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1Profa. Christianne Brêtas Vieira Scaramello Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 2 ORIENTAÇÕES DO MÓDULO DE FARMACOLOGIA/DISCIPLINA MICAI: A nota para aprovação nas disciplinas Medicina Integral da Criança e do Adolescente (MICA) e Medicina Integral do Adulto e do Idoso (MIAI) é 6,0 (seis) e a nota mínima em cada módulo para aprovação é 5,0 (cinco). Não será permitido ao aluno realizar reposição de prova em turma na qual não esteja inscrito. Caso o aluno obtenha nota inferior a 5,0 em algum módulo, deverá fazer a Verificação Suplementar (V.S.) do respectivo módulo e a nota para aprovação nesta V.S. será 5,0. A responsabilidade de marcação da data da V.S. será do Coordenador do módulo e a sua aplicação ficará sob sua responsabilidade ou de outro professor por ele indicado. A V.S. deverá ocorrer no período previsto no calendário letivo, ou seja, nas duas semanas subseqüentes ao término das aulas das disciplinas MIAI e MICA (21ª ou 22ª semana). Se o aluno não obtiver a nota mínima 5,0 na V.S. do(s) módulo(s), estará automaticamente reprovado na respectiva disciplina (MICA ou MIAI). A vista de prova e/ou revisão de prova poderão somente ser solicitadas pelo aluno até 15(quinze) dias após a divulgação dos resultados das avaliações dos módulos. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 3 BIBLIOGRAFIA UTILIZADA: ü GOODMAN & GILMAN, As bases Farmacológicas da Terapêutica, 11ª ed. Mc Graw Hill. ü KATZUNG, Farmacologia Básica e Clínica, 10ª ed. Lange. ü RANG & DALE, Farmacologia, 6ª ed., Elsevier. ü SILVA, Farmacologia, 7ª ed., Guanabara Koogan. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 4 INTRODUÇÃO À FARMACOLOGIA Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 5 Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 6 II – Subdivisões da farmacologia e áreas relacionadas Farmacoepidemiologia Farmacovigilância Farmacoeconomia Assistência farmacêutica Psicofarmacologia Farmacologia clínica Farmacologia veterinária Biofarmacêutica Toxicologia Química médica Farmacogenética Farmacogenômica Ciência farmacêutica Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 7 III - Farmacologia e Farmácia: aspecto histórico Desenvolvimento de fármacos • Conhecimento da fisiologia / bioquímica normais • Conhecimento da fisiopatologia • Proposição de alvos farmacológicos • Planejamento/Desenvolvimento de novas moléculas: relação estrutura X atividade • Ensaios biológicos: “In vitro” “Ex-vivo” “In vivo” • Testes pré clínicos em animais: 2 a 6 anos • Testes clínicos em seres humanos Fase 1: Pessoas sadias Fase 2: Seleção de pacientes Fase 3: Estudos amplos – doentes com doses definidas Fase 4: Avaliação do processo – acompanhamento pela Vigilância Sanitária de medicamentos liberados no mercado • Assistência Farmacêutica Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 8 IV – Estudo da Farmacologia MEDICAMENTO DISPONIBILIZAÇÃO DO FÁRMACO FÁRMACO NA CIRCULAÇÃO SISTÊMICA TECIDOS BIOTRANSFORMAÇÃO ELIMINAÇÃO INTERAÇÃO FÁRMACO – RECEPTOR EFEITO FARMACOLÓGICO ADMINISTRAÇÃO ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃOFase Farmacodinâmica Fase Farmacocinética Fase Farmacêutica Etapas entre a administração de um fármaco e a produção de seu efeito: Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 9 IV – Estudo da Farmacologia FARMACOCINÉTICA O que o corpo faz com o fármaco Absorção – Distribuição – Biotransformação – Eliminação Farmacocinética Clínica e a racionalização de esquemas terapêuticos FARMACODINÂMICA O que o fármaco faz com o corpo Interação fármaco-receptor – Mecanismo de ação dos fármacos Efeitos farmacológicos desejados x indesejados C on ce nt ra çã o Estado de equilíbrio estável (4 t1/2) 1 2 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (múltiplos da meia-vida de eliminação) JANELA TERAPÊUTICA C.m.t. C.m.e. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 10 MECANISMOS DE INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 11 Classificação das interações medicamentosas de acordo com o índice de risco Classificação Característica / Conduta A Nenhuma interação conhecida B Nenhuma ação necessária C Monitorar terapia Benefício > risco Ajuste de dosagem D Considerar modificação da terapia Benefício > risco ? Ajuste de esquema terapêutico Agentes alternativos ? X Evitar combinação Benefício < risco Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer Mecanismos Farmacodinâmicos Quando um fármaco interfere na ação de outro: - Interações aditivas ou sinérgicas - Interações antagônicas (fisiológicas ou farmacológicas) 12 Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 13 J Pharm Pharmaceut Sci (www. cspsCanada.org) 9 (3): 427-433, 2006 Prevalence of Potential Drug-Drug Interactions and its Associated Factors In a Brazilian Teaching Hospital. Joice Mara Cruciol-Souza and João Carlos Thomson Departamento Tecnologia de Alimentos e Medicamentos; Universidade Estadual de Londrina (UEL); Londrina-PR, Brazil. Departamento de Cirurgia; Hospital Universitário da Universidade Estadual de Londrina (HU da UEL); Londrina-PR, Brazil. Received, July 31, 2006; Revised December 21, 2006; Accepted December 22, 2006; Published, December 31, 2006 ______________________________________________ Características Casos Controles Idade (anos) 12 – 98 (51.5 ± 21.4) 12 – 97 (50.6 ± 19.2) Número de prescrições 1 – 4 1 - 3 Número de medicamentos 2 – 20 2 - 17 Número de códigos ATC 1 - 8 1 - 8 Total (1785) 887 898 Tabela 1. Características das amostras de prescrição CONCLUSÕES: Pacientes do sexo feminino [(OR)=1.23 (P=0.035)], do setor de cardiologia [OR=7.87 (P=0.0000)], hospitalizadas no final de semana [OR=1.24 (P=0.039)], com idade superior a 55 anos [OR=1.5 (P=0.0008)], e recebendo 7 ou mais medicamentos, incluindo digoxina [OR=16.79 (P=0.0000)], devem ser monitoradas cuidadosamente em função da significativa correlação com DDIs em potencial. