ANALGÉSICOS (resumo)

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ANALGÉSICOS
“dor” era considerada uma punição de Deus, por isso a palavra dor deriva do grego e significa “punição”, com o desenvolvimento das tecnologias, hoje sabemos que a dor tem um componente sensorial e um componente emocional e agora ela é classificada pela associação internacional de estudo da dor como sendo uma experiência sensorial e emocional, desagradável, associada a dano tecidual potencial ou, de fato, ainda em termos que sugerem tal dano, porque ? a gente sabe que se a gente tiver um corte, a gente vai sentir dor, ou uma queimadura, a gente sente dor. Mas, quantas vezes existem pacientes que as vezes não tem uma lesão tecidual que causa dor, então, por exemplo, as dores psicogênicas, a gente sabe que existem, então, não necessariamente precisa estar associada a um dano tecidual potencial.
E como é que percebemos a dor ? se a gente lembrar la de fisiologia, a gente tem os nociceptores que são os receptores especializados a captar o reconhecimento, esses nociceptores possuem um alto limiar de ativação porque se não fosse assim qualquer toque, qualquer coisa, a pessoa seria capaz de sentir dor. Esse estimulo nociceptivo nocivo agora é que vai ativar nociceptores e esses nociceptores vão pegar esse estímulo e converter em potenciais de ação, então, esse potencial de ação vai subir pelo neurônio aferente primário, faz sinapses com os neurônios de segunda ordem, essa informação ascende para os neurônios de terceira ordem, vai para o tálamo, do tálamo vai para o córtex, que é onde la é processado a intensidade da dor, localização da dor, tipo da dor, e o sistema límbico que vai integrar todo o componente subjetivo emocional pra dor. Isso faz com que, por exemplo, vocês vão ver muito, o mesmo estímulo que vocês derem em um paciente, um não vai sentir dor e outro vai ter uma sensibilidade maior; não é só o componente sensorial que vai determinar a dor, existe também o componente emocional afetivo. 
Então, a dor na clínica é em função disso que já falei, dessa subjetividade, desse componente emocional, é muito subjetiva e isso ocorre e algumas pessoas querem tratar os pacientes da mesma forma e o que faz? Sub tratamento, então digamos assim: Mathias pegou um paciente, ai ele achou “ a não, esse estimulo! Que nada! Já passei dipirona, ta dizendo que não passa, ahhh não, não é nada não ! essa paciente é problemática” , e na verdade não, as vezes ela tem uma sensibilidade maior, então seria um analgésico mais forte, não vai deixar o paciente sentindo dor, né ? 
A primeira coisa que você é que fazer antes do tratamento é identificação da causa, porque ? as vezes o paciente ta sentindo dor, ai eu dou um analgésico, ele melhora, só que a causa ta ali presente, e ai pode ter uma progressão da doença ou ocorrer um mascaramento, uma manipulação daquela dor, então, uma falsa melhora do indivíduo, mas o estado patológico do individuo ali continua acontecendo, ele só não sente dor. Então muitas vezes a dor é um sinal de alerta , as vezes a gente diz: ah, dor é um negoço clinico, então imagine se a gente pega, digamos que aqui é uma chapa quente e eu coloco a mão, imediatamente eu tiro, né ? porque eu senti dor, agora imagine se eu não sentisse dor e ficasse aqui , ia ocorrer o que ? necrose da minha mão né ? isso acontece com aqueles pacientes que tem lesão de medula e ficam o tempo inteiro acamados, não sentem dor, né ? o que que acontece com esses indivíduos? Escareas, porque vai ter necrose tecidual, então a dor é importante sim, ela é um sinal de alerta! Quantas doenças, quando você ta doente e vai no médico não pela patologia em si, mas pela dor que você sente causada por aquela patologia ? agora imagine se você só fica em casa, tomando analgésico sem parar, você tem o controle da dor, mas a patologia vai evoluindo, então assim, a primeira coisa é a identificação da causa antes do inicio do tratamento.
USO DO ANALGÉSICO CORRETAMENTE, então, se eu tenho uma dor forte, eu não vou usar uma dipirona, um paracetamol que não vai resolver, então se vai com paciente com alveolite, por exemplo, você não consegue controlar a dor dele com paracetamol.
