AINEs (drogas anti-inflamatórias não-esteróidais)

Prévia do material em texto

Diferenças estruturais
O que é a inflamação?
É o mecanismo de defesa do organismo. Seu intuito é
eliminar o motivo inicial que levou a uma lesão
celular e dar início a reparação tecidual.
Fatores que podem desencadear uma lesão: trauma,
calor, microrganismos e imunocomplexos.
Respostas inflamatórias desencadeadas pela lesão: 
rubor, tumor, dor, calor e perda de função.
– Glicocorticoides 
–AINES 
– Imunossupressores 
– Drogas utilizadas na gota 
– Drogas utilizadas na artrite reumatoid.
Mecanismo de ação dos Aines
Eles inibem a síntese de prostanóides pela 
inibição das enzimas cicloxigenases (COX). 
Drogas anti-inflamatórias não-esteróidais
Ele surge quando há a ativação da fosfolipase A2
(responsável pela lise de fosfolipídios da membrana) 
 após uma lesão resultante de estímulos físicos,
químicos, inflamatórios e mitogênicos. O Ácido
araquidônico é o substrato para as enzimas
lipoxigenases (LOX) e ciclo-oxigenases (COX).
AINEsAINEsAINEs
 
Ácido araquidônico
LOX: HETEs, Leucotrienos e Lipoxinas
COX: apresenta duas isoformas principais COX-1 e COX-2 (é
possível a existência da COX-3 que estaria presente no SNC)
Drogas anti-inflamatórias gerais
 Prostagnóides:
 - Prostaglandinas
 (PGE2, PGD2 e PGF2alfa)
 - Prostaciclinas (PGI2)
 - Tromboxano (TXA2). 
Os prostagnóides são gerados pela COX. As ciclo-
oxigenases estão intimamente relacionadas ao
processo inflamatório, e são justamente os
prostagnóides que irão mediar o processo
inflamatório.
Mecanismo de ação dos Aines
Estímulo fisiológico COX-1 
+ CONSTITUTIVA do que induzida
Plaquetas: a COX-1 nas plaquetas está relacionado a
produção de TXA2.
Endotélio e estômago: a COX-1 está relacionada a
produção de PGI2.
Rim: a COX-1 está relacionada a produção de PGE2.
Estímulo inflamatório COX-2
+ INDUZIDA do que constitutiva
Macrófagos: a COX-2 nos macrófagos está relacionado a
produção de PGE2.
Endotélio: a COX-2 está relacionado a produção de PGI2.
Mastócitos: a COX-2 está relacionado a produção de
PGD2.
 Trata-se de um ESTIMULO INFLAMATÓRIO devido ser
induzido por mediadores pró-inflamatórios: IL-1
(interleucina 1), TNF (fator de necrose tumoral), GM-CSF
(Fator estimulador de crescimento de granulócitos e
mastócitos)
 A COX-2 também é inibida por citocinas anti-
inflamatórias: IL- 4, IL- 10, IL- 13
1.
2.
 COX-1
• Ausência do Bolso lateral hidrofílico 
• Isoleucina-523 (ou seja, na posição 523 há a
Isoleucina) 
• Canal hidrofóbico estreito
 COX-2
• Bolso lateral hidrofílico presente 
• Valina-523 
• Canal hidrofóbico largo o o que permite o
contato com mais substrato (ácido araquidônico)
= maior produção de PGs (prostaglandinas)
@_emilianecavalcante
@_studydentist
Diferenças estruturais
Efeito anti-inflamatório
Os AINEs inibem a vasodilatação causada por
Prostanoides, e também atuam inibindo o
aumento da permeabilidade vascular resultando
no efeito anti-inflamatório (reduzindo o EDEMA).
Os AINEs inibem a inflamação principalmente
por atuarem na COX-2, mas eles inibem também
a COX-1 e ela está intimamente relacionada aos
efeitos colaterais dos AINEs. Existem fármacos
seletivos apenas para COX-2, mas eles também
possuem efeitos colaterais por não diminuírem
TXA2 (o que gera um maior risco para
PROBLEMAS CARDIOVASCULARES!