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 14 Digoxina Monitorar ECG • Bloqueadores �-adrenérgicos (tipo C) Verapamil, diltiazem (tipo D) Redução condução / automaticidade SA ou AV Redução da contratilidade • Diuréticos kaliuréticos (tipo B) Aumento do efeito da digoxina Risco de intoxicação digitálica •Diuréticos poupadores de potássio (tipo C) Redução do efeito da digoxina Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 15 Exemplos Incidência Ipratrópio e �2 agonistas 30 % AINEs e metotrexato 16 % AINEs e varfarina 10 % �-bloqueadores e verapamil 7 % Nitratos orgânicos e sildenafil 5 % 2.468 pacientes de 65 a 85 anos, 998 sujeitos a interações medicamentosas potenciais 2334 casos categorizados em 4 tipos (A – D) 119 casos tipo D Efeitos adversos severos e perda de efeito farmacológico dificilmente evitadas por ajuste do esquema terapêutico Exemplos de interações do tipo D e a freqüência média de incidência observadaAdaptado de Astrand et al., 2006 Eur. J. Clin. Pharmacol., v.62, p. 749-756, 2006 Detection of potential drug interactions – a model for a national pharmacy register. Astrand, B.; Astrand, E.; Antonov, K. & Petersson, G. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 16 Mecanismos Farmacocinéticos (DISPOSICIONAIS) Quando um fármaco interfere na concentração plasmática de outro por alteração dos processos farmacocinéticos: - Absorção - Distribuição - Biotransformação - Eliminação Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 17 Digoxina Monitorar [digoxina] sérica • Quinidina (D), propanfenona (C), amiodarona (D), nifedipina (C), ciclosporina (D) Redução Clearance e / ou Volume de distribuição - Aumento da Cp • Colestiramina (C), neomicina (C), sulfasalazina (C) Redução da biodisponibilidade - Redução de Cp • Eritromicina (D), omeprazol (B), tetraciclina (B) Aumento da biodisponibilidade - Aumento de Cp • Albuterol (B) Aumento do Volume de Distribuição - Diminuição de Cp Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 18 PRINCÍPIOS DE FARMACOCINÉTICA Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 19 FARMACOCINÉTICA I ABSORÇÃO DE FÁRMACOS I – Definição Taxa e extensão na qual um fármaco deixa o seu sítio de administração alcançando a circulação sistêmica. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 20 III- Fatores que influenciam a absorção 2) Fatores fisiológicos 3) Vias de administração ·Vias enterais ·Vias parenterais ·Via Tópica 1) Propriedades físico-químicas do fármaco · Lipossolubidade / hidrossolubilidade · Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio ·Tamanho das partículas e formulação farmacêutica · pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção · Área de superfície disponível para absorção · Tempo de contato com a superfície de absorção · Espessura da membrana Eliminação pré-sistêmica = Metabolismo de primeira passagem Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 21 I I – P a s s a g e m d e fá rm a c o s a tra v é s d e m e m b r a n a s 1 ) E s tru tu ra d a s m e m b ra n a s c e lu la re s a - C a ra c te r ís t ic a s D e p e n d e m d a s m o lé c u la s lip íd ic a s in d iv id u a is d e c a d a m e m b ra n a : · F lu id e z · F le x ib i lid a d e · R e s is tê n c ia e lé tr ic a · Im p e rm e a b ilid a d e re la t iv a a m o lé c u la s p o la re s b - P ro te ín a s d e m e m b ra n a A lv o s p a ra a ç ã o d e fá rm a c o s : · R e c e p to re s · C a n a is iô n ic o s · T ra n s p o rta d o re s C a d e ia d e h id ro c a rb o n e to ( fa s e h id ro fó b ic a ) C a b e ç a h id ro f ílic a Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 22 MMEECCAANNIISSMMOOSS MMOOLLEECCUULLAARREESS DDEE AABBSSOORRÇÇÃÃOO · Difusão passiva de fármacos hidrossolúveis · Difusão passiva das fármacos lipossolúveis · Transporte ativo · Pinocitose / fagocitose · Difusão facilitada · Passagem de substâncias via junções lacunares Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 23 8 A DD II FF UU SS Ãà OO PP AA SS SS II VV AA D r o g a P M Á c id o a c e t i l s a l i c í l i c o 1 8 0 N ic o t in a 1 6 2 F u r o s e m id a ~ 1 0 0 N ic o t in a m i d a ( V it . B 3 ) 1 2 2 S a c a r i n a 1 8 3 S u l f a n i la m id a 1 7 2 C a f e í n a 1 9 4 ü FF áá rr mm aa cc oo ss hh ii dd rr oo ss ss oo ll úú vv ee ii ss C a r a c t e r í s t i c a s : · A f a v o r d o g r a d i e n t e d e c o n c e n t r a ç ã o A l t a c o n c e n t r a ç ã o B a i x a c o n c e n t r a ç ã o · N ã o e n v o l v e c a r r e g a d o r · N ã o é s a t u r á v e l Moléculas que possuem PM menor que 150-200 Exemplos de fármacos hidrossolúveis que penetram nas células através de canas