E vocês sabem, já que vocês já deram anestésicos, qual a diferença de anestésicos e analgésicos? Os analgésicos aumentam o limiar e os anestésicos não, eles bloqueiam a propagação do estimulo nervoso.
Então, como classificação a gente já viu né ? ANTINFLAMATÓRIOS podem ter uma ação analgésica, prevenindo a sensibilização de nociceptores; eu tenho as drogas analgésicas que bloqueiam a dor instalada, então como exemplo, os ANALGÉSICOS NÃO OPIÓIDES como o paracetamol, a dipirona, e ainda temos vários outros fármacos.. quando a gente fala de dor crônica eu tenho fármacos que não são analgésicos mas que tem função analgésica em vários tipos de dores crônicas, como por exemplo o uso de antidepressivos líquidos, bloqueadores de canais de cálcio, tem diversas outras drogas que podem ser utilizadas também com função analgésica. 
Então, essa escala é uma escala bem comum de dor ( eva ) que a gente pergunta: de 0 a 10 qual a intensidade da sua dor ? 0 é a ausência e 10 é aquela dor insuportável e o paciente vai dizendo. Mas porque o uso dessa escala ? porque o estimulo, ai a gente entra de novo no componente emocional da dor, porque o estimulo sensorial pode ser o mesmo, mas a interpretação do individuo vai mudar o reconhecimento, então se eu pegar e der um beliscão com a mesma intensidade em todos vocês, alguns vão dizer ( Mathias e Gustavo fortes) : não senti nada ! já Hilda vai estar aqui chorando de dor, querendo me bater. Então assim, essa subjetividade vai determinar também qual o tratamento que eu vou utilizar.
Obviamente aqui ,se vocês observarem, tem aqui: analgésico não opióide, a mistura de não apióide com apióide, e analgésico apióide, obviamente isso daqui a gente não vai seguir como um padrão, porque ? eu já falei que em alguns casos de dores crônicas, não são analgésicos convencionais opióides que a gente utiliza, mas a gente vai utilizar outras classes farmacológicas que possuem um ação analgésica também.
ANALGÉSICO NÃO OPIÓIDE : quais são os que vocês conhecem ? dipirona, paracetamol... e qual é o melhor ? a dipirona ou o paracetamol ? depende do individuo, tem pessoas que dizem assim: ah, quando eu tô com dor, eu tomo paracetamol, dipirona não faz efeito em mim... e outra vai dizer: ah, eu tomo dipirona porque paracetamol não faz efeito em mim... então eu pergunto ao individuo: quando você tem uma dor de cabeça, qual o medicamento que você toma ? qual o melhor? E isso já vai indicar aquele que é mais adequado pra aquele individuo. A experiência clínica do CD vai influenciar muito e a questão farmacocinética, então, a gente vai ver que altas concentrações do paracetamol ele tem uma alta taxa de hepatotoxicidade, então é melhor o que? Usar uma dipirona em um paciente que já tenha um comprometimento hepático.
Quando administrar ? sempre que houver dor. Então, a prescrição de um analgésico.. ah, o paciente foi submetido a uma exodontia, você não tem que dizer: tome dipirona 500mg de 6 em 6 horas, você pode dizer: caso haja dor fazer uso por via oral, de um comprimido de 500mg de tantas em tantas horas, porque ? as vezes o paciente fez a exodontia e ele não vai sentir nenhuma dor, então não há necessidade, já outro, ele pode ter uma sensibilidade maior. E quando substituir esse medicamento? Todas as vezes que forem necessárias. O paciente não é pra sentir dor, então se há necessidade, não há resposta, então faz a troca. 
PARACETAMOL
- tem uma ação antipirética
- analgésica, logo pode ser utilizado quando há febre, mas eu posso dizer que ele não possui ação anti-inflamatória, justamente por ele não possuir essa ação anti-inflamatória evidente ele não é classificado como AINE, por isso os livros mais antigos classificavam o paracetamol como AINE, mas como foi visto que não é provido dessa ação anti-inflamatória , hoje ele não é mais classificado como fármaco anti-inflamatório.
