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Antiinflamatórios Não-Esteroidais HISTÓRICO • Século XVIII - Relato do Reverendo Edmund Stone sobre a utilização das cascas de Salix alba vulgaris (salgueiro) no controle da febre •1829 – Leroux purificou a salicina (princípio ativo das cascas do salgueiro) •1875 – utilização do salicilato de sódio (febre reumática) •1853 – Síntese do ácido acetilsalicílico (AAS) por Hoffman (Bayer) •1899 – Introdução do AAS na clínica por Dreser •Fim do século XIX – descoberta de outras substâncias antiinflamatórias, analgésicas e antipiréticas Salix alba vulgaris HISTÓRICO •Início do século XX- substituição dos salicilatos de origem natural pelos sintéticos •1963 – Introdução da indometacina (artrite reumatóide) •1980 – Descoberta da nimesulida •1995 – Descrição das características da ciclooxigenase – 2 (Vane e Botting) •1999 – Liberação de celecoxibe e rofecoxibe INFLAMAÇÃO É A RESPOSTA DOS ORGANISMOS A ESTÍMULOS LESIVOS, INDEPENDENTE DE SUA NATUREZA (QUÍMICO, FÍSICO OU BIOLÓGICO), DESENCADEANDO UMA SÉRIE DE ALTERAÇÕES FUNCIONAIS E MORFOLÓGICAS DA CÉLULA. Willoughby e Spector, 1978 Trauma Calor Microorganismos Reações Imunes Destruição Tecidual Inflamação FATORES QUE CONTRIBUEM PARA O PROCESSO INFLAMATÓRIO Estímulo nocivo Liberação de mediadores inflamatórios Ativação de mediadores derivados do plasma Sistema complemento Sistema da coagulação Sistema fibrinolítico Sistema das cininas Histamina Eicosanoides PAF Citocinas NO Dilatação de vasos aumento de permeabilidade Células residentes Exsudação de líquido Migração de leucócitos RESPOSTA INFLAMATÓRIA BIOSSÍNTESE DOS EICOSANOIDES Ácido araquidônico Ciclooxigenase (COX) 5-Lipoxigenase 5-HPETE LTA4 LTC4 LTD4 LTE4 LTB4 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Fosfolipase A2 Txa sintase peroxidase TXB2 PG-sintase Isomerases LTA-sintase LTA-hidrolase LTC4-sintase LTF4 5-HETE Fosfolipídios de membrana Ácido linoléico – ω6 Estômago COX-1 (constitutiva) COX-2 (induzida) PGE2 INFLAMAÇÃO TXA2 PGI2 PGE2 Plaquetas Endotélio Rim PGI2 Macrófagos Endotélio Mastócitos PGD2 TIPOS DE CICLOOXIGENASE (COX) PRODUTO EFEITO BIOLÓGICO PGF2 BRONCOCONSTRIÇÃO E CONTRAÇÃO UTERINA PGI2 VASODILATAÇÃO INIBIÇÃO AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA CITOPROTEÇÃO GÁSTRICA HIPERALGESIA PGE2 VASODILATAÇÃO CITOPROTEÇÃO GÁSTRICA MEDIADOR DA FEBRE HIPERALGESIA PGD2 VASODILATAÇÃO PERIFÉRICA BRONCOESPASMO PROSTAGLANDINAS Definição: Fármacos que apresentam propriedades analgésicas, antipiréticas e antiinflamatórias usados no tratamento dos sintomas da inflamação Antiinflamatórios Não Esteroidais (AINES) Analgésico Antipirético Antiinflamatório AINES Propriedades Farmacológicas Artrite Reumatóide Gota AINES Indicações Terapêuticas MECANISMOS DE AÇÃO DOS AINES Inibição da síntese de PROSTAGLANDINAS Ácido araquidônico COX PLA2 PGG2 PGH2 PGI2 TXA2 PGE2 PGD2 PGF2 Tromboxano sintase TXB2 Prostaciclina- sintase Isomerases AINES _ Fosfolipídeos da membrana celular AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIINFLAMATÓRIO COX Histamina Leucotrienos Bradicinina Complemento Vasodilatação Permeabilidade vascular PGs Vasodilatação Permeabilidade vascular < + AINES _ AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANTIPIRÉTICO Inibição da produção de prostaglandinas no hipotálamo Infecção Macrófagos Hipotálamo PGEs da temperatura corporal COX-3 AINES Endotélio IL-1 IL-6 TNF IFN- IL-8 _ AÇÕES FARMACOLÓGICAS DOS AINES EFEITO ANALGÉSICO Nociceptor sensibilizado PGEs e PGIs Bradicinina Serotonina Histamina DOR Estímulos térmicos Estímulos mecânicos