aquosos da membrana: Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 24 ü FF áá rr mm aa cc oo ss ll ii pp oo ss ss oo ll úú vv ee ii ss C a ra c te r ís t ic a s im p o rta n te s d o fá rm a c o : · C o n c e n tra ç ã o (o u d o s e ) d o fá rm a c o · C o e fic ie n te d e p a rt iç ã o d e lip íd e o / á g u a = L ip o s s o lu b i lid a d e · G ra u d e io n iz a ç ã o Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 25 L I P O S S O L U B I L I D A D E Q u a n t i f ic a ç ã o d o c o e f i c ie n t e l i p íd e o / á g u a : F á r m a c o ( x m g ) ó le o á g u a P o / a = [ó le o ] [á g u a ] x x x X x x x x X x A b s o r ç ã o a p a r t ir d o e s t ô m a g o e m 1 h o r a ( % d a D o s e ) 1 5 2 5 8 0 B a r b i t a l ( p K a = 7 ,8 ) S e c o b a r b i t a l ( p K a = 7 ,9 ) T i o p e n t a l ( p K a = 7 ,6 ) Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 26 G R A U D E IO N IZ A Ç Ã O E le tr ó l i to s fr a c o s e a in f lu ê n c ia d o p H Á c id o s B a s e s H A A - + H + B + H + B H + E q u a ç ã o d e H e n d e rs o n H a s s e lb a c h C o n c e n t ra ç ã o d a s fo rm a s io n iz a d a e n ã o io n iz a d a d e u m á c id o f ra c o e m m e io s c o m d ife re n te s v a lo re s d e p H . F á rm a c o Á c id o f ra c o p K a 4 ,4 P la s m a p H = 7 ,4 S u c o g á s t r ic o p H = 1 ,4 [ A -] 1 0 0 0 0 ,0 0 1 [ H A ] 1 1 p H = p K a + lo g [ A -] / [H A ] p H = p K a - lo g [B H + ] / [B ] K a K a p H 7 ,4 n ã o io n iz a d a io n iz a d a p H 1 ,4 n ã o io n iz a d a io n iz a d a Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 27 TT RR AA NN SS PP OO RR TT EE AA TT II VV OO C a ra c te rís t ic a s : · T ra n s p o rte c o n tra o g ra d ie n te d e c o n ce n tra ç ã o B a ixa c o n c e n tra ç ã o a lta c o n c e n tra ç ã o · E n vo lve p ro te ín a s tra n s p o rta d o ra s e s p e c íf ic a s C in é tic a d e s a tu ra çã o p a ra c a rre g a d o r · D e p e n d e n te d e e n e rg ia (A T P ) A T P A D P Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 28 PPIINNOOCCIITTOOSSEE // FFAAGGOOCCIITTOOSSEE Intra-celularExtra-celular Transporte por vesícula Lisosoma Fagolisosoma Extracelular Intracelular Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 29 F CF C CF F DIFUSÃO FACILITADADIFUSÃO FACILITADA Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 30 F F F F TRANSPORTE PARACELULARTRANSPORTE PARACELULAR Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 31 Forma farmacêutica Desintegração Grânulos Desagregação Partículas finas Solução ABSORÇÂO Propriedades físico-químicas do fármaco Tamanho das partículas e formulação farmacêutica Exemplo: Via oral – comprimido x suspensão x solução Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 32 FFAATTOORREESS FFIISSIIOOLLÓÓGGIICCOOSS FLUXO SANGUÍNEO Alterado por condições patológicas:Choque, edema, insuficiência cardíaca Alterado por fármacos: beta-bloqueadores, vasoconstritores Maior absorção Menor absorção Grande Pequeno Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 33 Maior absorção Menor absorção Grande Pequena A absorção também aumenta com o tempo de contato. ÁREA DE SUPERFÍCIE ABSORTIVA Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 34 ESPESSURA DA MEMBRANA Maior Maior absorção Menor absorção Menor Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 35 FARMACOCINÉTICA II: VIAS DE ADMINISTRAÇÃO Efeitos locais X Efeitos sistêmicos Vias: a)Enterais: oral, bucal, retal b)Parenterais: intravenosa, intramuscular, subcutânea c)Tópico: mucosas, pele, conjuntiva Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 36 Gasosas Sólidas - Papelotes (pó) - Cápsulas - Comprimidos ou Tabletes - Comprimido revestido ou Drágeas - Comprimido efervescente - Preparados de liberação controlada - Granulados - Pastilhas - Pílula - Extratos - Supositórios - Óvulos - Adesivos Líquidas Soluções Injeções Infusões Xaropes Poções Emulsões Suspensões Colírios Loções Tinturas Extratos fluidos Elixires Linimentos Colodium Semi-sólidas - Pomadas (ungüentos) - Pastas - Creme - Geleia - Gel Aerossóis Pulverizantes (sprays) FormulaFormulaççõesões Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 37 1) Via oral p H d o m e i o Á r e a d e s u p e r f í c i e E s v a z i a m e n t o g á s t r i c o T e m p o d e t r â n s i t o i n t e s t i n a l I n t e r a ç ã o c o m a l i m e n t o s Motilidade Fluxo sanguíneo Procinéticos Antagonistas muscarínicos NaHCO3 x cetoconazol Quinolonas x Ca2+, Al3+, Mg2+ Tetraciclinas x Ca2+ Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 38 Fezes Metabólitos Fígado Veia porta Parede do intestino Metabólitos Circulação sistêmica Intestino Efeito de primeira passagem: metabolismo pré-sistêmico Ativos – Inativos - Tóxicos ?ábiodisponibilidade Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 39 BIODISPONIBILIDADE Conceitos: “Termo usado para indicar a fração de uma dose de fármaco que alcança o seu sítio de ação ou fluido biológico a partir do qual terá acesso ao seu sítio de ligação.” Goodman & Gilman, 10a edição “ A taxa e o grau em que uma preparação terapêutica é absorvida e torna-se disponível no local de ação do fármaco.” Food & Drug Administration / EUA Fator de Biodisponibilidade (F) Fração de uma droga ativa que em uma formulação atinge, sob forma não modificada, seu local de ação ou líquido biológico a partir do qual tem acesso a seu local de ação. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 40 Determinação da biodisponibilidade Horas Cp (mg/ml) Tempo deTempo de CmaxCmax Concentração plasmática Máxima (Cmax) Nível Plasmático Efetivo MínimoDuração de AçãoDuração de Ação Biodisponibilidade = AUC (oral) AUC (iv) Importância da Biodisponibilidade: Veloc. Absorção Þ Início de Ação Cmax Þ Eficácia/Toxic. Quant. abs./elim. Þ Duração Ação AUC (mg/ml x hora) AUC: “area under the curve” – área sob a curva Biodisponibilidade absoluta (F) Administração VO (Formulação e dose = IV) Exemplo: VO A biodisponibilidade relativa permite comparar as performances de formas galênicas iguais ou diferentes e ainda administradas pela mesma via ou não: Biodisponibilidade relativa = (ASCforma teste x 100) / ASCforma referência Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 414141 BIOEQUIVALÊNCIA EXERCÍCIO: O gráfico abaixo representa as curvas de concentração plasmática (Cp) X tempo (t) para duas marcas comerciais diferentes de um mesmo analgésico sob a forma de comprimidos. Estes comprimidos continham a mesma dose do fármaco, tendo sido ambos administrados pela via oral e acompanhados da mesma quantidade de água. A e B têm a mesma área sob a curva (AUC). O analgésico A já se encontra no mercado e o B é candidato a receber a classificação de genérico. a) Defina biodisponibilidade. b) A e B têm a mesma biodisponibilidade? Por quê? c) O que são fármacos bioequivalentes? d) B poderia receber a classificação de genérico de A? Justifique. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer RESPOSTA DO EXERCÍCIO: a) Defina biodisponibilidade. A taxa e o grau em que uma preparação terapêutica é absorvida (forma original e ativa) e torna-se disponível no local de ação do fármaco. b) A e B têm a mesma biodisponibilidade? Por quê? Sim, pois têm a mesma AUC. c) O que são medicamentos bioequivalentes? Estatisticamente falando, fármacos contidos na mesma apresentação farmacêutica, administrados na mesma dose, que apresentam mesma biodisponibilidade (AUC) e mesmo pico de Cp (Cmáx), observado no mesmo tempo (tmáx). A curva Cp x t do medicamento teste deve ser sobreponível à curva medicamento de referência. d) B poderia receber a classificação de genérico de A? Justifique. Não, pois apesar de B ter a mesma biodisponibilidade e Cmáx de A, o pico de Cp não é observado no mesmo tempo, logo, não apresenta mesmo tmáx.Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 43 Intravenosa Subcutânea Intramuscular 2) Vias parenterais mais utilizadas Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 44 Características das vias mais comuns de administração de fármacos Via Padrão de absorção Utilidade especial Limitações Intravenosa (IV) Evita absorção Efeitos imediatos Biodisponibilidade 100 % Emergências Ajuste da posologia Proteínas e peptídeos de alto PM Grandes volumes Substâncias irritantes Alto risco de efeitos adversos Injeção lenta Inadequada para sol. oleosas / subst. insolúveis Monitorização constante Incômoda / Difícil execução Subcutânea (SC) Imediata para sol. aquosa Lenta e mantida para preparações de depósito Biodisponibilidade 75–100 % Suspensões insolúveis Implantes (pellets sólidos) Menor risco de injeção intravascular Inadequada para grandes volumes Possível dor / necrose com substâncias irritantes /abcessos estéreis / infecção Intramuscular (IM) Imediata para sol. aquosa Lenta e mantida para preparações de depósito Biodisponibilidade 75-100 % Volumes moderados Veículos oleosos Substâncias irritantes Desconforto / hematomas abcessos estéreis ou sépticos Não deve ser administrada durante anticoagulação Pode interfirir em certos exames diagnósticos Oral (VO) Variável Conveniente Econômica Mais segura Requer colaboração do paciente Disponibilidade errática Pode causar irritação da mucosa Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 45 LEGENDA: Gráfico de concentração plasmática em função do tempo após introdução da mesma dose de fármaco na mesma formulação por quatro vias de administração distintas (intravenosa, intramuscular, subcutânea e oral). Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click hereto buy Virtual PDF Printer 46 Via sublingual Vantagens: Proteção contra metabolismo de primeira passagem Fármacos instáveis em pH gástrico / metabolizados pelo fígado Resposta rápida para fármacos não-ionizados e lipossolúveis 3) Outras vias de administração de fármacos Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 47 Características · Absorção através do epitélio pulmonar e membrana de mucosas - Acesso rápido à circulação pela grande área de superfície e rica vascularização · Pulmão como via de administração e eliminação · Sem efeito de primeira passagem hepática Efeito · Local - broncodilatadores para doenças respiratórias · Sistêmico – anestésicos gerais em cirurgia * Modificação química do fármaco / Atomização de partículas Via inalatória Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 48 Via retal Utilidade Vantagens Desvantagens § Efeitos sistêmicos Impossibilidade IV ou VO § Efeito local Colite ulcerativa § Menor efeito de primeira passagem § Absorção irregular e incompleta § Inadequada para fármacos irritantes da mucosa do