Mecanismo de ação: mecanismo de ação do paracetamol ainda nãotá bem elucidado, mas foi visto que ele inibe a cicloxigenase do tipo 3 e essa cicloxigenase do tipo 3 ela está mais expressa a nível de sistema nervoso central, então por isso, provavelmente, inibe prostraglandinas la no hipotálamo e por isso essa ação antitérmica tão evidente. Acredita-se também que ele age ativando o sistema canabinóide, quem já ouviu falar desse sistema? Inicialmente os receptores canabinoides eram tidos como órfãos, mas como é que um receptor sem ser ligado por um componente endógeno? Ai quando foi descoberto soube-se que a gente tem um canabinóide endógeno que a gente produz... a gente possui receptores cb1, cb2, cb3 e os receptores cb1 e cb2 estão relacionados a analgesia, então acredita-se que o paracetamol estimulas esses endocanabinoides e ai tem a ativação desses receptores. Outra hipótese do mecanismo de ação seria pela inibição dos receptores do NMDA que são receptores envolvidos na propagação dos potenciais de ação da dor e também da substancia P que é um neurotransmissor importante nesse processo de dor, que provavelmente vocês viram isso lá em fisiologia.
A HEPATOTOXICICIDADE causada pelo paracetamol é em torno de 10 a 15g , se a gente for pensar que a gente usaria no máximo umas 750 mg de 4 em 4 horas, seria o que? 750 vezes 6, se eu arredondar e colocar em grama da o que ? 6g , não é verdade ? então, tá muito abaixo de causa hepatotoxicicidade. Mas quando eu tenho agora uma pessoa que tem uma hepatopatia, são aquelas pessoas que comem um boi inteiro, mas o que fez mal foi a azeitona , então é a mesma coisa, então pra evitar, já que tem escrito na bula, é melhor evitar a prescrição, indicando uma dipirona.
DIPIRONA
- também tem uma ação analgésica, uma ação antipirética, só que ela também tem uma ação antinflamatória.
E qual o mecanismo de ação ? acredita-se que ela age no seu mecanismo de ação nessa via do oxido nítrico, ativa amp cíclico, proteína quinase G e a proteína quinase G abre canais de potássio, então só pra relembrar de potenciais de ação: no repouso da membrana, como é que tá a membrana ? com milivoltagem negativa, quando tá em ação abre canais. E ai, se eu digo agora que a dipirona abre canais de potássio, aumenta o efluxo de potássio, o potássio sai da célula, como é que vai ficar agora essa milivoltagem ? mais negativa, eu vou causar o que a gente chama de hiperpolarização e isso vai dificultar a passagem do impulso nervoso, então é assim que a dipirona age, na morfina esse também é um dos mecanismos.
Quais os EFEITOS ADVERSOS?
Os efeitos adversos são bem comuns e algumas pessoas falam “ ah, eu tomei dipirona e tive uma queda de pressão” é bem comum ouvir frases como essa, mas também tem o que ? leucopenia, granulocitose, reação dermatológica. Na verdade vocês já ouviram falar que a dipirona em alguns países foi proibida né ? no estados unidos, na autralia, na noruega... a muito tempo atrás eles fizeram um estudo, e nesse estudo eles verificaram que tinha um índice que eles consideravam alto que agranulocitose fatal, o que seria isso ? redução de glóbulos brancos, leucócitos em geral, então ouve essa redução. Só que foi visto depois, e por isso que em outros países ele não é proibido é o seguinte: a agranulocitose que a dipirona pode causar, vários outros medicamentos que a gente toma podem causar também, então houve falhas metodológicas, é isso que estudos indicam e na verdade a proibição é mais uma questão mercadológica, de mercado e interesses do que realmente de risco.
Se a gente parar pra pensar, dipirona aqui, a gente toma um anador e é dipirona.. a gente toma a torta e a direita, precisa prescrição ? não né? Quem quiser vai la na farmácia e compra quantos quiser... já teria ocorrido muitos casos de doença e a gente vê que não tem, quantos casos de agranulocitose a gente tem de quem toma? Não é verdade? 