O AINE visando inibir a vasodilatação irá inibir
a COX, e portanto acabar com a produção de
PGE2 e PGI2 que são produzidas quando há
dano celular e aumentam a AMPc levando a
diminuição do cálcio resultando na
VASODILATAÇÃO. Essa vasodilatação aumenta
o aporte sanguíneo na área lesionada, e
portanto, irá levar mais células pró-
inflamatórias para a área da lesão e plasma. 
O edema é resultante do aumento de líquido
para o interstício.
Os AINEs irão inibir a COX e evitar a produção das
prostaglandinas no hipotálamo, levando a
permanência normal da temperatura corpórea. 
Quando há uma infecção tem-se a ativação de
células imunes que irão produzir mediadores pró-
inflamatórios (IL-1, IL-6, TNF e INF-alfa) que irão
atuar no endotélio ativando a COX e irão promover
a produção de prostaglandinas no hipotálamo
resultando no aumento do ponto de ajuste da
temperatura corporal (febre). 
Ações farmacológicas dos Aines
▪ Anti-inflamatórias
▪ Antipiréticas
▪ Analgésicas
▪ Antitrombóticas
+ VASODILATAÇÃO + EDEMA
Para diminuir a permeabilidade vascular os AINEs
agem inibindo a COX, e consequentemente
diminuindo a produção de PGs.
Efeito antipirético
=
Efeito analgésico
Dar-se pela não ativação dos nociceptores. A COX
ativa-se e produz PGE2 e PGI2 que irão sensibilizar
o nociceptor (receptores associados a sensação de
dor). O nociceptor capta estímulos térmicos,
químicos (bradicinina, serotonina, histamina) e
mecânicos. 
 Os dentistas prescrevem opióides para os
pós-operatórios combinando-os com os
AINEs pois em alguns casos eles diminuem
as doses do opióide. Os opióides causam
maior dependência (por isso a importância
de associa-lo ao AINE) e os AINEs causam
mais efeitos colaterais.
• AINES são efetivos em 
– Artrites 
– Bursites 
– Dor de origem muscular e vascular 
– Odontalgias 
– Dismenorréia 
– Dor pós parto 
– Dor da metástase óssea no câncer 
• Combinação com opioides 
– Dor do pós-operatório
Efeito antitrombótico
A COX-1 presente nas plaquetas está relacionado
a produção de tromboxano que promove a
agregação plaquetária (importante para o
processo de hemostasia e trombose). A COX-1 e
COX-2 presentes no endotélio promove a
produção de prostaciclinas e inibe a agregação
plaquetária.
O AAS ou Ácido acetilsalicílico (substância ativa da
aspirina) é um AINE utilizado como antiagregante
plaquetário, é usado como antitrombótico e é seletivo para
COX-1. O ácido ao inibir a COX-1 nas plaquetas terá efeito
antiagregante plaquetário, já ao inibir a COX-1 na célula
endotelial terá efeito de agregante plaquetario. O que
prevalecerá é o efeito da inibição da cox-1 nas plaquetas
(ou seja, ele funcionará como um antiagregante
plaquetário) porque o ácido se liga de forma irreversível as
ciclo-oxigenases e vai promover a inibição da agregação
plaquetária e quando ele inibe a COX-1 nas plaquetas (que
é o resto celular) ele não consegue ter a síntese de uma
nova COX-1 e portanto, ficará inibida. Já a célula
endotelial consegue produzir uma nova COX.
Fisiopatologia das Cox
Um efeito colateral bastante comum dos AINEs são
as náuseas porque eles irritam o sistema
gastrointestinal (GI) devido ao surgimento de
úlceras que levam a dores abdominais, e isso
acontece porque a COX-1 produz PGs em alguns
tecidos e elas são importantes para um bom
funcionamento tecidual. Como por exemplo: as PGs
são importantes para a citoproteção GI, e ao fazer o
uso de AINEs haverá uma falta dessa proteção pois
ao inibir a COX-1 consequentemente haverá
também a inibição da proteção gastrointestinal.
