Farmacologia da Dor

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P R O F A D R A . R E N A T A D U A R T E
Farmacologia da Dor
Por que 
sentimos dor?
Dor
 “Experiência sensorial e/ou emocional desagradável,
associada ou não ao dano potencial dos tecidos”
 Sensação de dor essencial para sobrevivência:
reflexo protetor do organismo
 Aspecto subjetivo e pessoal
Dor e Nocicepção
 Dor: experiência subjetiva que inclui um forte
componente emocional
 Nocicepção: percepção de estímulos nóxicos
Dois componentes envolvidos nos estados 
dolorosos patológicos
1. Neurônio aferente nociceptivo periférico, que é
ativado pelo estímulo nóxico.
2. Mecanismos centrais pelos quais a aferência gera
uma sensação de dor.
Nociceptores
 Neurônios do sistema nervoso periférico responsáveis pela
detecção e transmissão dos estímulos dolorosos.
 Corpo celular localizado nos gânglios das raízes dorsais da
medula espinhal e prolongamento periférico no órgãos
periféricos (Fibra sensitiva)
Nociceptores
 Estímulos: mecânico, térmico e químico
 Limiar mais alto do que outros receptores sensoriais;
 Ativados apenas por estímulos de intensidade nóxica
(suficiente para gerar lesão tecidual)
Nociceptores
 São terminações nervosas livres que se encontram na
superfície da pele e no interior do organismo (mais
abundantes).
Diferente de outros receptores sensoriais, não sofrem 
adaptação. 
Mecanoceptores
 Estímulos nocivos de origem mecânica: aumenta o
disparo de potenciais de ação com o aumento da
intensidade do estímulo.
Termoceptores
 Estímulos nocivos de origem térmica: acima de 45º ou
abaixo de 5º
Nociceptores polimodais
 Responsivos a vários estímulos nocivos: estímulos de
alta intensidade (químicos, térmicos e mecânicos)
Fibras sensitivas cutâneas
 Classificadas de acordo com o diâmetro, mielinização e
velocidade de condução.
Transmissão nociceptiva
 Nociceptores Aδ: responsáveis pela dor aguda
imediata (“dor rápida”)
o Significado adaptativo: Alertar sobre um estímulo
nocivo e permitir uma reação rápida
 Nociceptores C: responsáveis pela condução mais
lenta (“dor lenta”)
o Significado adaptativo: manter o animal informado da
existência do estímulo nocivo
Fibras sensitivas cutâneas
Fibras sensitivas cutâneas
Projeção na medula
Via nociceptiva
 Dor: Atividade elétrica nas fibras aferentes primárias dos
nervos periféricos
 Corpos celulares das fibras aferentes nociceptivas espinhais
 Tálamo Zona sensação dolorosa
Via ascendente da dor
Vias nociceptivas
 Na medula, os sinais tomam duas vias para o
encéfalo:
1) Trato neoespinotalâmico
2) Trato paleoespinotalâmico
Trato neoespinotalâmico
 Origina-se na lâmina I (corno dorsal da médula)
 Conduz informações de dor rápida pelas fibras Aδ
(principal neurotransmissor: glutamato)
 Transmitem principalmente a dor mecânica e térmica
aguda
Trato paleoespinotalâmico
 Sistema antigo evolutivamente
 Conduz sinais de dor lenta pelas fibras C ao tronco e ao
tálamo
 Originam-se nas lâminas II e III do corno dorsal da
medula (passam pela lâmina V)
 Neurotransmissores: glutamato (liberação aguda) e
substância P (liberação lenta e contínua)
Áreas cerebrais
 Vias terminam difusamente nestas áreas:
1) Núcleos reticulares do bulbo, da ponte e do
mesencéfalo
2) Área tectal do mesencéfalo
3) Matéria cinzenta periaquedutal
 Córtex somatossensorial: ajuda na localização da dor
 Formação reticular e o Tálamo: dão consciência da dor
Via descendente do controle da dor
 Estruturas cerebrais: Substância cinzenta periaquedutal,
área periventricular do mesencéfalo e porção da ponte que
circunda o aqueduto
 Núcleo magno da rafe e núcleo reticular paragigantocelular
 Corno dorsal da medula (complexo inibitório da dor)
 Estímulo da substância cinzenta periaquedutal e do núcleo
da rafe pode suprimir a dor que sobe pela raiz dorsal.