Nociceptor COX AINES _ CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Salicilatos Derivados do p-aminofenol Derivados indólicos Fenamatos Derivados do ácido heteroarilacético Derivados do ácido fenilacético Derivados do ácido propiônico Ácidos enólicos (oxicans) Nabumetona Derivados pirazólicos Furanonas Diaril Substituídas Pirazóis Diaril Substiuídos Outros Ácido salicílico, ácido acetilsalicílico, metilsalicilato, difunisal, salicilato, osalazine, sulfasalazina Mecanismo de ação Inibição não seletiva e irreversível da COX Propriedades farmacológicas Analgésicos - Antipiréticos - Antiinflamatórios Inibição da agregação plaquetária - terapia do infarto do miocárdio SALICILATOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES SALICILATOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Farmacocinética Ácidos fracos - não ionizados: absorção gastrointestinal concentrações - ligada a proteínas (albumina) - concentrações -disponível Atravessa barreira placentária Biotranformação: hepática (retículo endoplasmático e mitocôndrias) Excretada 25% na forma inalterada Dose baixa - T1/2 - 4 h, Alta dose - T1/2 > 15 h SALICILATOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos Estômago - gastrite - erosão - sangramentos focais Salicilismo - ingestão de altas doses - toxicidade crônica moderada: zumbidos, tonteiras, dimiminuição da audição, náuseas e vômitos Erupções cutâneas Piora da asma Síndrome de Reye Alteração do equilíbrio ácido-base e eletrolítico - aumento da respiração Distúrbios da hemostasia SALICILATOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Interações •Varfarina e Hipoglicemiantes orais (deslocamento da albumina) Toxicidade •Tratamento: suporte cardiovascular e da excreção (hemodiálise) DERIVADOS DO PARAMINOFENOL CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Acetaminofeno Propriedades farmacológicas Analgésico e antipirético Mais seletivo para COX-3 Pouco efeito antiinflamatório DERIVADOS DO PARAMINOFENOL CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Farmacocinética Absorção TGI (rápida) Concentração máxima no plasma - 30 a 60 min T1/2 - 2-4 h 20 a 50% - ligada a proteínas Pequena proporção sofre N-hidroxilação mediada pelo citocromo p450, produzindo N-acetil-benzoquinoneicina (tóxico) DERIVADOS DO PARAMINOFENOL CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos Doses tóxicas: hepatotoxicidade grave (N-acetil-benzoquinoneicina) Tratamento: administração de grupos sulfidrílicos (N-acetilcisteína) Precursor de glutationa Uso crônico - aumenta o risco de lesão renal DERIVADOS INDÓLICOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Indometacina, Sulindaco e Etodolaco Mecanismo de ação Inibição competitiva reversível da COX ( Mais seletivos para COX - 1 ) Inibe a mobilidade de leucócitos polimorfonucleares (Indo) Propriedades farmacológicas Antiinflamatória, analgésica, antipirética Sulindaco (pró-fármaco) Sulfato (pró-fármaco) Sulfona Sulfeto (ativo) oxid red DERIVADOS INDÓLICOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Farmacocinética Rápida absorção no TGI 90% ligação às proteínas Ciclo êntero-hepático 10 – 20 % excretado na urina T ½: - Indometacina: 2,5h ; Sulindaco e Etodolaco: 7h DERIVADOS INDÓLICOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos Toxicidade: Indometacina > sulindaco > etodolaco Anorexia, náusea e dor abdominal Úlceras isoladas ou múltiplas ao longodo TGI superior, às vezes com perfurações e hemorragias Pancreatite, diarréias SNC - confusão, tonturas, cefaléias, depressão, psicoses Interação •Indometacina compete pela albumina: concentração