reto Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 49 c) Via tópica · Mucosas Altamente vascularizadas Conjuntiva – Nasofaringe – Orofaringe – Vagina – Cólon – Uretra – Bexiga Objetivo: Efeito local Caracteríticas: Absorção rápida Possibilidade de efeitos sistêmicos · Pele ÍNTEGRA X ESCORIADA Potencialização da absorção: Aumento da superfície de contato, lesões, fármacos lipossolúveos / veículos oleosos, aumento do fluxo sanguíneo e temperatura local Administração transdérmica Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 50 3. Vias de administração utilizadas em ocasiões especiais Características das vias intra-arterial, intratecal e intraperitonial de administração de drogas Via Local de administração Ocasião de uso Características Intra-arterial Artéria do órgão alvo Diagnóstico Valor terapêutico dúbio / Riscos Necessidade de especialistas Sem efeito de primeira passagem e depuração pelo pulmão Intratecal Espaço subaracnóide (LCE) Raquianestesia Infecções agudas SNC Efeitos locais e rápidos nas meninges ou no eixo cérebro-medular Técnica especializada / Riscos Peridural Espaço delimitado pela Dura Máter que circunda a medula Alternativa a raquianestesia Maior risco de efeitos sistêmicos que via intratecal Intraperitonial Cavidade peritonial Procedimento laboratorial Absorção rápida (grande área de superfície e vascularização) Efeito de primeira passagem pelo fígado Risco de infecção e aderência Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 51 FFFaaarrrmmmaaacccoooccciiinnnééétttiiicccaaa IIIIIIIII DDDIIISSSTTTRRRIIIBBBUUUIIIÇÇÇÃÃÃOOO I) Definição Processo pelo qual o fármaco sai da circulação sistêmica, alcançando diversos tecidos. Fígado: (Biotransformação) Sítio-Alvo Excreção PlasmaPlasma Fármaco livre Forma conjugada V. Oral V. sublingual V. Subcutânea V. Intramuscular Inalatória Intravenosa Reservatórios Metabólitos Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 52 II) Padrão de distribuição de fármacos 1) Fatores fisiológicos ·Fluxo sanguíneo tecidual ·Permeabilidade capilar 2) Propriedades físico-químicas dos fármaco ·Coeficiente de partição efetivo ·Ligação a proteínas plasmáticas Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 53 F A T O R E S F I S I O L Ó G I C O S F lu x o s a n g u í n e o t e c id u a l F l u x o s a n g u í n e o t e c i d u a l e t o t a l ( n o r m a l i z a d o p e l o p e s o d e u m a d u l t o ) F l u x o s a n g u í n e o T e c i d u a l T o t a l ( m l / m i n ) ( m l / k g / m i n ) D é b i t o C a r d í a c o 5 4 0 0 M i o c á r d i o 2 5 0 8 3 3 F í g a d o 1 7 0 0 6 8 0 R í n s 1 0 0 0 3 3 3 3 S N C 8 0 0 6 1 5 G o r d u r a 2 5 0 2 5 O u t r o s ( m ú s c u l o s ) 1 4 0 0 2 5 R im C é r e b r o T e c id o a d i p o s o T e m p o ( m in ) [ F ] t e c i d o ( m g / L ) Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 54 Característica do tecido Exemplos Tipos de transporte Espaços intercelulares Endotélio renal Transporte paracelular Junções do tipo “tight” (com oclusão) Barreira hematoencefálica Transporte transcelular Permeabilidade capilar astrócitos Fármaco Junção oclusiva Capilar cerebral Fármaco FendasMembrana Basal Célula endotelial Capilar do fígado Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 55 Circulação materna Circulação fetal Lado materno da placenta Lado fetal da placenta Placenta Fármacos usados durante a gestação podem causar anomalias congênitas ou efeitos indesejados no neonato se administrados antes do parto. • Plasma fetal ligeiramente mais ácido que o materno (7,0 x 7,4) Risco de aprisionamento iônico para fármacos básicos • Placenta não é barreira absoluta de fármacos ! Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 56 PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DOS FÁRMACOS Coeficiente de partição efetivo (C. P. E.) [Forma não-ionização] X Coeficiente de partição lipídeo / água Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 57 R e la ç ã o e n t r e c o e f ic ie n t e d e p a r t iç ã o e f e t iv o e v e lo c id a d e d e d is t r ib u iç ã o d e d i f e r e n t e s f á r m a c o s p a r a o f lu id o c é r e b r o - e s p in h a l F á r m a c o p K a F r a ç ã o N I , p H 7 . 4 C o e f . P a r t . L / A C . P . E . , p H 7 . 4 T e m p o ( m i n ) T io p e n t a l 7 , 6 0 , 6 3 , 3 2 , 0 1 , 4 P e n t o b a r b i t a l 8 , 1 0 , 8 0 , 0 5 0 , 0 4 2 4 B a r b i ta l 7 , 5 0 , 6 0 , 0 0 2 0 , 0 0 1 2 2 7 Á c . s a l ic í l ic o 3 , 0 0 , 0 0 4 0 , 1 2 0 , 0 0 0 5 1 1 5 S u l f a g u a n id in a > 1 0 1 , 0 < 0 , 0 0 1 < < 0 , 0 0 1 2 3 1 Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 58 P R O P R I E D A D E S F Í S I C O - Q U Í M I C A S D O S F Á R M A C O S L i g a ç ã o a p r o t e í n a s p la s m á t ic a s T i p o s · A lb u m in a : l i g a - s e a f á r m a c o s á c id o s · G l ic o p r o t e í n a a 1 á c id a : l ig a - s e a f á r m a c o s b á s ic o s C a r a c t e r í s t i c a s d a l ig a ç ã o · R e v e r s í v e l · N ã o s e le t i v a · S a t u r á v e l · L i g a ç ã o c o v a l e n t e a f á r m a c o s r e a t iv o s ( a lq u i la n t e s ) o c o r r e o c a s io n a lm e n t e D e t e r m i n a n t e s d a l ig a ç ã o “ L e i d e A ç ã o d a s M a s s a s ” · C o n c e n t r a ç ã o d o f á r m a c o l iv r e - F · A f in