Mathias: pró, eu tenho uma duvida em relação a atividade antipirética da dipirona, como ela é ? 
ainda não foi elucidada, mas acredita-se que seja através de prostaglandinas.
ANALGÉSICOS OPIOIDES
Eles podem ser classificados a toda substancia, seja ela natural ou sintética que tenha propriedade semelhante a morfina.
E o que que seria um opiáceo ? alguém poderia me dar o exemplo de um opiaceo ? a morfina é um opióide ou um opiáceo? Na verdade opiáceo é tudo que é derivado do ópio, como a morfina ela foi um derivado, na verdade ela é um opiáceo e ela é um opióide também, então assim, a codeína também vai ser ambos, só que as outras são ser apenas opióides, consideradas como opiaceo. 
A gente vai para um breve histórico, então, na verdade muitos anos atrás, egípcios, gregos e romanos já faziam uso dessa planta que ta aqui ilustrada para o tratamento da dor e para o tratamento de constipação, então a gente vai ver aqui também, quem já tomou sabe, que um dos efeitos adversos da morfina é o efeito anti constipante que ela produz, então, mais tarde que foi isolada a morfina e a ação analgésica era em função da morfina, mais tarde ainda eles descobriram o antagonista da morfina, a naloxona, quem lembra da primeira prova tinha lá escrito que a intoxicação por opióide .. alguém lembra dessa questão ? mais tarde foram descobertos os receptores e mais tarde ainda foram descobertos os opióides endógenos. Em 1973, ela era considerada um receptor órfão que a gente não conhecia ainda os opiodes endógenos.
Os receptores opiodes, eles são receptores acoplados a proteína G inibitória, inibe a ação da Adenilato ciclase.
Como tipos a gente pode ter o mi capa delta que ele pode ter o mesmo padrão e a gente tem o ômega que tem o padrão diferente e a gente vi discutir ainda nessa aula.
A localização deles, eles vão estar em toda via da dor né, então todas aquelas vias primarias, vias ascendentes, nas vias descendentes também, a gente vai encontrar a presença dos receptores opiodes modulando a dor.
E a gente viu que por ultimo foram descobertos os opioides endógenos ... endomorfina ... morfina, que são os nossos opioides endógenos. 
E qual a função fisiológica deles? Tem várias funções fisiológicas, uma função principal seria a modulação sensorial de analgesia. Se eu pegar aqui e der um estímulo de dor e ela me der uma intensidade de 4 na escala, só que se eu pegar agora e der naloxona que é um antagonista dos receptores opioides pra Hilda e der o mesmo estimulo da dor, ela vai dizer que ta com uma dor maior ainda, porque ? o opioide endógeno que ela produz quando ela recebe o estimulo da dor ele tá modulando, ou seja, sente mesmo do que se houver um bloqueio desses receptores, e isso demonstra o que ? a importância deles na modulação sensorial, na analgesia endógena. 
Hilda: como seria essa modulação ?
Prof: você lembra como funciona a via descendente da dor? Tem a participação do sistema opioide, dos nossos opioides endógenos.
Tem também modulação hormonal, foi visto que eles são capazes de inibir todo aquele sistema do hipotálamo, hipófise, adrenal que diminui a secreção de corticoide, a uma modulação do trato gastrointestinal dos plexos mesentéricos isso vai fazer com que haja o efeito na constipação, a gente vai ver. Em relação ao corpo, pode causar euforia, a depender do receptor pode causar disforia, que seria a ação contraria... na cognição ele é relacionado com a aprendizagem e memoria, e na literatura ele tá relacionado com a regulação da temperatura corporal.
