINIBIDORES DA ENZIMA CONVERSORA
(Nomes comerciais)(Nomes comerciais) 
captopril (Capoten) 
enalapril (Renitec) 
ramipril (Triatec) 
fosinopril (Monopril) 
benzapril (Lotensin)......
• Retardam o desenvolvimento da glomerulopatia diabética e 
glomeruloesclerose;
• Induzem diminuição da resistência à insulina;
• Atuam favoravelmente no perfil lipídico, efeito antiaterogênico;
• Anti-ácidos diminuem a biodisponibilidade desses fármacos;
• Antiinflamatórios não-esteroidais diminuem a resposta anti-
hipertensiva;
Inibidores da ECA 
• A absorção do captopril é diminuída em 30-40% pela presença de 
comida no estômago;
• Efeitos adversos: hipotensão (particularmente após 1ª dose) , 
tosse seca (acúmulo de bradicinina, que pode ser atenuada com 
sulfato ferroso) , hiperpotassemia, erupção cutânea, 
teratogenicidade e angioedema agudo.
Inibidores da ECA 
Inibidores da ECA 
Angioedema agudo causado por enalaprill em paciente afro-descendente
Fonte: Beevers DV, LIP GYH & O´Brien E. ABC of Hypertension. 5ª. ed. 2007
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Principais Classes de Anti-hipertensivos
 Diuréticos
 Simpatolíticos
 Inibidores da enzima conversora da angiotensina
 Antagonistas do receptor ATAntagonistas do receptor AT11 da angiotensina IIda angiotensina II
 Bloqueadores dos canais de cálcio
 Vasodilatadores
Angiotensina IIAngiotensina II
Receptor ATReceptor AT1 1 
Elevação da pressão Elevação da pressão 
arterialarterial
Vasoconstricção renalVasoconstricção renal
Aumento da atividade do Aumento da atividade do 
trocador Natrocador Na++/H/H++ proximal proximal 
e distale distal
Inibição da secreção de Inibição da secreção de 
reninarenina
Liberação de aldosteronaLiberação de aldosterona
Interação com fatores de Interação com fatores de 
crescimentocrescimento
Receptor ATReceptor AT2 2 
Efeito vasodilatador Efeito vasodilatador 
discretodiscreto
Inibição da proliferaçãoInibição da proliferação
celular e crescimentocelular e crescimento
Pode contrabalancear Pode contrabalancear 
açõesações
vasoconstritoras de ATvasoconstritoras de AT11
Antagonistas do receptor da angiotensina II (ARA) 
• Apresentam eficácia anti-hipertensiva comparável aos IECA;
• Podem ser combinados com um anti-hipertensivo de outra classe;
• Os efeitos adversos são raros: hiperpotassemia, angioedema;
• Contra-indicados na gravidez e na amamentação.
Antagonistas do receptor da AT II (ARA-II) 
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Principais Classes de Anti-hipertensivos
 Diuréticos
 Simpatolíticos
 Inibidores da enzima conversora da angiotensina
 Antagonistas do receptorAT1 da angiotensina II
 Bloqueadores dos canais de cálcioBloqueadores dos canais de cálcio
 Vasodilatadores
Grupo quimicamente diverso distribuído em 3 classes:
Diidropiridinas (nifedipino, anlodipino) 
Benzotiazepinas (diltiazem) 
Fenilalquilaminas (verapamil) 
Ação comum:
Redução da disponibilidade intracelular de ions cálcio em 
células cardíacas e células musculares lisas 
vasculares, inibindo a contratilidade
Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) 
• Todos apresentam efetividade hipotensora semelhante;
• Diferem na seletividade pelo músculo liso (diidropiridinas) e o 
músculo cardíaco (verapamil), sendo que o diltiazem ocupa uma
posição intermediária;
• Efeitos Adversos:
– Diidropiridinas : tonturas, rubor (apenas nas formulações de 
liberação imediata), cefaléia, edema periférico (edema pré-
tibial), taquicardia; hipertrofia gengival.
– Verapamil: constipação, bradicardia;
– Diltiazem: edema, cefaléia, bradicardia.
Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) 
Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) 
Edema causado por BCC é reduzido com a associação de um inibidor da ECA ou ARA II
Fonte: Weber MA. Hypertension Medicine. Humana Press. 2001
Bloqueadores dos Canais de Cálcio (BCC) 
Hipertrofia gengival causada por anlodipino 
Fonte: Beevers DV, LIP GYH & O´Brien E. ABC of Hypertension. 5ª. ed. 2007
BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIOBLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
nifedipino (Adalat) 
nitrendipino (Baypress) 
verapamil (Dilacoron)
diltiazem (Cardizem)
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Principais Classes de Anti-hipertensivos
 Diuréticos
 Simpatolíticos
 Inibidores da enzima conversora da angiotensina
 Antagonistas do receptor AT1 da angiotensina II
 Bloqueadores dos canais de cálcio
 VasodilatadoresVasodilatadores
1. Promove o relaxamento direto do músculo liso arteriolar;
2. Mecanismos desconhecidos (diminuição do cálcio intracelular ?);
3. Vasodilatação ativa mecanismos compensatórios;
4. Muitos efeitos adversos (cefaléia, náuseas, rubor, hipotensão, 
taquicardia, tontura e angina de peito);
5. Causa reações imunológicas;
6. Não é um tratamento de primeira linha para hipertensão, mas pode
ser útil em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva e no 
tratamento de emergências hipertensivas em mulheres grávidas.
Vasodilatadores: Hidralazina
1. Relaxamento do músculo arteriolar;
2. Mecanismo: abre canais de K+, causando hiperpolarização e 
relaxamento da musculatura lisa do vaso;
3. Utilizado em situações que não respondem aos demais 
medicamentos (hipertensão arterial grave refratária);
4. Causa retenção de líquidos e de sal, respostas cardíacas reflexas 
e hipertricose. 
Vasodilatadores: Minoxidil
1. Liberador de óxido nítrico (nitrovasodilatador);
2. Relaxamento de arteríolas e vênulas;
3. Utilizado principalmente em situações de emergências 
hipertensivas na forma de infusão endovenosa contínua;
4. Pode causar vasodilatação excessiva e respostas reflexas.
Vasodilatadores: Nitroprussiato de sódio
Agentes Anti-hipertensivos disponíveis na RENAME
Sociedade Brasileira de Cardiologia / Sociedade Brasileira de 
Hipertensão / Sociedade Brasileira de Nefrologia. VI Diretrizes 
Brasileiras de Hipertensão. Arq Bras Cardiol 2010; 95(1 supl.1): 1-51