id a d e d o f á r m a c o p e lo s l o c a is d e l ig a ç ã o – K · C o n c e n t r a ç ã o d e p r o t e í n a s – P F á r m a c o l i v r e A ( F A ) + P r o t e í n a ( P ) F A - P K a F á r m a c o l i v r e B ( F B ) F B – P + F A K b Fentanil, diltiazem, lidocaína Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 59 Plasma Cérebro Fígado Coração Rins Músculos T. adiposo Tiopental ivREDISTRIBUIÇÃO Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 60 Ossos Músculos Tiopental -Tetraciclinas -Agentes quelantes de íons metálicos divalentes - Metais pesados - RadioGordura SangueSangue Digitálicos Tecidos reservatórios de fármacos Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 61 VOLUME APARENTE DE DISTRIBUIÇÃO (Vd) Índice de quanto o fármaco é distribuído para os tecidos Definição conceitual: Volume (Vd) necessário para conter a quantidade (Q) de fármaco na mesma concentração que no plasma (Cp). Vd = Q / Cp Definição matemática: Fatores que influenciam Vd: • Características do fármaco – ligação a proteínas plasmáticas, lipossolubilidade • Características do paciente – hipoalbuminemia, obesidade, sexo, idade Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 62 Compartimento e volume Exemplos de fármacos Água corporal (0.5 – 0.7 L/Kg) Pequenas moléculas hidrossolúveis (etanol) Água extracelular (0.2 L/Kg) Moléculas hidrossolúveis maiores (manitol) Sangue (0.08 L/Kg) Plasma (0.04 L/Kg) Moléculas fortemente ligadas a proteínas plasmáticas e moléculas muito grandes (heparina) Adiposo (0.2 – 0.35 L/Kg) Moléculas altamente lipossolúveis (DDT) Ósseo (0.07 L/Kg) Certos íons (chumbo, flúor) Volumes físicos (L / Kg de peso corporal) de alguns compartimentos corporais a que os fármacos podem distribuir-se Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 63 FFFAAARRRMMMAAACCCOOOCCCIIINNNÉÉÉTTTIIICCCAAA IIIVVV BBBIIIOOOTTTRRRAAANNNFFFOOORRRMMMAAAÇÇÇÃÃÃOOO EEE EEELLLIIIMMMIIINNNAAAÇÇÇÃÃÃOOO DDDEEE FFFÁÁÁRRRMMMAAACCCOOOSSS Definição: BIOTRANSFORMAÇÃO Processo de metabolização de fármacos que ocorrem dentro do organismo, com transformação dos fármacos originais em outras identidades químicas (metabólitos) que podem possuir, ou não, atividade farmacológica ou tóxica. ELIMINAÇÃO Processo no qual os fármacos são excretados do organismo. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 64 P rin c ip a is v ia s a tra v é s d a s q u a is o sP rin c ip a is v ia s a tra v é s d a s q u a is o s fá rm a c o sfá rm a c o s e s e u se s e u s m e ta b ó lito sm e ta b ó lito s s ã o re m o v id o s d o c o rp os ã o re m o v id o s d o c o rp o S u o r S a liv a L e ite L á g rim a s U rin a F o rm a in a lte ra da o u m e ta b ó lito s p o la re s R in s B ile , fe ze s A m a io ria é rea b s o rv id a a p artir d o in te s tin o S is te m a h e p a to b ilia r A r e x p ira d o A g e n tes a lta m e n te v o lá te is o u g a s os o s P u lm õ e s ELIMINAÇÃO Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 65 Leite Plasma Substâncias pequenas , não-eletrólitos Etanol uréia pH 6,6pH 7,6 Bases Eletrólitos Plasma Leite Eliminação de fármacos no leite Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 66 Plasma venoso renal FiltraçãoFiltração Excreção urinária Arteríola aferente Arteríola eferente Capilares peritubulares ReabsorçãoReabsorção SecreçãoSecreção Influxo pela Artéria Renal Eliminação renal Influenciada por: • Idade • Doenças • Fatores ambientais Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 67 AINEs Beta bloqueadores Parâmetros que influenciam: • Taxa de filtração glomerular • Extensão de ligação a proteínas plasmáticas a- Filtração glomerular Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 68 Sangue Penicilinas Diuréticos tiazidicos Ácido úrico Os mecanismos de secreção tubular das drogas ácidas são independentes daqueles das drogas básicas Urina Diuréticos de alça e tiazídicos, probenecida, AINEs, penicilinas e cefalosporinas b- Secreção tubular ativa Exemplos de transportadores: ·Glicoproteína P – ânions anfipáticos ·MRP2 – metabólitos conjugados ·OCDs – bases orgânicas Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 69 c - R e a b s o r ç ã o t u b u l a r p a s s i v a C A S O 1 C A S O 2 P a r â m e t r o s q u e i n f lu e n c i a m : · T a m a n h o m o l e c u l a r · C o e f i c i e n t e d e p a r t i ç ã o e f e t i v o g r a u d e i o n iz a ç ã o e l i p o s s o l u b i l i d a d e p H u r i n á r i o S a n g u e T o d a s a s d r o g a s d e p e s o m o le c u la r b a i x o U r i n a E l e v a d o c o e f i c i e n t e d e p a r t i ç ã o l i p í d io / á g u a ( l i p o s s o l ú v e l ) - N ã o s e i o n i z a r e m - P e q u e n o t a m a n h o m o l e c u l a r S a n g u e T o d a s a s d r o g a s d e p e s o m o l e c u l a r b a i x o U r i n a B a i x o c o e f i c i e n t e d e p a r t i ç ã o l i p í d i o / á g u a ( N ã o l i p o s s o l ú v e l ) - I o n i z a d a s - P e q u e n o t a m a n h o m o l e c u l a r Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 70 Retirado de: Gunne & Anggard 1974. ?ápH: NH4Cl ?