Nós temos varias drogas e podemos classificar em agonistas com forte poder analgésico, agonistas com fraco poder analgésico, e nós temos antagonistas né, a naloxona e ... morfina seria o nosso padrão ouro, a gente tem a petidina que na verdade, a ação é mais curta do que a mofina, nós temos a metadona que em 2012 provavelmente vocês já ouviram falar? Foi relatado que 30% dos casos de abuso de drogas com morte foi causa pela metadona, porque? A metadona é uma droga que é utilizada ainda hoje, pra tratar dependência física de opioide, porque? A gente vai ver que há uma dependência física e tem que ter o desmame, então obvio que se eu pego um fármaco que tem uma ação maior,menos a chance de causar dependência. E a metadona também foi muito utilizada pra o tratamento da dor, como ela tinha meia-vida longa, os pacientes as vezes tomava e muitos desses indivíduos foram a óbito em 2012, e foi quando houve a polemica. 
Os medicamentos opioides podem ser classificados de acordo com o grupamento químico
Então, cada fármaco desse vai ter afinidade distinta por um receptor opioide, a morfina ela tem afinidade maior pelo receptor mili, a codeina vai ter uma ligação fraca nos 3 receptores, e essa afinidade por esses receptores vai determinar o efeito desses fármacos no organismo. Então, por exemplo, o receptor mil ita relacionado tanto a analgesia espinal e periférica. Quando a gente vai pra o gaba ele tem analgesia periférica e um pouco de analgesia espinal. Quando a gente vai pra o delta, só vê analgesia espinal. Então a gente vai ver que o fármaco que for agonista mi, ele tem uma ação analgésica muito mais forte do que se eu tiver um fármaco sendo agonista capa ou agonista delta. Só que associado a esse poder de analgesia, eles trazem vários efeitos indesejados, a depleção respiratória está associada a receptores mi, a constricção pupilar, então se vocês forem olhar, por ex, um paciente com intoxicação por opioide, então você vai ver a miose, a constricção pupilar devido a ativação de recptor mi ocular, tem também uma redução na atividade gastrointestinal, a questão de euforia, de dependência, então, quando a gente vai escolher, ver que é exatamente o capa. Então, antigamente a gente pensava “ vou fazer um agonista capa espinal porque ele vai ter uma analgesia espinal e não vai ter esses efeitos indesejados, só que o que foi visto, um efeito bem pior, imagine você tomar um medicamento pra causar disforia, então não faz sentido
Então aqui a gente vê vários fármacos, a morfina mesmo tem afinidade pra os 3, a metadona só tem afinidade pra o receptor mi. Aqui os fármacos que são agonistas e antagonistas ao mesmo tempo, que são agonistas dos receptores capa e delta só que são antagonistas dos receptores mi?.
MECANISMO DE AÇÃO
O mecanismo de ação de uma forma geral desses fármacos eles vão atuar nos receptores acoplados a proteína G e causar analgesia, esses receptores ( mi, capa e delta) , esses receptores causam efeitos diferentes, no final da aula a gente vai ver ,e ai vai ter o que ? analgesia, depressão, dependência... 
e qual o mecanismo de ação em relação a ação analgésica dele? 
De uma forma geral, a gente vai ver se ele age a nível pós-sinaptico fazendo hiperpolarização através do efluxo do potássio, com aquela mesma via N.O que abre os canais de potássio, e ai vai o que, como ele é GI, o que é que GI faz , o receptor gi a nível pos-sinaptico? Inibição da adenilato ciclase, consequentemente eu vou ter menor formação de amp cíclico, se eu tenho uma menor produção de amp cíclico agora, vai resultar em que? No menor efluxo de cálcio, então vai ter menor entrada de cálcio, e menor entrada de cálcio vai ter menor processo de exocitose que é dependente e menor liberação dos neurotransmissores excitatórios. Então, pela ação inibitória pelo efluxo de potássio e uma atividade inibitória causada pela diminuição da entrada de cálcio, eu vou ter ação analgésica desses receptores.
Aqui a gente ve na figura: proteína G inibitória, inibe a produção do amp cíclico que vai inibir canais de cálcio, então, ação inibitória do processo de exocitose, aumenta o potássio, o potássio sai da célula e vai gerar uma analgesia. 
Mais uma vez aqui, receptor opioide, g inibitória, inibe a ação da adenilato ciclase, diminui os níveis de amp cíclico que vai inibir o efluxo de cálcio, cálcio é importante no processo de exocitose, se eu tenho inibição do processo de exocitose, eu não vou ter a liberação dos neurotransmissores excitatórios.
