Opioides: Analgésicos e Mecanismos de Ação

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OPIOIDES
Os opioides são fármacos derivados do ópio (papoula).
· Opiáceos: analgésicos estruturalmente relacionas à morfina, que são naturais. Exemplo: morfina, codeína e papaverina. 
· Opioides: compostos sintéticos, semi-sinteticos, naturais ou endógenos que interagem com receptores opioides no SNC.
Principais indicações:
· Dores agudas e severas (morfina e fentanil)
· Dores leves/moderadas de origem inflamatória (codeína, propoxifeno)
· Dores severas crônicas (morfina, oxicodona)
· Dor neuropáticanão há boa resposta
Como ocorre a dor:
Via sensitiva da dor
Para ocorrer a dor pode haver 3 tipos de estímulos:
· Químico – presença de prótons, diminuição de pH, aumento de ATP, cininas
· Mecânico – lesão do tecido
· Térmico – temperaturas abaixo de 16°C e acima de 42°C
Cada um desses estímulos irá interagir com receptores diferentes e gerar um potencial de ação. 
A dor é transmitida dos nociceptores periféricos à medula por 3 tipos de fibras ascendentes:
· Fibra A-beta condução raída e baixo limiar de estimulo mecânico (toque leve)
· Fibra A-delta sinais de dor rápidos, agudos e bem localizados (percepção de onde o estimulo foi gerado). Liberam glutamato e aspartato. Fibras mielínicas.
· Fibra C fibras amielinicas. Conduzem o sinal da dor lentamente e causam uma dor mal localizada (difusa ou em queimação). Responde a estímulos mecânicos intensos ou irritantes químicos. 
 Estimulo periférico passa pela medula espinhal, é transmitida para o córtex cerebral, é nesse momento em que o individuo tem CONSCIENCIA de que está sentindo dor. 
· Estimulo ASCENDENTE sensitiva/estimulatória
O estímulo DESCENDENTE motora e que pode ser inibitória. É a resposta ao estimulo ascendente. 
De forma endógena, a dor é inibida por inibe despolarização de membrana de neurônios pre-sinápticos na via descendente.
· Norepinefrina
· GABA
· Endorfinas
· encefalinas
No neurônio pós-sináptico essas mesmas moléculas produzem uma hiperpolarização pós sináptica da via descendente. 
Com a hiperpolarização da célula a diminuição da abertura de canais de sódio e consequente diminuição da geração do potencial de ação. 
Mecanismos de analgesia induzida pelos opioides:
· Inibição da transmissão ascendente das informações nociceptivas provenientes do corno posterior da medula espinhal.
· Ativação da via descendente inibitória.
· Inibição discreta dos nociceptores periféricos.
Receptores opioides:
Exceto a analgesia, todos os fatores acima (depressão respiratória, constrição pupilar, redução da motilidade de TGI...) são efeitos adversos dos opioides sobre seus receptores. 
Dependendo da afinidade/seletividade dos opioides por cada receptor, o paciente irá experimentar um efeito colateral diferente. 
Distribuição dos receptores opioides:
Os receptores opioides são localizados em áreas relacionadas à dor, sendo elas:
· Córtex cerebral
· Amigdala: não exercem ação analgésica, mas influenciam o comportamento emocional.
· Septo
· Tálamo: mediadora da dor profunda, influenciada pela emoção.
· Hipotálamo: afetam a secreção neuroendócrina.
· Mesencéfalo.
· Medula: envolvidos na recepção e integração das informações sensoriais. 
Farmacos opioides
· Agonistas puros – atuam preferencialmente sobre os receptores m
· Agonistas mistos – atuam em mais de um receptor opioide
· +++ indicam seletividade e não potência. 
Análogos da morfina:
· Agonistas: morfina, heroína, codeína
· Agonistas parciais: nalorfina e levalorfan
· Antagonistas: naloxona
Derivados sintéticos:
· Fenilperidinas: meperidina e fentanil
· Metadona: metadona e dextropropoxifeno
· Benzomorfan: pentazocina
· Tebaina: etorfina
São classificados em fortes ou fracos, levando em consideração a morfina.