de indo •Indometacina x furosemida FENAMATOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Ácidos: mefenâmico, meclofenâmico, flufenâmico, tolfenâmico e etofenâmico. Propriedades farmacológicas Analgésicos, antipiréticos, antiinflamatórios Reduz efeitos das PGs (contrações uterinas) Farmacocinética T ½: 2 – 4h Excreção: 50% urina 20% fezes Efeitos adversos Diarréia Inflamação intestinal DERIVADOS DO ÁCIDO HETEROARILACÉTICO CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Tolmetina e cetorolaco Propriedades farmacológicas Antiinflamatórios, Analgésicos e Antipiréticos Farmacocinética Rápida absorção 99% de ligação às proteínas Excreção urinaria DERIVADOS DO ÁCIDO HETEROARILACÉTICO CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos Dor epigástrica Dispepsia, náuseas e vômitos Ulcerações gástricas Distúrbios visuais, cefaléia Dor no local da injeção (cetoloraco) DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Diclofenaco Propriedades farmacológicas Antiinflamatório, analgésico e antipirético Reduz concentração intracelular de ácido araquidônico Farmacocinética Rápida absorção 99% de ligação às proteínas plasmáticas Excreção: Diclofenaco (metabolismo de 1ª passagem – 50 %) DERIVADOS DO ÁCIDO FENILACÉTICO CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos Distúrbios gastrointestinais Dispepsia, náuseas e vômitos Sangramento, ulcerações e perfurações DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Ibuprofeno, naproxeno, fenoprofeno, cetoprofeno, fluviprofeno e oxaprozin Propriedades farmacológicas Antiinflamatórios, analgésicos e antipiréticos Efeitos inibitórios em leucócitos Naproxeno é 20x mais potente do que aspirina DERIVADOS DO ÁCIDO PROPIÔNICO CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos • Gastrointestinais ( que da aspirina) • Dor epigástrica ( quando adm. junto com alimentos) • Dispepsia, náuseas e vômitos Farmacocinética • Alto grau de ligação às proteínas plasmáticas (cerca de 90 %) • Não alteram os efeitos de varfarina e hipoglicemiantes orais • Excreção urinária ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS) CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Piroxican, meloxican e tenoxican Propriedades farmacológicas • Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios • Meloxican - inibição seletiva da COX-2 (10 x maior em relação à COX- 1) ÁCIDOS ENÓLICOS (OXICANS) CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Farmacocinética • Rápida absorção • Reduzida com alimento • 99 % de ligação às proteínas plasmáticas • Metabolismo hepático (60% do metabólito inativo é excretado na urina e fezes) Efeitos adversos • Distúrbios gastrointestinais • Meloxican - Efeitos gastrointestinais quase nulos NABUMETONA CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Propriedades farmacológicas Mais seletiva para a COX-2 Pró-droga Atividades antiinflamatória, antipirética e analgésica Farmacocinética Rápida absorção Metabolização hepática (ácido 6-metoxi-2-naftilacético) T ½: 24 h Efeitos Adversos Semelhante aos outros AINES DERIVADOS DA PIRAZOLONA CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Dipirona, fenilbutazona, oxifenilbutazona, antipirina, aminopirina Propriedades farmacológicas Antiinflamatória Analgésica e antipirética (< aspirina) Não utilizados nos EUA e alguns países da Europa (agranulocitose) Exceção: antipirina (preparações olftamológicas) Recomenda-se a utilização da dipirona apenas quando outros analgésicos não fizerem efeito DERIVADOS DA PIRAZOLONA CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos • Náuseas e vômitos, desconforto