E a nível pós sináptico, isso ai é a nível pré-sinaptico, eu vou ter abertura dos canais de potássio, se sai potássio o que é que vai acontecer? Hiperpolarização, a milivoltagem vai ficar mais negativa, se ela fica mais negativa é mais difícil agora a propagação do impulso nervoso. 
Então a analgesia é causada. Pela ativação desse receptor opioide, especificamente receptores tipo mi, seria a euforia, a euforia causa também a dependência né, o desejo pela droga, a gente vê um opioide que está em desuso é a heroína, ela tinha um grau de dependência muito grande e uma fraca ação analgésica, provavelmente se alguém já fez uso de opioide já sentiu esse estado de euforia. Esse estado é benéfico, principalmente no paciente com dor crônica, um estado de contentamento é benéfico né? Só que se o paciente é um paciente que já esta acostumado com aquele quadro de dor crônica, isso vai gerar agitação do individuo, que também não é bom.
E a ativação dos receptores capa pode causar o efeito oposto que é a disforia, isso faz com que o agonista capa ele não seja um bom canditado analgésico. 
Uma outra ação clássica seria a ação constipante, eu tive uma colega, ela era professora aqui da faculdade, ela teve um assalto e jogaram uma pedra e ela fraturou a costela, então ela tomou opioide por muito tempo, mas em menos de uma semana ela já tinha o efeito analgésico imediato, ela tomou morfina, mas ela teve também essa ação de constipação que é bem desagradável, os pacientes relatam. 
Então, a ação vai vim do que ? aqui temos receptores do plexo do trago gastrointestinal que estão relacionados a diminuição de secreção seja ela gástrica, pancreática, intestinais, tenho aumento do tônus também, eu tenho aumento do tônus do esfíncter, isso vai fazer com quem haja uma redução da motilidade gastrointestinal e consequentemente esse efeito de constipação. 
Aqui no trato biliar, a gente tem ultração do musculo liso do trato biliar, então isso faz com que a gente tenha que ter cuidado na prescrição, então as vezes, o paciente vai te dizer, tô sentindo dor, tô passando mal, ai o medico vai e injeta morfina e o médico deu um opioide, o paciente vai querer matar ele de dor, porque , vamos dizer que aquela dor fosse de uma obstrução da vesícula biliar, se agora o opioide causa uma contração daquela vesícula biliar, eu vou estar agravando o processo de dor, então por isso a importância do diagnostico correto antes da instituição do tratamento.
A nível do trato genito-urinario, pode acontecer uma retenção de ...que vai acontecer o que , uma diminuição da função renal, aumento do esfíncter também, vai favorecer a isso.
Outro que a gente já viu que é a ativação do receptor mi, vai ser a miose, a constricção pupilar, que eu já falei a vocês, é um sinal ... então as vezes, o paciente sedado, com intoxicação, depleção respiratória, você vê o sinal clássico que é a constricção pupilar no paciente com intoxicação por opioide. 
Efeitos adversos
40% dos pacientes que iniciam terapia com opióide vão apresentar náusea e vomito, esse efeito é transitório, mas vários vão relatar isso, porque? A ativação do receptor la no bulbo que está responsável justamente por esse gatilho da ânsia. 
Outro efeito que ele pode ter é a depressão do reflexo da tosse então a codeína, o famoso tilex, que é uma associação da codeína com o paracetamol, vocês vão utilizar muito na clinica em alguns casos, ele tem uma ação anti tussiva também, porque ele vai agir a nível bulbar diretamente no centro da tosse, então vai haver uma redução desse reflexo da tosse.
Outro efeito que se pode ter, mais raro, é a convulsão, porque há uma diminuição na liberação do gaba, que é um neurotransmissor inibitório, consequentemente eu vou ter inibição do complexo... então vocês vão lembrar la de ansiolíticos, que o gaba ele tem fármacos que aumentavam a ação do gaba eles tinham ação anticonvulsivante, se agora eu diminuo a ação do gaba eu vou ter convulsão. 
