Analgésicos Opioides: Histórico e Farmacologia

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Analgésicos Opioides
Farmacologia Básica
Profa Dra Mani Funez
(Ópio, do grego, ‘opos’= suco)
HISTÓRICO
•Sumérios (4000 a.C): controle da 
dor
•Egípcios: extrações dentárias
•Árabes: controle de diarréias
“Entre os medicamentos 
que Deus Todo Poderoso 
se dignou dar ao homem 
para alívio de seus 
sofrimentos nenhum é 
tão universal e tão 
eficiente quanto o ópio”.
Sydenham, 1680
Século XIX - Xarope calmante
“Para a dentição da criança...reduz a 
inflamação...amaciando a gengiva.
Vai acalmar todas as dores e ações 
espasmódicas...e regula o intestino.
...Mães, dará descanso à vocês e saúde 
a seus filhos.”
HISTÓRICO
ÓPIO (Papoula, Papaver somniferum)
Morfina Codeína Papaverina Tebaína
Analgesia 
Sedação Euforia Constipação Náusea Broncoconstrição
Dependência Depressão respiratória Tolerância
HISTÓRICO
�Serturner, 1806: isolou a morfina
�Akil, 1972: primeira evidência do sistema opioide endógeno
�Pert e Snyder, 1973: sítios receptores para opioides
�Hughes e cols., 1975: encefalina
�Martin e cols., 1976: classificação dos subtipos de receptores
�Clonagem: µ, κ, δ, nociceptina
�União Internacional de Farmacologia, 2000: nova
nomenclatura para receptores opioides: MOP, KOP, DOP, NOP
Opioides Endógenos
� Hughes e cols., 1975: opioides endógenos
“Os efeitos analgésicos dos opioides são tão poderosos porque eles 
mimetizam um sistema endógeno de modulação da dor”
Precursores: Pró-opio-melanocortina (POMC): β-endorfina
Pró-encefalina: met-encefalina
Pró-melanocortina: dinorfina
Evidências de um Sistema Endógeno de Modulação da Dor
� A relação entre a intensidade do estímulo e a magnitude da percepção da dor não 
é simples.
� O ambiente e o contexto influenciam na magnitude da dor.
� Em situações de estresse há analgesia.
Primeira hipótese:
Melzack & Wall em 1965: TEORIA DA COMPORTA ESPINHAL DA DOR
Melzack and Wall, 1965
Bear e cols., 2002
X
Bear e cols., 2002
Raffa e cols., 2005
Segunda hipótese:
Reynolds em 1969: SISTEMA ANALGÉSICO DESCENDENTE
ENDÓGENO
SISTEMA DESCENDENTE DE CONTROLE DA DOR
Heinricher e cols., Brain Res Rev, 2009
córtex cingulado anterior
córtex medial pré-frontal
amígdala
núcleo dorsomedial do hipotálamo
substância cinzenta periaquedutal
bulbo rostroventromedial
núcleo dorsal reticular
bulbo caudal 
ventrolateral lateral
Estruturas envolvidas
SISTEMA DESCENDENTE DE CONTROLE DA DOR: Estruturas envolvidas e neuroquímica
Neto e cols., 2009
SISTEMA DESCENDENTE DE CONTROLE DA DOR: bulbo RVM e as céls ON/OFF
Neto e cols., 2009
OFFON
-
Inibição
“sinal antinociceptivo”
+
Facilitação
“sinal nociceptivo”
Neutral
+
Facilitação
Quadros Patológicos
Descritas por Fields e cols., 1983.
Céls OFF/ON como a base neural para o controle 
bidirecional exercido pelo bulbo RVM.
A influência na sinapse espinhal pode ser direta ou via interneurônio
Pertovaara and Almeida, Handbook of Clinical Neurology, 2006
Neurotransmissores: noradrenalina, serotonina e opioides
O Sistema de Controle Descendente da Dor pode ser modulado?
1) O próprio sistema: dependência do 
contexto ambiental e prioridade para 
sobrevivência 
Estruturas 
Encefálicas
Córtex, amígdala
+ 
Input
-
Fibras A α,β
SCP
Input 
fibras C
-
O Sistema de Controle Descendente da Dor pode ser modulado?
1) O próprio sistema: dependência do 
contexto ambiental e prioridade para 
sobrevivência 
Estruturas 
Encefálicas
Córtex, amígdala
+ 
Input
-
Fibras A α,β
SCP
Input 
fibras C
-
2) Fármacos
opioides
AINEs
dipirona
antidepressivoscanabinoides
AGONISTAS E ANTAGONISTAS OPIOIDES 
A diferença de eficácia faz com que opioides possam agir 
como agonistas ou antagonistas em diferentes subtipos de 
receptores opioides.
