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Introdução a Virologia Humana CLASSIFICAÇÃO E TAXONOMIA ICTV: baseia-se nas prop estruturais Morfologia: tamanho e forma do vírion, presença ou não de GPs e/ou de envelope, simetria estrutural do capsídeo Prop físico-químicas: dentre outras, tipo e tamanho do Ácido Nucleico (DNA ou RNA), fita dupla ou simples, número de sequências, presença de Cap ou poliA no RNAm Proteínas: número, tamanho, atividade de proteínas estruturais ou não estruturais, sequência de aminoácidos Lipídios e Carboidratos: composição e teor Replicação Viral e Org Gênica: estratégia de replicação, características da transcrição e tradução do vírus Prop Antigênicas: determinação de sorogrupo/sorotipo (reação com soros de banco de referência) Prop. Biológicas: host, transmissão, vetores, distribuição, patogenicidade, tropismo e patologias Ordem Viral: conjunto de vírus com características comuns (= -virales). Família*: conjunto de gêneros de vírus com caract comuns, que se diferem de outras famílias, porém agrupa também vírus com morfologias, estrutura e replicação distintas, indicando distâncias filogenéticas, bem como aproximações (= -viridae) Subfamília: (= -virinae) Gênero Viral*: conjunto de espécies de vírus com caract comuns, que se diferem de outros gêneros (= -virus) Espécie Viral (em inglês, letra maiúscula apenas para Nomes Próprios)**: engloba a classe politética de vírus que formam uma linhagem, ou seja, onde todos os membros do grupo são similares, mas não idênticos, possuem um número mínimo mas não todas caract em comum as quais definem o grupo (= nome com termo vírus) Espécie (Mayr, 1990): grupo de populações naturais que cruzam entre si e são reprodutivamente isolados de outro grupo Vírus possuem genoma, replicação e ocupam um nicho ecológico particular. PROPRIEDADES GERAIS DOS VIRUS -acelulares -são muito pequenos (invisíveis a olho nu) -realizam metabolismo e replicação apenas no interior da host cell -são parasitas intracelulares obrigatórios, não cultiváveis em meio artificial = dependem da maquinaria de síntese proteica -todos os vírus fazem RNAm que será traduzido pelos ribossomos da host cell -apenas um tipo de mat genético: DNA ou RNA; compostos também de proteínas ou GPs, glicolipídios se tiver envelope -vírus é incapaz de se reproduzir fora de célula viva DEFINIÇÃO DE VÍRUS VÍRION = partícula viral completa = ácido nucleico + capa de proteína (contendo ou não lipídios e açúcares) O vírus é composto por material genético, de fita dupla ou simples, envolto por um capsídeo (cápsula proteica) Genoma carrega a informação para que a host cell o replique. A complexidade do vírus é proporcional ao tamanho do seu genoma, quanto mais informações, mais proteínas podem ser codificadas Protômeros: subunidades proteicas Capsômero: conjunto de protômeros agrupados na superfície viral (protuberâncias), seguindo ou não um eixo de simetria, formado de uma ou mais proteínas Capsídeo: capa proteica que envolve DIRETMENTE o ácido nucleico Nucleocapsídeo = capsídeo + A.N. Envelope: camada bilipídica que envolve o capsídeo, no qual se inserem as GPs de superfície – nem todos os vírus possuem envelope Matriz proteica: estrutura de proteínas entre o envelope e o capsídeo, promovem rigidez e interagem com a cauda intracelular das GPs de superfície (-> sinalização de montagem) Vírion: partícula viral completa e infecciosa. TIPOS DE ESTRUTURAS VIRAIS E SUAS CARACTERÍSTICAS Capsídeo: Arranjo simétrico entre subunidades proteicas, estabilizado por ligações covalentes -icosaédrico, helicoidal ou complexo. ICOSAÉDRICO: 20 triângulos equiláteros Três, cinco ou seis protômeros agrupados nos vértices Ex. adenovírus HELICOIDAL: cilindro ou tubo Ex. vírus da gripe As proteínas interagem entre si e com o A.N. ao mesmo tempo COMPLEXO: possui nucleocapsídeo helicoidal e icosaédrica, com