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* * Metabolismo de Lipideos II * * LIPIDEOS ESPECIAIS FOSFOLIPIDEOS COLESTEROL ESFINGOLIPIDEOS PROSTAGLANDINAS TROMBOXANOS LIPOXIGENASE ÁCIDO OXIEICOSATETRAENOICO * * Conceitos Chaves A maioria das células sintetizam os principais glicerofosfolipideos e esfingolipideos a partir de componentes da dieta e de intermediários metabólicos; Os glicerofosfolipideos têm outras funções, incluindo as de componentes do surfactante pulmonar; A fosfatidilcolina desempenham um papel no processo dependente de HDL que transporta colesterol dos tecidos periféricos para o fígado; * * PLC Ga Receptor Ggb O Fosfatidilinositol participa da transdução de sinal e ancoragem de glicoproteínas Os Glicerofosfolipídios Fofatidilinositol * * Conceitos Chaves Fosfolipideos contendo inositol servem de segundo mensageiros e como sítios de ligação de proteínas na superfície celular; O colesterol é sintetizado a partir de acetil-CoA em um processo com múltiplas etapas, nas quais a síntese de mevalonato, catalisada pela HMG-CoA redutase, é a etapa regulada, limitante da velocidade. HMH-CoA =β-hidroxi- β-metilglutaril-Coenzima A * * Conceitos Chaves A redutase é o alvo para a classe estatina de drogas para baixar o colesterol; O colesterol é o precursor da síntese de ácidos biliares e hormônios esteroides, tais como: Testosterona Estrógeno Glucocorticoides Mineralocorticóides * * Hormônios Esteróides * * Conceitos Chaves As lipoproteinas plasmáticas, incluindo HDL, LDL, quilomicrons, VLDL e uma variedade de proteínas acessórias, transportam colesterol e triacilglicerois no sangue; A colesteril éster transferase desempenham um importante papel no processo; LDL e os receptores de LDL são os principais elementos regulatórios, que controlam os níveis de colesterol no plasma e nos tecidos * * Conceitos Chaves Existem várias classes de esfingolipideos, incluindo: Esfingomielina Cerebrosídeos Globosídeos Gangliosídeos Sulfatidídeos * * Conceitos Chaves A degradação dos esfingolipideos envolve enzimas lisossomais, uma deficiência genética de uma ou mais dessas enzimas resulta no acúmulo de ESFINGOLIPÍDEOS e GLUCOSAMINOGLICANOS parcialmente catabolisados nos tecidos; * * Conceitos Chaves O ácido aracdônico é o precursor de hormônios lipídicos que incluem: Prostaglandinas Leucotrienos Lipoxinas As enzimas chaves dessas vias são: CICLOXIGENASE LIPOXIGENASE Mediadores de vários fenômenos inflamatórios * * FOSFOLIPIDEOS Os fosfolipideos são lipideos polares, iônicos, compostos por 1,2-diacilglicerol e uma ponte fosfodiester, que liga o esqueleto do glicerol a algumas bases geralmente nitrogenadas, como: Colina Serina Etanolamina * * * * FOSFOLIPIDEOS Os fosfolipideos mais abundantes em tecidos humanos são: Fosfatidilcolina ( Lecitina) Fosfatidiletanolamina Fosfatidilserina * * CARDIOLIPINA A cardiolipina é um fosfolipideo muito acídico, o qual é composto por duas moléculas de ácido fosfatídico ligadas covalentemente por uma molécula de glicerol. * * CARDIOLIPINA Ocorre primariamente na membrana interna de mitocôndrias de tecidos metabolicamente ativo ( ex. músculo cardíaco) e em membranas bacterianas ( Ex. treponema palidum) Teste de Wasserman para Sífilis * * Dipalmitoil-Lecitina é necessário para a função normal do pulmão Esse sulfactante, produzido pelas células epiteliais tipo II, impede a atelectasia no final da fase de expiração da respiração. * * Inositídeos são importantes na função da membrana Fosfolipideos contendo inositol (inositídeos), especificamente fosfatidilinositol 4,5-bifosfato (PIP2), desempenham um papel central nos sistemas de transdução de sinal; * * Inositídeos são importantes na função da membrana Quando certos hormônios se ligam a seus receptores, PIP2 da camada interna da membrana plasmática é hidrolisada pela fosfainositidase C (PIC) em inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) que dispara a liberação de Ca+2 do reticulo endoplasmático, e 1,2-diacilglicerol (DAG), que aumenta atividade da proteína quinase C ( (PKC) * * BIOSSÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS Ácido 1-α-fosfatídico e 1,2-diacil-glicerol são intermediários comuns das vias de síntese de fosfolipideos e de triacilgliceróis. Fig. 18.13 * * BIOSSÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS Todas as células sintetizam fosfolipideos em algum grau (exceto eritrócitos maduros), enquanto a biossíntese de triacilgliceróis só ocorre no: Fígado Tecido adiposo Intestino * * BIOSSÍNTESE DE FOSFOLIPÍDEOS Na maioria dos tecidos, a via de síntese de ácido fosfatídico começa com a α-glicerol 3-fosfato; A fonte mais geral da α-glicerol 3-fosfato, particularmente no tecido adiposo, é a redução intermediário glicolítico di-hidroxiacetona fosfato, pela α-glicerol 3-fosfato desidogenase. * * Vias de síntese e remoção de inositol 1,4,5-trifosfato e diacilglicerol intracelulares Fig.18.12 * * COLESTEROL O colesterol é um composto aliciclico cuja estrutura inclui: Núcleo per-hidrociclopentenofenantreno com seus 4 anéis fundidos; Único grupo hidroxila em C3; Centro insaturado entre C5 e C6; Cadeia hidrocarbônica ramificada de cada membros ligada ao anel D em C17; Grupo metil ligada a posição C10 e outro grupo metil ligado ao C13. * * Estrutura do Colesterol * * Local da Síntese de Colesterol- No retículo endoplasmático e no citosol de todos os tecidos que contenham células nucleadas, principalmente o fígado e o intestino * * COLESTEROL A concentração real do colesterol no plasma de uma pessoa normal é, geralmente, 150 a 200mg∕dL; A alta concentração de colesterol no sangue é possível graças as lipoproteínas plasmáticas (LDL e VLDL) que contém grandes quantidades de colesterol; * * Apenas cerca de 30% do total de colesterol plasmático está livre ( não-esterificado); o restante é colesteril esteres, nos quais um ácido graxo de cadeia longa, geralmente ácido linoléico, é esterificado na hidroxila C3 do anel A. Esse resíduo de ácido graxo aumenta a hidrofobicidade do colesterol. * * O colesterol é abundante na bile ( 390 mg∕dL, onde apenas 4% é esterificado); O colesterol livre é parcialmente solubilizado pela propriedade detergente dos fosfolipideos da bile, que são produzidos no fígado; Um distúrbio crônico do metabolismo de fosfolipideos no fígado pode levar a deposição de cálculos ricos em colesterol no trato biliar; Os sais biliares, que são metabólitos do colesterol, também ajudam a solubilizar o colesterol * * * * Colesterol é um componente de membranas e precursor de sais biliares e hormônios esteroides O colesterol é o principal esterol humano e um componente de todas as membranas; É especialmente abundante nas estruturas mielinizadas do cérebro e do SNC, mas está presente em pequenas quantidades na membrana mitocondrial externa * * Composição da Baínha de Mielina * * A excreção do colesterol ocorre por meio do fígado e da vesícula biliar para o intestino, na forma de sais biliares; O colesterol é o precursor imediato dos sais biliares sintetizados no fígado; eles facilitam