Pode ter também hipotensão, bradicardia, porque? A nível de sistema cardiovascular, quando você tinha ativação a nível bulbar do parassimpático, a ação direta agora no bulso pode causar hipotensão e taquicardia.
Depressão respiratória que leva pacientes a morte com intoxicaçãode opioide, há o que? Uma redução da quimiosensibilidade também no bulbo , vocês lembram la de sistema respiratório, quando você tem uma alta concentração do CO2 você tem estimulação da zona quimiosensivel bulbar que vai aumentar a frequência respiratória se agora não há esse reconhecimento, você não tem o aumento da frequência respiratória e não vai ter a eliminação do CO2, então isso vai causar acidose.
Mathias: esses efeitos são rápidos?
Pró: no caso da intoxicação, é.
No útero pode acontecer o que? Prolongamento do trabalho de parto.
E a nível de paciente asmático, a gente tem que ter cuidado, porque pode causar prurido, broncocronstricção, isso não é efeito via receptor, mas via composto químico, porque parece que o composto químico, ele por si só causa desgranulação do mastócito com liberação de histamica, então por isso esses efeitos.
Então como a gente pode ver, os opioides causam vários efeitos adversos, então, assim como corticoides, eles não podem ser utilizados pra qualquer coisa, a gente sempre usa um paracetamol e quando houver necessidade você faz o uso de um analgésico opioide. “ ah, mas ele tem vários efeitos adversos, tenho medo de usar” mas tem que usar, da mesma forma que o corticoide ele tem que ser utilizado também.
Outro efeito que é muito típico em pacientes com câncer que faz uso de morfina constante, só que chega um momento que o paciente quer morrer em estágios avançados de câncer, porque a dor é tão grande que nada passa, algumas clinicas fazem associação de morfina e dipirona pra potencializar a ação, mas nada passa, porque? Você vai crescendo a dose de morfina, ele chega a uma tolerância, só que chega o momento que você não pode aumentar mais porque se não mata, isso faz com quem alguns países que há liberação da crotalfina o pessoal prescreve mesmo.
E o efeito da tolerância acredita-se que seja pela internalização, perda de receptores.
Os pacientes com dependência física a gente faz diminuição gradativa das doses, pra tirar o fármaco, porque se eu removo rapidamente, o paciente ta tomando morfina, eu pego e removo, esse paciente vai ter crise de abstinência, vai dar aquelas mesma reações do individuo drogado, insônia, sudorese, tem que fazer o desmame, as vezes troca até o fármaco, por um que tenha uma meia-vida longa. Ela desaparece de 8 a 10 dias com esse redução da dose. O maior problema não é a dependência física, mas a dependência psicológica, e ai você vai ter que entrar com todo apoio psicológico com esse individuo pra tirar, e é muito mais difícil do que a dependência física, é igual nicotina.
Então aqui nós vemos vários efeitos, 
O ômega ele tem um padrão distindo dos outros receptores opioides, se você for no livro, você não vai ver receptor ômega, ele vai causar midríase e não miose, ele vai causar hipertensão e taquicardia e a gente sabe que os outros causam hipotensão e bradicardia e pode causar excitação ou disforia, por isso que os livros normalmente não trazem o ômega.
Antagonista
O primeiro fármaco que se tentou colocar como antagonista foi a analorfina, que age em receptor mi e é agonista dos receptores capa e delta , mas assim, qual foi a desvantagem? Quando ativa capa e delta tinha disforia que é uma grande desvantagem e o paciente tinha um dependência física pela ativação dos receptores mi, então ele tinha uma crise de abstinência, então não teve muito sucesso não. Hoje quando a gente fala em antagonista a gente usa a naloxona, mas a questão dela é que tem meia-vida curta, então eu preciso monitorar o individuo. Então a naloxona é usada pra tratar depressão respiratória, sedação, que está com intoxicação por opioide. É também utilizada pra dependência por opioides, só que isso pode antecipar crise de abstinência.
Outro antagonista: nautroxona, que é um antagonista não seletivo, mas qual a diferença pra naloxona? A meia-vida dele é maior.
Temos outros antagonistas, mas não coloquei aqui porque não tem uso clinico, que são para cada receptor especifico.