gastrointestinal • Úlceras, hemorragias e perfurações • Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites • Anemia aplásica, leucopenia, agranulocitose e trombocitopenia • Reações cutâneas • Retenção de líquido e edema FURANONAS DIARIL SUBSTITUÍDAS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Rofecoxibe Propriedades farmacológicas • Inibidor seletivo COX- 2 Farmacocinética • Rapidamente absorvido • Alta ligação às proteínas • Excreção urinária • T ½: 17 h FURANONAS DIARIL SUBSTITUÍDAS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Interações • Varfarina • Rifampicina Efeitos adversos • Hipertensão • Edema • Retirado do mercado pela Merck em 2004 (problemas cardiovasculares) PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Celecoxibe* Propriedades farmacológicas • Inibidor seletivo COX- 2 Farmacocinética • Absorção moderada • Alta ligação às proteínas • Excreção urinária e fecal • T ½: 11 h CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Efeitos adversos • Hipertensão • Edema • Distúrbios tromboembólicos PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS Etoricoxibe* Derivado bipiridínico Inibidor seletivo da COX- 2 Sofre extenso metabolismo hepático, seguido de excreção renal T ½: 22 h Toxicidade do TGI Valdecoxibe Derivado isoxanol Inibidor altamente seletivo da COX- 2 T ½: 11 h Não exerce efeito sobre a agregação plaquetária Retirado do mercado em 2005 (riscos cardiovasculares) OUTRAS DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO-ESTEROIDAIS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Prexige: Lumiracoxib PIRAZÓIS DIARIL SUBSTITUÍDOS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES OUTRAS DROGAS ANTIINFLAMATÓRIAS NÃO-ESTEROIDAIS CLASSIFICAÇÃO GERAL DOS AINES Nimesulida Fracos inibidores das COXs 1 Mais seletivo para a COX 2 Inibe funções de leucócitos (oxidativas/liberação de mediadores) Moderados efeitos indesejados Uso em pacientes alérgicos à aspirina Inibidores não-seletivos da COX Inibidores seletivos da COX- 2 Derivados do ácido salicílico (AAS, diflunisal) Furanonas diaril substituídas (rofecoxibe) Derivados do para-aminofenol (paracetamol) Pirazóis diaril substituídos (celecoxibe) Derivados indólicos (indometacina e sulindaco) Etoricoxibe Derivados do ácido heteroaril acético (diclofenaco) Valdecoxibe Derivados do ácido propiônico (ibuprofeno) Nimesulida Fenamatos (ácido mefenâmico) Derivados do ácido enólico (piroxicam, tenoxicam) Meloxicam Nabumetona CONSIDERAÇÕES FINAIS •As prostaglandinas são sintetizadas pela ciclooxigenase (COX), e contribuem para diversos processos fisiológicos e patológicos, incluindo a inflamação; •Os antiinflamatórios não esteroidais (AINES) têm sido dirigidos principalmente contra a COX; •Um dos mais importantes avanços no campo dos antiinflamatórios foi a identificação das isoformas da COX (1 – constitutiva; 2- induzível), estimulando a pesquisa por inibidores seletivos da COX- 2 (coxibs); •No entanto, estudos de vigilância pós-comercialização observaram que a seletividade dos coxibs está também atrelada a efeitos adversos graves •Novas ferramentas estão sendo desenvolvidas no intuito desenvolver fármacos com características de modular as reações inflamatórias de forma segura. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS KATZUNG, B.G. Farmacologia Básica e Clínica. 10ª edição, São Paulo: McGraw-Hill Interamericana,2008. LAZO, J.S. Goodman & Gilman: As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 10ª edição, Rio de Janeiro: McGraw-Hill Interamericana, 2006.
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