a absorção de triacilgliceróis e de vitaminas lipossolúveis na dieta; * * Ácido graxo ingerido na dieta Sais biliares emulsificam a gordura da dieta no intestino delgado, formando micelas mistas Lipases intestinais degradam triacilgliceróis Ácidos graxos e outros produtos da quebra são captados pela mucosa intestinal e convertido em triacilglicerol Capilar Mucosa intestinal Lipoproteína lipase ativada pela apoC-II no capilares libera ácidos graxos e glicerol Quilomicrons se movem através do sistema linfático e da corrente sangüínea para os tecidos Triacilgliceróis são incorporados com colesterol e apoliproteínas nos quilomícrons Ácidos graxos entram nas células Miócito ou adipócito Ácidos graxos são oxidados como combustível ou reesterificadopara armazenamento Ácido graxo ingerido na dieta Sais biliares emulsificam a gordura da dieta no intestino delgado, formando micelas mistas Ácidos graxos e outros produtos da quebra são captados pela mucosa intestinal e convertido em triacilglicerol Capilar Mucosa intestinal Lipoproteína lipase ativada pela apoC-II no capilares libera ácidos graxos e glicerol Quilomicrons se movem através do sistema linfático e da corrente sangüínea para os tecidos Triacilgliceróis são incorporados com colesterol e apoliproteínas nos quilomícrons Ácidos graxos entram nas células Miócito ou adipócito Ácidos graxos são oxidados como combustível ou reesterificado para armazenamento Lipases provenientes do pâncreas degradam triacilgliceróis no intestino * * O colesterol é o precursor de vários hormônios esteroides, incluindo: Progesterona Corticosteróides: Corticosterona Cortisol Cortisona Aldosterona Hormônios sexuais: Estrógenos Testosterona * * * * O colesterol é sintetizado a partir de acetil CoA Embora a síntese de colesterol ocorra em todas as células, a capacidade de sintetizar é maior no: Fígado Intestino Cortex adrenal Tecidos reprodutores: Ovários Testículos Placenta * * Todos os átomos do carbono do colesterol são derivados do acetato * * O poder redutor na forma de NADPH é fornecido principalmente pela: Glicose 6-fosfato desidrogenase, e pela 6-fosfogluconato desidrogenase do desvio das hexoses monofosfato HMG-CoA sintase (citosólica) HMG-CoA redutase (retíc. endopla) HMH-CoA =β-hidroxi- β-metilglutaril-Coenzima A * * Ácido Mevalônico é um intermediário Chave O primeiro composto exclusivo da síntese de colesterol é o ácido mevalônico, derivado de acetil-CoA. * * FONTES DO Acetil-CoA β-oxidação de ácidos graxos; Oxidação de aminoácidos cetogênicos, como leucina e isoleucina; A reação da piruvato desidrogenase ACETATO É CONVERTIDO EM ACETIL-CoA ÀS CUSTAS DE ATP PELA ACETOQUINASE OU ACETATO QUINASE * * Uma terceira molécula de acetil-CoA é usada para formar 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG-CoA) da cadeia ramificada pela HMG-CoA sintase * * As células do parênquima hepático contêm: Uma forma citosólica da HMG sintase, que está envolvida na síntese do colesterol, e Uma forma mitocondrial, que funciona na síntese dos corpos cetônicos A enzima catalisa uma condensação aldólica entre o carbono metil do acetil-CoA e o grupo β-carbonila do acetoacetil-CoA, com hidrólise da ligação tioéster do acetil-CoA. HMH-CoA =β-hidroxi- β-metilglutaril-Coenzima A * * O ácido mevalônico é formado a partir de HMG-CoA, pela enzima do retículo endoplasmático HMG-CoA redutase, que tem uma necessidade absoluta de NADPH HMG-CoA redutase (retículo endoplasmático) * * Papel central da HMG-CoA redutase na homeostase do colesterol