-pH: NaHCO3, acetazolamida Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 71 T Saliva Suco gástrico Fezes Bile Circulação enterohepática T : Sistema de transporte análogos aos dos rins glicoproteína P. MRP2, OCDs Circulação entero hepática: • Reabsorção de fármacos e metabólitos a partir do intestino Hidrólise enzimática de metabólitos conjugados pela microflora intestinal. Influência de antibióticos? •Dependendo da extensão pode prolongar significativamente a presença de fármacos e seus efeitos no organismo Eliminação pelo sistema hepatobiliar Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 72 SubstânciasSubstâncias lipofílicaslipofílicas MetabolizaçãoMetabolização • Reações de Fase I - Funcionalização • Reações de Fase II - Conjugação Produtos mais polares Eliminação Substâncias hidrofílicas BIOTRANSFORMAÇÃO Sítios: trato gastrintestinal, rins, pulmão e fígado Saturável Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 73 Fase IFase I Fase IIFármaco Oxidação Hidroxilação Dealquilação Deaminação Hidrólise Glicuronidação Sulfatação Acetilação GlutationExposição /introdução de grupo funcional Ligação covalente Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 74 COOHCOOH OCOCHOCOCH33 COOHCOOH OHOH COOHCOOH OO OHOH OHOH COOHCOOH HOHO OO AspirinaAspirina ÁcidoÁcido SalicílicoSalicílico GlicuronídioGlicuronídioAAS Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 75 Relevância da biotransformação: • Metabolismo de Primeira Passagem • Alteração da biodisponibilidade • Eliminação de fármacos lipossolúveis • Alteração das propriedades físico-químicas de fármacos • Alteração da atividade de fármacos Metabólitos ativos – inativos – tóxicos Ativação de pró-fármacos Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 76 Fatores que afetam o metabolismode fármacos Variabilidade interindividual no perfil de metabolização e excreção: • Polimorfismo genético • Doenças • Sexo • Idade •Determinações ambientais Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 77 F á rm a c o a tiv oM e ta b ó lito s P 4 5 0P 4 5 0 F á rm a c o a tiv oM e ta b ó lito s P 4 5 0P 4 5 0 In ib iç ã o c o m p e tit iv a o u n ã o c o m p e t itiv a F á rm a c o a tiv o M e ta b ó lito s P 4 5 0P 4 5 0 S ín te s e d e e n z im a s m ic ro s o m a is A d m in is tra ç ã o re p e tid a C im e tid in a E r itro m ic in a S u c o d e p o m e lo C e to c o n a z o l Q u in id in a E ta n o l O m e p ra z o l F e n o b a rb ita l R ifa m p ic in a T a b a g is m o Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 78 R e a ç õ e s d e F a s e I S i s t e m a m o n o o x i g e n a s e d o c i t o c r o m o P 4 5 0 ( C Y P 4 5 0 ) O x i d a s e s d e f u n ç ã o m i s t a · S u p e r f a m í l i a d e p r o t e í n a s h e m e - t i o la t o R e t í c u l o e n d o p la s m á t i c o l i s o ( m i c r o s s o m a ) 1 0 0 0 C Y P s c o n h e c id a s 5 0 C Y P s f u n c io n a lm e n t e a t i v a s n o h o m e m S u b f a m í l i a ( 5 0 % h o m o lo g ia ) 1 7 f a m í l i a s ( 4 0 % h o m o lo g ia ) 8 – 1 0 is o f o r m a s ( C Y P 1 , 2 , 3 ) E s p e c i f i c i d a d e p e lo s u b s t r a t o P e r f i s c a r a c t e r í s t i c o s d e in ib iç ã o / i n d u ç ã o R e g io e e s t e r e o s s e le t i v id a d e E x e m p l o : C Y P 3 A 4 F a m í l i a 3 , s u b f a m í l i a A , is o f o r m a 4 3 e - O 2 1 N A D P HN A D P + F l a v o p r o t r i n a ( o x i d a d a ) F l a v o p r o t r i n a ( r e d u z i d a ) P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 2 +2 + P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 2 +2 + P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 3 +3 + P - 4 5 0 - F eP - 4 5 0 - F e 3 +3 + O 2 R H H 2 O R - O H P r o d u t oo x i d a d oR - H P r o d u t o o r i g i n a l 2 e - R H 4 Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 79 CYP Contribuição no metabolismo Exemplos de substratos CYP3A4 50 % Alfentanila, alprazolam, anlodipino, aripiprazol, bosentana, bromazepam, buspirona, carbamazepina, cetoconazol, ciclosporina, claritromicina, diazepam, diltiazem, efavirenz, estrogênios,progesteronas, fentanila, haloperidol, levonorgestrel, norgestrel,midazolam, repaglinida, pioglitazona, quetiapina, quinidina, salbutamol, sibutramina, ticlopidina, trimetroprima, verapamil, venlafaxina, zolpidem, zolpiclona CYP2D6 25 % Amitriptilina, amoxapina, aripiprazol, betaxalol, captopril, claritromicina, codeína, desipramina, flufenazina, fluoxetina, imipramina, labetalol, lidocaína, metilfenidato, mirtazapina CYP2C8/9 15 % Amiodarona, carvedilol, fenitoína, fluoxetina, glimepirida, glipizida, losartana, montelucast, nateglinida, paclitaxel CYP1A2 CYP2C19 CYP2A6 CYP2E1 ˜á10 % Aminofilina, cafeína, clozapina, guanabenzo, mexiletina Carisoprodol, esomeprazol, fenobarbital, metossuximida Dexmedetomidina, rifampicina Clorzoxazona, enflurano, halotano, isoniazida, trimetadiona Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 80 CYP Inibidores Indutores CYP1A2 Quinolonas, amiodarona, cafeína, cetoconazol, rofecoxibe, fluvoxamina, primaquina Aminoglutetimida, carbamazepina, fenobarbital, primidona, rifampicina CYP2A6 Miconazol, metoxizaleno, tranilcipromina Amobarbital, fenobarbital, pentobarbital, rifampicina CYP2C8/9 Miconazol, ác. Mefenâmico, cetoconazol, fluconazol, flurbiprofeno, genfibrozila, delavirdina, ibuprofeno, nicardipino, pioglitazona, piroxicam Rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, primidona, rifapentina, secobarbital CYP2C19 Miconazol,delavirdina