Enviam sinais
Sinal segue
Neurotransmissores envolvidos na analgesia
 Endorfina
 Serotonina
 Parece induzir a liberação de encefalina
 Encefalina
 Inibe o influxo de cálcio
Dificulta a liberação de neurotransmissores nas
fibras de dor
Inibição da dor por sinais táteis
 Dores podem ser inibidas por sinais sensoriais táteis:
 Estimulação de grandes fibras sensoriais do tipo Aβ, a
partir de receptores táteis, produz inibição lateral local
na medula
 Esfregar a pele das áreas doloridas é eficaz no alívio da
dor
Substâncias que estimulam as terminações 
da dor na pele
 Capsaicina
o Excita as terminações nervosas nociceptivas
o Ativa receptor vanilóide: abertura de canais catiônicos
o Receptores “polimodais”  Nocicepção
Tipos de dor
 Dor aguda: causada por um estímulo nóxico excessivo
marcada por uma sensação intensa e desagradável;
 Dor crônica: associada à disfunção ou lesão do sistema
nervoso central e periférico (aberrações da via fisiológica
normal).
o Hiperalgesia – quantidade aumentada de dor
o Alodinia – dor evocada por estímulo não-nóxico
o Dor espontânea – sem qualquer estímulo
Dor neuropática
 Dor crônica severa não relacionada a qualquer lesão
tecidual.
 Ocorre em distúrbios do sistema nervoso
Difícil controle com fármacos 
analgésicos convencionais
E como tratar a dor?
Fármacos analgésicos
Opioides
 Analgésicos narcóticos
 Principal efeito: redução da dor
 Efeitos associados: bem-estar e euforia
Exemplos de opioides
Endógenos Derivados do ópio
Endorfinas Morfina
Dinorfinas Heroína
Encefalinas Codeína
Nalorfina
Obtenção do ópio
 Secagem e pulverização do suco leitoso das cápsulas
de sementes de papoula, antes do amadurecimento.
Papaver somniferum
Ingredientes ativos
 25 alcaloides
 10% de morfina
 0,5% codeína
 0,3% tebaína
 1% papaverina
 6% narcotina
 0,2% narceína
(Reynolds e Randall, 1957)
Definições
 Opiáceo: substâncias de origem natural derivadas do
ópio (morfina)
 Opioide: composto natural, sintético ou semissintético
que se liga aos receptores opioides
 Narcótico: Sinônimo de opioide – referência a diversas
outras drogas de abuso
Drogas similares à morfina
 Proposta: produzir analgésicos mais potentes e reduzir
efeitos de dependência
 Drogas
 Diamorfina
 Etorfina
 Petidina
 Metadona
 Levorfanol
Análogos da morfina
 Série da fenilpiperidina:
o Petidina (primeiro fármaco totalmente sintético)
o Fentanil e sulfentanil (ação mais curta e mais potente 
tratar dor severa)
 Série da metadona:
o Metadona (ação mais longa que a morfina)
o Dextropropoxifeno (tratamento de dor branda ou moderada)
Análogos da morfina
 Série do benzomorfan:
o Pentazocina
o Ciclazocina
- Diferem da morfina no perfil de ligação com o receptor
 Derivados da tebaína:
o Etorfina (altamente potente – prática veterinária)
o Buprenorfina (agonista parcial da morfina)
Receptores opioides
 Mu(µ)
 Kappa (κ)
 Delta (δ)
 Sigma (σ)*
(Martins et al., 2012) 
ENDORFINAS
Receptores opioides µ
 Receptores ativados pela morfina
 Antagonista: Naloxona
 Função: nocicepção, ciclo respiratório e trânsito
intestinal
 Localização: Córtex cerebral, tálamo, substância
cinzenta periaquedutal, trato gastrointestinal*...
Receptores opioides κ
 Receptores ativados pelo agonista cetociclazocina
 Antagonista: nor-binal-torfimina
 Função: nocicepção, termorregulação, controle de
diurese e secreção neuroendócrina
 Localização: hipotálamo, substância cinzenta
periaquedutal, medula e neurônios sensitivos
periféricos
Receptores opioides δ
 Receptores ativados pelo agonista encefalina e SIOM
 Antagonista: naltrindol (Naltrexona)
 Função: analgesia, modulação de funções cognitivas
e dependência física
 Localização: núcleos pontinos, amígdalas, bulbo
olfatório, córtex cerebral profundo e neurônios
sensitivos periféricos
Mecanismo de ação dos receptores
 Receptores acoplados à proteína G
Regulação do metabolismo pelo cAMP:Gi
Receptor
Gi
ATP
cAMP
Agonista
opioide
-
Adenilato 
ciclase
Receptores opioides cAMP Diminuição da excitação
Fechamento de canaisde cálcio nas 
terminações pré-sinápticas
Reduz a liberação de neurotransmissores e 
ativação de receptores
Aumento da condutância de K+  Hiperpolarização 
(Bloqueio da transmissão do estímulo doloroso)
Opioides
Efeito de opioides sobre a via nociceptiva
 Injeção de pequenas quantidades de morfina no núcleo
periventricular e na substância cinzenta periaquedutal
causa analgesia extrema.