As estatinas reduzem os níveis de colesterol plasmático: Lovastatina Pravastatina Fluvastatina Cerivastatina Atorvastatina Sinvastatina Inibem a atividade da HMG-CoA redutase, particularmente no fígado, e comumente diminuem o colesterol total do plasma e LDL-colesterol em até 50% * * A transferência passo a passo do grupo fosfato terminal de 2 moléculas de ATP para o mevalonato para formar 5-pirofosfatomevalonato é catalisada pelas: Mevalonato quinase ( Enzima I) Fosfomevalonato quinase ( Enzima II) Ácido mevalônico é um precursor de Fanesil Pirofosfato Descarboxilação de 5-Pirofosfatomevalonato descarboxilase gera D3-isopentenil pirofosfato * * Farnesil pirofosfato Escaleno Lanosterol Colesterol Ácido mevalônico é um precursor de Fanesil Pirofosfato * * Ácido mevalônico é um precursor de Fanesil Pirofosfato * * Colesterol é formado a partir de Fanesil Pirofosfato via Esqualeno As últimas etapas da biossíntese de colesterol envolve a fusão "cabeça-cabeça“ de 2 moléculas de farnesil pirofosfato para formar o esqualeno e, finalmente, a ciclização do esqualeno para gerar o colesterol * * Formação do esqualeno a partir de de 2 moleculas Fanesil Pirofosfato * * Conversão de esqualeno em Lanosterol * * Conversão do Lanosterol em Colesterol * * * * Lipoproteínas Plasmáticas O sangue contém triacilgliceróis, colesterol e colesteril-ésteres em concentrações que excedem muito sua solubilidade em água; Os lipideos do sangue são mantidos em solução, ou pelo menos em dispersão, pela incorporação em estruturas macro-moleculares chamadas: LIPOPROTEÍNAS * * Lipoproteínas Plasmáticas HDL = Lipoproteína de alta densidade LDL = Lipoproteína de baixa densidade IDL = Lipoproteína de densidade intermediária VLDL = Lipoproteína de Densidade muito baixa * * * * * * * * # A LCAT associa-se à HDL na corrente sangüínea e esterifica o colesterol retirado dos tecidos e das lipoproteínas LCAT (Lecitina- colesterol aciltransferase) Lisolecitina Éster de Colesterol Fosfatidilcolina (lecitina) Colesterol * * Regulação da síntese do colesterol Em indivíduos sadios, os níveis de colesterol plasmático são mantidos numa faixa de concentração relativamente estreita, pricipalmente pelo fígado, que: Expressa a maior parte dos receptores de LDL do corpo; É o principal local de conversão de colesterol em sais biliares; Tem os mais altos níveis de atividade HMG-CoA redutase * * * * Regulação da biossíntese A reação catalizada pela HMG-CoA redutase é a etapa limitante da biossíntese de colesterol ↑[ ] de col intracelular X Insulina (desfosforilada) Glucagon X * * Transporte do colesterol * Transporte do colesterol-LIPOPROTEÍNAS * * * Fígado ↑↑AG TG VLDL Glicose ↑↑VLDL TG CE Apo CII L P L + AG + Glicerol AG CO2 + H20 AG Estoques de TG ↑↑IDL TG CE ↑↑LDL TG CE Tecidos Periféricos Macrófago Células Esponjosas LDL Oxidada Músculo Adipócito Íntima Vaso Sang. Digestão Lisossomal Digestão Lisossomal AG +Colesterol Aminoácido Glicerol AG Colesterol Aminoácido Glicerol TG = triacilglicerol AG = ácidos graxos LPL = lipoproteína lipase CE = éster de colesterol Hipercolesterolemia CE + * * Transporte dos ác graxos obtidos da dieta p/ os tecidos(consumidos ou armazenados) Compostos de ↓tri, col, apo E, apo B-48→ENDOCITOSE liberando col Lipoproteína lípase ativada pela apoC-II apoE apoE IDL = VLDL -trigliceróis Remoção adicional de trigliceróis SR-BI SR-BI * * Reação de Lecitina: colesterol aciltransferase * * * * * * * * * * DESTINOS DO COLESTEROL * *
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