Rifampicina, carbamazepina, aminoglutetimida, fenitoína CYP2D6 Miconazol, delavirdina, fluconazol, genfibrozila, isoniazida, modafinila, omeprazol, ticlopidina - CYP2E1 Dissulfiram - CYP3A4 Miconazol, amprenavir, atazanavir, cetoconazol, claritromicina, diclofenaco, doxiciclina, enoxacino, imatinibe, indinavir, isoniazida, itraconazol, nelfinavir, nicardipino, propofol, quinidina, ritonavir, telitromicina Rifampicina, carbamazepina, aminoglutetimida, fenitoína, fenobarbital, nafcicilina, nevirapina, oxcarbazepina, pentobarbital, primidona, rifabutina, rifapentina Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 81 Reação Enzima Característica Exemplos Glicuronidação Uridina difosfato glicurosiltransferase (UGTs) Álcoois Ácidos carboxílicos Aminas Grupos sulfidrilas Paracetamol Morfina Oxazepam Lorazepam Sulfatação Sulfotransferases (STs) Fenóis Álcoois alifáticos Metildopa Paracetamol Esteróides Acetilação* N-acetiltransferases (NAT1 / NAT2) Aminas Hidrazinas Sulfonamidas Sulfonamidas Isoniazida Dapsona Clonazepam Conjugação com glutation Glutation-S- transferase (GST) Àlcoois Metabólito do paracetamol Reações de Fase II Citossol * Metabólitos menos hidrossolúveis = cristalúria com baixo fluxo urinário Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 82 Clearance (Cl) – mL / min ou L / h Medida da eficiência do organismo em eliminar um fármaco. Volume de plasma livre de fármaco por unidade de tempo. Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros Cinética de 1a ordem: Sistemas de metabolização e eliminação não saturados Velocidade de eliminação é função linear de Cp Cinética de ordem zero: Sistemas de metabolização e eliminação saturados Velocidade de eliminação não é função de Cp (cte) Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 83 CL creatinina = [(140 – idade) x peso corporal] / (72 x creatinina plasmática) Onde: Peso em kg; creatinina plasmática em mg/dL Para mulheres, multiplicar o resultado por 0,85 Tabela 2: Variação do CL da creatinina (valores médios) de acordo com a faixa etária Idade (anos) Número de indivíduos CL da creatinina (mL/min/1,73 m2) 17-24 10 140,2 25-34 73 140,1 35-44 122 132,6 45-54 152 126,8 55-64 94 119,9 65-74 68 109,5 75-84 29 96,9 Adaptado de Bressler & Bahl, 2003 Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 84 Tempo de meia-vida (t1/2) 100 50 25 10 1 C on ce nt ra çã o da dr og a t1/2 1 2 3 4 5 6 7 Tempo (horas) Tempo para que a concentração plasmática ou a quantidade do fármaco no organismo seja reduzida a metade. t1/2 = (0,693 x Vd) / Cl Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 85 FARMACOCINÉTICA CLÍNICA & ESQUEMAS TERAPÊUTICOS Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 86 C on ce nt ra çã o Estado de equilíbrio estável (4 t1/2) 1 2 0 1 2 3 4 5 6 Tempo (múltiplos da meia-vida de eliminação) JANELA TERAPÊUTICA C.m.t. C.m.e. Css Hipótese fundamental Relação entre os efeitos farmacológicos de um fármaco e sua concentração no fluido biológico a partir do qual terá acesso ao seu local de ação. Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 87 • Dose de ataque: DA DA = (Cp alvo x Vd) / F • Dose de manutenção:DM DM / T ou taxa de infusão = (Css x Cl) / F Cp alvo: Concentração plasmática alvo Vd: Volume de distribuição F: Fator de biodisponibilidade T: intervalo entre doses (administração intermitente) Css: Cp no equilíbrio estável Cl: clearance Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 88 Relação entre a dose de antibiótico aminoglicosídeo e a depuração da creatinina sérica Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 89 Relação entre depuração de creatinina, a depuração de cimetidina e o ajuste de dose adequado da cimetidina em um indivíduo adulto de 75 kg. (Dose habitual de 300 mg a cada 8 h. Adaptado de Atkinson e Craig 1990) Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 90 AJUSTE DE ESQUEMA TERAPÊUTICO NO CASO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO TIPO “C” E “D” Interação Mecanismo Consequência Conduta Indometacina X amicacina Probenecida X penicilina G Carbamazepina X diazepam Dorzolamida X metanfetamina Itraconazol X felodipino Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer 91 AJUSTE DE ESQUEMA TERAPÊUTICO NO CASO DE INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS DO TIPO “C” E “D” Interação Mecanismo Consequência Conduta Indometacina X amicacina ?áperfusão sanguínea renal pela indometcina (?™PG e ?™tônus vasoconstritor) ?•taxa de filtração glomerular ?áCl, ?at1/2,?aCp amicacina ?áD e/ou ?aT amicacina Probenecida X penicilina G Competição pelo transportador de ácidos orgânicos do processo de secreção tubular ativa ?áCl, ?¾t1/2,?¾Cp penicilina G ?áD e/ou ?¾T penicilina G Carbamazepina X diazepam ?áCYP3A4 pela carbamazepina ?Ìbiotransformação ?ºeliminação do diazepam ?áCl, ?ct1/2,?cCp diazepam ?áD e/ou ?cT diazepam Dorzolamida X metanfetamina ?ápH urinário pela dorzolamida ?³forma não-ionizada ?³reabsorção ?™eliminação da metanfetamina ?áCl, ?Bt1/2,?BCp metanfetamina ?áD e/ou ?BT metanfetamina Itraconazol X felodipino ?áCYP3A4 pelo itraconazol ?fmetabolismo pré-sistêmico ?2absorção do felodipino ?áF, ?„Cp felodipino ?áD e/ou ?„T felodipino Create PDF with GO2PDF for free, if you wish to remove this line, click here to buy Virtual PDF Printer