 Morfina a nível espinhal: inibe a transmissão de
impulsos através do corno dorsal; inibe a liberação da
sustância P dos neurônios do corno dorsal.
Agonistas e antagonistas
 Variação na especificidade e na eficácia nos receptores
de opioide: agentes atuam como antagonistas ou
agonistas parciais
 Agonistas puros: maioria dos fármacos semelhantes à
morfina  alta afinidade pelos receptores µ
 Agonistas parciais e antagonistas (agonistas mistos):
nalorfina e pentazocina
Antagonistas narcóticos
 Modificações na estrutura química das moléculas
 Naloxone e Nalorfina
 Estrutura similar – sem efeito farmacológico
 Prevenir ou reverter efeito dos opioides administrados
 Ocupação de sítios dos receptores opioides
Absorção e distribuição da morfina
 Absorvida pelas mucosas (injeção subcutânea)
 Administração oral, mucosa nasal e pulmões
 Distribuição uniforme nos tecidos
 Pequena quantidade atravessa a barreira hematoencefálica
– efeito no SNC
Atravessam a barreira placentária... 
 Recém-nascido de mãe dependente: efeitos de
abstinência após nascimento.
Excreção de opioides
 Principal via de excreção: Rim
 Droga encontrada em maior quantidade na urina
 7% a 10%  bile - fezes
Efeitos da morfina no SNC
 Dose pequena à moderada (5-10mg)
 Sonolência
 Diminuição de sensibilidade a estímulos externos e
internos
 Diminuição da ansiedade
Relaxamento muscular
 Alívio da dor
 Depressão respiratória
 Constrição da pupila
Efeitos da morfina no SNC
 Dose “levemente” alta
 Exaltação
 Euforia
 “Orgasmo abdominal” (heroína)
 Náuseas
(“sinalizador do efeito da euforia”)
Efeitos da morfina no SNC
 Dose alta
 Estado inconsciente profundo
 Pupila completamente contraída
 Depressão profunda do centro respiratório (morte)
Efeitos gastrointestinais da morfina
 Efeitos colaterais
 Altera o tônus e a motilidade do estômago e do
intestino
 Doses repetidas: diminuição dos efeitos
 Sintomas de abstinência: diarreia
Consequência do uso de opioides
 Rápido efeito de tolerância (euforia e analgesia)
 Efeito de constipação e contração pupilar persiste
 Tolerância celular e comportamental
 Dependência física Síndrome da abstinência
 Induz à busca pela droga (reforço negativo)
Efeitos dos opioides e a síndrome de 
abstinência
EFEITO AGUDO SINAIS DE ABSTINÊNCIA
Analgesia Dor e irritabilidade
Depressão respiratória Hiperventilação
Euforia Disforia e depressão
Relaxamento e sono Inquietação e insônia
Tranquilizante Medo e insônia
Diminuição da pressão 
sanguínea
Aumento da pressão sanguínea
Constipação Diarréia
Contração da pupila Dilatação da pupila
Hipotermia Hipertermia
Redução da motivação sexual Ejaculação espontânea
Outros analgésicos opiáceos: Heroína
 Descoberta (1874): modificações simples na molécula da
morfina variação na potência farmacológica
 Adição de dois grupos acetil – OCOCH3: diacetilmorfina
Heroína
 Heroína: substituta da morfina na época
 Efeitos farmacológicos da morfina e heroína =Idênticos
 Heroína  monoacetilmorfina  morfina no cérebro
 Ação mais rápida da heroína: processo de diacetilação (droga
mais polar – lipossolúvel)
Heroína
 Droga depressora do SNC
 Sensações de prazer intenso
 Efeito de tolerância rápido
 Formas de uso: injetada,
inalada, ingerida, absorvida
pela pele ou fumada
Outros analgésicos opioides
 Codeína:
Mais absorvida por via oral do que a morfina
 Usada para tipos moderados de dor: cefaleia, lombalgia
 Disponível sem prescrição (não causa dependência)
 Atividade antitussígena marcante (quadros de tosse)
 População 10%: resistente  enzima conversora
Outros analgésicos
 Fentanil e sulfentanil
 Etorfina
 Metadona
 Pentazocina
 Buprenorfina
 Meptzinol e dezocina
Escala analgésica da Organização Mundial 
de Saúde
Próxima aula: 
Avaliação Parcial 
II
“Todo mundo é capaz de 
dominar uma dor, exceto quem 
a sente.”
William Shakespeare