estrutura para injetar material genético. Exemplo: bacteriófago λ Vírus nu ou não-envelopado: Vírus envelopado: Envelope: Incorporação de membranas celulares que carregam GPs codificadas pelos vírus. Ácido Nucleico viral: Haploide (única cópia), exceção = retrovírus (duas cópias) Fita simples, dupla, circular, linear DNA fita dupla: herpesvírus; fita simples: parvovírus, DNA parcialmente duplo: hepadnavírus (utilizam intermediário RNA na replicação). RNA fita simples de polaridade positiva (mesmo sentido do RNAm): poliovírus Ou de polaridade negativa (anticomplementar ao RNAm): paramixovírus RNA de fita dupla: birnavírus, RNA cujo intermediário na replicação é DNA: retrovírus Proteínas estruturais: compõe a partícula viral Proteínas não-estruturais: codificadas pelo genoma e traduzidas somente durante a formação do vírus BIOSSÍNTESE VIRAL A partir de uma única cell infectada, uma partícula viral pode dar origem a muitas outras e não necessariamente a cell hospedeira é de um único tipo O vírus entra na cell, libera seu genoma, então a síntese proteica vai de proteínas necessárias para a replicação do genoma, proteínas de empacotamento de mat genético nos capsídeos até proteínas que alteram a estrutura e a função da host cell Período de eclipse: nenhuma partícula viral detectada dentro ou fora da célula Período de maturação: quantidade de progênie viral dentro da cell FASES DA BIOSSÍNTESE VIRAL ADSORÇÃO: GP viral + receptor host cell em ligação específica (chave-fechadura) É a ligação entre o vírus e a célula através de GPs e receptores que causa a “adesão” do vírus à superfície da mesma Muitas vezes é irreversível, mas pode ser clivada pela Neuraminidase (enzima viral) Suscetibilidade: presença de receptores na cell que permitam a entrada do vírus Permissividade: capacidade de gerar progênie viral no interior da host cell PENETRAÇÃO: entrada do vírus mediante gasto energético da host cell -penetração direta: translocação do vírus inteiro através da MP -endocitose mediada por receptores (clatrina) em vesículas endocíticas -fusão direta do envelope do vírus com a MP, liberando o genoma Vírus nu: fazem os dois primeiros, Vírus envelopado: fazem os dois últimos DESNUDAMENTO: liberação do genoma viral pós-penetração. Núcleo ou periferia nuclear – nucleocapsídeo entra pelo poro e o capsídeo desintegra fora, A.N. liberado dentro do núcleo Citoplasma ESTRATÉGIAS DE REPLICAÇÃO A host cell não possui enzima que transcreva RNA em RNAm - Virus possui RNA polimerase-RNA dependente Não possui enzima que transcreva DNA em RNAm no citoplasma – Vírus possui RNA polimerase-DNA dependente A host cell só traduz RNAm monocistrômico (David Baltimore, 1917) – AS CLASSES VIRAIS Ds = double strengh = fita dupla Ss = simple strengh = fita simples (+) = polaridade positive, 5’-3’ (-) = polaridade negativa, 3’-5’ CLASSE ESTRATÉGIA ENZIMA EXEMPLO I DNAds -> RNAm RNA-polimarase host cell herpesvírus II DNAss (+) -> DNAds -> RNAm Enzimas reparo DNA host cell geminivírus DNA ss (-) -> DNAds -> RNAm parvovírus III RNAds (“RNA (-)“) -> RNAm RNA-polimerase RNA dependente viral reovírus IV RNAss (+) -> RNAm policistromico picornavírus RNAss (+) -> RNAm subgenômico togavírus V RNAss (-) -> RNAm RNA-polimerase RNA dependente viral ortomixovírus VI RNAss (+) -> DNAss (-) -> DNAds (DNAc) -> RNAm Transcriptase reversa retrovírus VII DNA”ds” circular -> RNAss + TR -> DNAds -> RNAm Transcriptase reversa hepadnavírus Vírus de DNA: núcleo da célula, exceção: poxvírus Infecciosos, transcritos em RNAm por enzimas celulares, exceção: hepadnavírus, cujo DNA é parcialmente duplo e passa por etapas de retrotranscrição (DNA-polimerase RNA-dependente) Vírus de RNA: citoplasma da célula, exceção ortomixovírus Retrovírus: RNA em DNA que será integrado no genoma da célula MONTAGEM, MATURAÇÃO E LIBERAÇÃO DO VÍRUS DAS CÉLULAS INFECTADAS Vírus não envelopados: montados no citoplasma ou no núcleo = DEPENDEM DA LISE DA CÉLULA PARA SUA LIBERAÇÃO Vírus envelopados: obtém o envelope nas membranas celulares (citoplasmáticas,nucleares ou de vesículas) = LIBERAÇÃO POR BROTAMENTO DAS MEMBRANAS CELULARES OU EXOCITOSE, SEM LISE CELULAR Podem sair infecciosos ou precisarem de maturação Patogenia das Infecções Virais Observações importantes: patogenia = danos no host e doença; depende da imunidade, da virulência e da interação cell-vírus, pode ser causada pelo vírus ou pela resposta do host ao vírus Patogenicidade: capacidade de causar doença, virulência: gravidade da patogenia que pode causar Transmissão horizontal: fômites (objeto, roupas), contato, veículo, vetores biológicos (vírus se replica em seu interior), vetores mecânicos (carreamento do vírus) Transmissão vertical: da mãe ao embrião/feto, transovariana, transplacentária, transmamária MECANISMOS DE DISSEMINAÇÃO DO VÍRUS PELO ORGANISMO Vírus permanecem no local da penetração ou causam infecção generalizada Liberação direcionada nas cells da mucosa Apical = excreção, infecções localizadas Basolateral = facilita dispersão sistêmica ao atingir vasos linfáticos ou sanguíneos Disseminação local pela superfície do epitélio: vírus penetram nas cells e invadem as vizinhas, movimento mucociliado Disseminação linfática: dos linfonodos aos macrófagos Disseminação através dos nervos periféricos: centrífuga ou centrípeta DISSEMINAÇÃO ATRAVÉS DO SANGUE (VIREMIA) Atingem o sangue através de capilares, de inoculação por vetor ou de replicação em cells endoteliais. Podem estar livres ou transportados por cells. Viremia: presença de partículas virais infecciosas no sangue Viremia primária: liberação de partículas virais após replicação inicial no sítio de entrada; normalmente baixa Viremia secundária: grande concentração de partículas virais no sangue Viremia em gestantes pode gerar transmissão para o feto com a circulação placentária INFECÇÕES VIRAIS A infecção viral ocorre apenas em células VIVAS, acessíveis, suscetíveis (possuem receptores específicos) e permissivas (possuem o necessário para síntese viral) com a inoculação de carga viral suficiente para iniciar o processo, além de que a resposta antiviral local deve ser incapaz de barra-lo. Rompimento de barreiras e vias de entrada determinam a patogênese Infecções locais ou generalizadas Infecções agudas: rápidas e autolimitadas Sintomas repentinos de cura rápida Ex. gripe -rápida produção de partículas virais, mas também rápida eliminação pelo hospedeiro (passageiras) -silenciosas no início -associadas com grandes epidemias, pois quando a pessoa começam a adoecer, o vírus já foi disseminado para outra Infecções persistentes: longa duração -vírus não são eliminados rapidamente, podendo ser replicados contínua ou intermitentemente, por meses a anos -infecção crônica ativa: vírus é continuamente replicado e excretado Persistência dos sintomas e/ou detecção viral constante Ex. hepatite -infecção crônica lenta: altas titulações virais, aparecimento tardio de sintomas ex. HIV - infecção latente: vírus com períodos infectivos e outros de reativação Períodos de sintomas e sem detecção viral Ex. herpes Replicação viral em conjunto com a replicação do DNA da host cell Persistência do genoma viral intacto, o que pode gerar infecção aguda e também garante manutenção da progênie Reativação: estresse, traumas Epissomo: fragmento de DNA extracromossômico, replicativo ou não, circular único ou resultado de um grande concactâmero – fusão de fragmentos -Manutenção como epissomos no núcleo da célula hospedeira, com pouca ou nenhuma síntese proteica viral e sem a montagem de novos vírus. Ex. membros da família herpesviridae e parvoviridae -Incorporação no genoma da célula hospedeira, como observado para os retrovírus e os parvovírus adenoassociados (AAV). Infecções abortivas: vírus infecta