Ou seja, tramadol/codeína/propoxifeno tem potencia analgésica menor do que a morfina. 
Sulfentanila e fentalina tem potencia analgésica superior a morfina. 
Enquanto isso, meperidina, oxicodona e metadona possuem potencial analgésica semelhantes à morfina. 
Mecanismos de ação moleculares dos opioides
Os opioides se ligam aos receptores opioides, que são acoplados a proteína G. Essa ligação inibe a adenilciclase e reduz os níveis de AMP cíclico.
Isso provoca a abertura dos canais de K+ e inibem os canais de Ca+2 na membrana, fazendo com que haja diminuição da atividade neuronal.
Diminuem a liberação de neurotransmissores. 
Baseiam-se na ativação das vias inibitórias (descendentes) e bloqueio das vias ascendentes (excitatórias). 
Ações farmacológicas – tomando referencia a morfina
Analgesia
· Dores agudas e crônicas, exceto neuropatias
· Age no componente afetivo (euforia) efeito antinociceptivo (redução na capacidade de perceber a dor)
Euforia
· Sensação de bem estar e contentamento.
Disforia
· Sensação de mal estar
Depressão respiratória
· Não ocorre depressão concomitante da função cardiovascular
· Doses terapêuticas diminuem a sensibilidade do centro respiratório ao aumento da pressão de CO2.
Depressão do reflexo da tosse
· Ocorre principalmente com a codeína
Náuseas e vômitos 
Constrição pupilar 
Diminuição da motilidade do TGI
· Desconforto epigástrico e cólica biliar – esse efeito pode ser diminuído pelo uso da atropina
· Constipação 
Vias responsáveis pelas propriedades gratificantes dos opioides – euforia
 córtex pre frontal estimula núcleo acumbems por meio do glutamato (Glu), enquanto a área tegumentar ventral estimula o núcleo acumbems por meio da dopamina (DA). Essa glutamina e dopamina estimulam o neurônio gabaergico, o qual é inibitório. Esse neurônio gabaergico, ao produzir GABA irá inibir o pálido ventral (PV), que é responsável pela euforia. 
Os opioides bloqueiam o neurônio gabaergico do núcleo acumbems e também o neurônio dopaminérgico da área tegumentar ventral, de modo a inibir a via inibitória do pálido ventral. O pálido ventral quando está inibido faz com que haja a euforia. 
· CPF – córtex pre fronta
· ATV – área tegumentar ventral
· NAc- núcleo acumbems
Tolerância
Desenvolvimento rápido, entre 12 e 24h
Há tolerância para:
· Euforia – efeitos euforizantes são rapidamente tolerados
· Analgesia, depressão respiratória – tolerância moderada
· Miose e constipação – quase nenhuma tolerância
Tolerância aguda – acontece pela redução da AMP cíclico. 
Tolerância crônica – causada pela dessensibilização e interiorização dos receptores. 
Dependência
No estado de tolerância observa-se a dependência
Necessidade de aumentar a dose para atingir o mesmo efeito farmacológico
Está relacionado com fatores psicológicos, socioeconômicos...
Relação também com os receptores  nos sistemas mesolímbico e dopaminérgico.
Síndrome de abstinência 
Irritabilidade, perda de peso, febre, midríase, diarreia, insônia, convulsões... 
Máximo em 3 dias desaparece
Principais opioides
· Heroína – obtida através da morfina, sendo mais lipossolúvel que a morfina, apresenta menor duração (causa maior dependência).
· Codeína - obtida através da morfina, baixa potencia analgésica, não induz euforia. Produz constipação intensa. Muito utilizada como antitussígeno. 
· Fentantil – ação similar a morfina, de curta duração. Usos em anestesia. 
· Etorfina – 100x mais potente que a morfina. Utilizado para mobilizar animais de grande porte. 
· Metadona – longa duração, menor dependência. Síndrome de abstinência menos severa. 
Fármacos analgésicos utilizados em dores neuropáticas:
· Tramadol (metabolito da trazodona)
· Imipramina e amitriptilina – tricíclicos
· Carbamazepina e gabapentina
Antagonistas opioides
· Naloxona – antagonista puro