Agonistas Puros
Morfina e agonistas relacionados. Ex: codeína, tramadol, 
dextrometorfano, levorfanol
Agonistas estruturalmente não relacionados com a morfina. Ex: 
meperidina, fentanil, metadona
Agonistas Parciais
Pentazocina, nalbufina, buprenorfina
Antagonistas
Naloxona, naltrexona
RECEPTORES OPIOIDES: MECANISMO DE AÇÃO
Receptores: MOP (µ) KOP (κ) DOP (δ)
Receptores acoplados a proteína G
Inibição da atividade da 
adenilato ciclase
Interferência em canais de K+
modulação condutância ao potássio atividade
↓↓↓↓ influxo de cálcio inibitória
Redução influxo Ca++
⇓
liberação de neurotransmissores
Interferência com o fluxo de K+
⇓
Hiperpolarização 
MECANISMO DE AÇÃO
Tronco encefálico
Modulação do Sistema de Controle Descendente da Dor
Opioides
Heinricher e cols., Brain Res Rev, 2009
amígdala
núcleo dorsomedial 
do hipotálamo
substância cinzenta periaquedutal
bulbo rostroventromedial
Modulação do Sistema de Controle Descendente da Dor por Opioides
Ação 
Estruturas 
Cerebrais
Ação
Periférica
nociceptores
corno dorsal
via ascendente via descendente
DOR
Membrana Plasmáticaµµµµ, κκκκ, δδδδ
opioides
G Citosol
X
Diversos sítios de ação: EFEITOS AMPLOS
Periféricos
Estruturas Cerebrais: amígdala 
(componente afetivo-motivacional)
Estruturas do Tronco: SCP
Medula Espinhal
Opioides
Ação 
espinhal
Ação 
controle 
inibitório
POSSÍVEIS SÍTIOS DE AÇÃO DOS OPIOIDES
NRPG: Núcleo Reticular Paragigantocelular
NRM: Núcleo Magno da Rafe
LC: Locus coeruleus 
Substância Cinzenta Periaquedutal
ANALGESIA PERIFÉRICA DOS OPIOIDES
Ferreira & Nakamura, 1979.
PGE2
M
Ferreira e Nakamura, 1979: ação periférica dos opioides 
Modelo de sensibilização inflamatória em ratos
PGE2 + Morfina mesma pata = antinocicepção
PGE2 + Morfina pata contralateral = nocicepção
PGE2
ANALGESIA OPIOIDE: EFEITOS CENTRAIS
Ativação de vias descendentes inibitórias
(Componente sensorial discriminativo da dor)
Efeito sobre estruturas límbicas
(Componente afetivo motivacional da dor)
OUTROS EFEITOS NO SNC
MEDULA ESPINAL: Analgesia
TRONCO CEREBRAL
Núcleo trigeminal: Analgesia
Núcleo Trato Solitário: Inibição da secreção gástrica
Bulbo: Depressão respiratória (depressão reflexo da tosse)
Hipotensão e Bradicardia
Locus coerulus: Euforia
Sub. Cinzenta Periaquedutal: Analgesia
Área postrema: Náusea e vômito
DIENCÉFALO 
Tálamo: Analgesia
Hipotálamo: Sedação
TELENCÉFALO 
Amígdala: Componente afetivo da analgesia
Núcleos da Base: Rigidez motora
EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS OPIOIDES
⇒
NÁUSEA , VÔMITO,
CONSTIPAÇÃO
⇒
⇒Heroína
EFEITOS INDESEJÁVEIS DOS OPIOIDES
Tolerância
�Freqüente
�Não representa problema clínico sério
Camundongos
Teste de placa quente
Efeitos Indesejáveis 
•Prurido: degranulação de mastócitos;
•Dependência Química:
Dependência física, adição ou dependência psicológica.
Dependência física ocorre em dias e está relacionada à síndrome da
abstinência (sudorese, dor muscular, vômito, fraqueza, calafrio);
Dependência psicológica é rara quando o uso dos opioides está
relacionado ao controle da dor.
Ambas possuem base neuroquímica.
ASPECTOS FARMACOCINÉTICOS
Administração e absorção
Via Oral;
Via intravenosa e subcutânea;
Epidural;
Via transdérmica (sprays, pellets).
Metabolização
Hepática.
Excreção renal – Filtração glomerular
Pouca eliminação do fármaco não metabolizado
Pasin e Schnath, 2007
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Depressores do sistema nervoso central
Risco de Depressão Respiratória
PRINCIPAIS OPIOIDES DE USO CLÍNICO
AGONISTAS: utilizados no controle da dor aguda ou dor crônica
associada a lesão tecidual, inflamação ou crescimento tumoral,mas não eficazes no controle da dor neuropática.
Morfina
Indicada para o tratamento de dores moderadas a intensas
�Absorção: via parenteral, via oral, epidural
�Metabolização: conjugação ácido glicurônico: metabólitos ativos
�Excreção renal: idosos, disfunção renal
�Depressão respiratória: pacientes com enfisema, obesidade grave
Codeína
�Via oral preferencialmente, via parenteral;
�Indicada para o tratamento de dores leves a moderadas.
PRINCIPAIS OPIÓIDES DE USO CLÍNICO
Tramadol
�Indicado para o tratamento da dor moderada: dores pós-parto, pós-
operatório
�Menos depressão respiratória e constipação
�Pode facilitar convulsão em pacientes pré-dispostos
PRINCIPAIS OPIOIDES DE USO CLÍNICO
Meperidina/Petidina
�Metabólitos: efeitos alucinogênicos e convulsivantes
�Indicação: analgesia rápida (parto), uso não mais de 48h
Fentanila/Sulfentanila
�Opioides sintéticos, analgesia mais potente que a da morfina
�Porém com início da ação mais rápido e duração mais curta
�Usados como coadjuvantes anestésicos ou para realização de 
procedimentos rápidos
�Adesivos transdérmicos: dor crônica
Metadona
�Ação prolongada, eficácia via oral, induz menos tolerância
�Dependentes (heroína): supressão dos sintomas de abstinência
PRINCIPAIS OPIOIDES DE USO CLÍNICO
Agonistas mistos: induzem menos dependência.
⇒ Uso clínico limitado pelos efeitos adversos e analgesia fraca
Pentazocina
�Analgesia, disforia, alucinações, pesadelos
�Raramente é utilizada
Antagonistas
�Naloxona, Nalorfina, Naltrexona
�Utilidade terapêutica na superdosagem por opioides
�Depressão respiratória
�Diagnóstico de dependência (física): desencadeiam síndrome de
abstinência (sudorese, dor muscular, vômito, fraqueza, calafrio, etc)
Estímulo
Limiar
Potencial 
de ação
Vias descendentes:
opioides endógenos
Modulação endógena da dor