uma célula suscetível e não permissiva, o que promove a não geração de progênie viral, geração de progênie defectiva Transformação celular: infecção persistente na qual alguns vírus integram seu genoma à host cell e alteram o controle do crescimento celular e o comportamento da célula, pode progredir para câncer ROTAS DE ENTRADA E FASES DE INFECÇÕES Superfície do corpo (influenza = local) -> 1) Replicação e movimento dos vírus -> 2) propagação a órgãos alvo = linfonodos drenantes -> sangue (VIREMIA PRIMÁRIA), presença e detecção viral + ausência de sintomas => Medula óssea, fígado, baço, pulmão, vasos sanguíneos (VIREMIA SECUNDÁRIA)* >> 3) boom de replicação nos órgãos alvo << Tecidos e órgãos diversos => mucosas nasal/oral, pele, pulmões, rins, gland. Salivares, cérebro 1)Imunidade inata imediata = inflamação, ex Interferon 2)propagação cell-cell, sangue, sistemas linfático, sanguíneo e nervoso 3) sintomas clínicos e imunidade adquirida. Doença * transmissão a outros indivíduos; libertação (sintomatologia) -DECLÍNIO DA REPLICAÇÃO: morte, devido ao próprio Sistema Imune -ELIMINAÇÃO/PERSISTÊNCIA: recuperação ou sequelas PATOGÊNESE Vírus interferem na fisiologia celular de forma danosa ou não para o host Efeito citopático: infecção viral pode causar alteração na morfologia da célula (visto por microscopia) => Escape imunológico, patologia e até a morte! Antigamente, utilizava-se Efeito Citopático como diagnóstico, mas depois percebeu-se que vários vírus diferentes podem causar o mesmo tipo de dano. (Pode-se realizar titulação viral) Shut off tradicional: desligamento dos genes da host cell, pára a maquinaria proteica da cell, dirigida para um ou mais genes específicos -ação de proteases e IRES: clivam fatores essenciais na tradução -cap snatching: retiram o Cap 5’ do RNAm da cell -> RNAm do vírus -ação de micro RNAs: pareiam-se com o RNAm da cell e impedem a tradução (grampo, RNA ds) Alteração da disponibilidade de proteínas de membrana, Ex. HIV Indução de apoptose: disseminação do vírus por fagócitos Transformação celular e tumorogênese Picornavírus e o shut off: Protease 2A cliva fator de início de transcrição; IRES = dobramento (estrutura secundária) que mimetiza Cap de RNA e interage com complexo proteico e é reconhecido Vírus podem inibir a transcrição gênica da host cell Exemplo: miRNA herpes tipo 8 – induz a degradação de vários RNAm celulares, inibição dirigida a síntese proteica (trombospondina), gerando sintoma (angiogênese) Pré miRNA sai do núcleo -> RNAds reconhecido por dicer: RNA helicase ATP-dependente cliva em RNAss gera miRNA ou siRNA Proteínas virais induzem alteração em proteínas de membrana celular Ex. inibição de apresentação antigênica via MHC I Ex. 2 HIV reduz a disponibilidade de CD4 na membrana da célula hospedeira (linfócito TCD4) e inibe a re-infecção. Vpu viral reconhece CD4 no RE: degração proteossômica Env viral cobre CD4 e ele não é reconhecido Indução de degração proteolítica (lisossômica) MECANISMOS DE DANO CELULAR Indução da apoptose: Caspase 3, citocromo c na mitocôndria = corpos apoptóticos, degradação da carioteca Modo de disseminação através de macrófagos. Ex. Oropouche Indução da formação de tumor (tumorogênese) Papilomavírus humanos (HPV) -> verrugas, câncer de colo de útero Cell constantemente estimulada para ficar em fase S - E6 se liga a E6AP => ubiquitinação de p53 -Degradação de p53 leva a descontrole do ciclo celular, com proliferação e tumor VÍRUS COMO PARTE DO HOSPEDEIRO Sequências virais no genoma Quase 50% do genoma humano pode ter origem viral Retrovírus (retrovírus endógenos) Parvovírus Bornavírus (vírus de RNA de polaridade negativa) -placentação, ovos de vespa em mariposa, doenças mentais Frank Fenner: foi o primeiro a demonstrar como uma infecção viral dissemina do local de infecção. Mousepox
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