IMPORTANTE: Devido ao surgimento dessas úlceras é de
extrema importância que o cirurgião dentista pergunte
durante a ANAMNESE se o paciente possui histórico de
úlcera, se ele é hipersensível aos AINEs ou se ele já sentiu
algum efeito colateral ao fazer uso de algum AINE.
Efeitos adversos comuns
Efeitos Gastrintestinais 
✓ Dispepsia, náuseas e vômitos 
✓ Doença ulcerosa (usuários crônicos) 
✓ Erosões e petéquias 
✓ Hemorragia grave/perfurações
 Efeitos renais adversos 
✓ Insuficiência renal aguda
✓ Nefropatia analgésica 
✓ Nefrite crônica 
✓ Necrose papilar renal
Interferência na coagulação Sanguínea 
✓Maior risco de hemorragias
Os efeitos renais ocorrem devido a COX ser constitutiva no
rim e estar associada a taxa de filtração glomerular, e
portanto, ao diminui-la torna-se mais fácil surgir problemas
renais.
Reações cutâneas
✓ Erupções leves
✓ Urticária
✓ Reações de fotossensibilidade
Outros efeitos
✓ Distúrbios da medula óssea
✓ Distúrbios hepáticos
✓ Síndrome de Reye
Classificação geral dos Aines
▪ Salicilatos
▪ Derivados do para-aminofenol 
▪ Derivados indólicos 
▪ Fenamatos 
▪ Derivados do ácido heteroarilacético 
▪Derivados do ácido fenilacético 
▪ Derivados do ácido propiônico 
▪ Ácidos enólicos (oxicans) 
▪ Derivados pirazólicos 
▪ Outros
Classificação segundo a seletividade da Cox
Reclassificação geral dos Aines
• AINEs mais seletivos para COX-1 
– Aspirina 
– Indometacina 
– Cetorolaco 
• AINES equipotentes COX-1/COX-2 
– Dose alta de aspirina 
– Piroxican 
– Diclofenaco 
– Ibuprofeno 
– Naproxen
• AINES mais seletivos para COX-2 
– Meloxican 
– Etodolaco 
– Nimesulida 
– Nabumetona 
• AINES altamente seletivos para COX-2 (COXIBs) 
– Celecoxib 
– Rofecoxib 
– Etericoxibe 
– Valdecoxibe
Salicilatos
▪ Ácido salicílico 
▪ Ácido acetilsalicílico 
▪ Metilsalicilato 
▪ Difunisal 
▪ Salicilato 
▪ Osalazine 
▪ Sulfassalazina
Salicilatos (propriedades farmacológicas)
Salicilatos (propriedades farmacocinéticas)
➢ Absorção 
▪ Ácidos fracos - não ionizados - estômago 
▪ A maior parte absorvida a partir da parte
alta do intestino delgado 
▪ A presença de alimentos retarda a absorção
dos salicilatos. 
▪ A absorção retal de salicilato costuma ser
mais lenta que a oral, sendo incompleta e
inconsistente.
▪ Analgésicos - Antipiréticos - Antiinflamatórios 
▪ Inibição da agregação plaquetária – Efeito
antitrombótico 
- Prevenção de doença isquêmica do coração 
- Prevenção de eventos cerebrovasculares 
- Prevenção de eventos circulatórios periféricos 
▪ Câncer colônico e retal (aspirina) - prevenção 
▪ Mal de Alzheimer (aspirina) - prevenção
➢ Distribuição 
▪ Entre 80 e 90% do salicilato no plasma ligam-se
às proteínas, especialmente à albumina 
➢ Metabolismo e eliminação 
▪ Os salicilatos e seus metabólitos são excretados
na urina 
▪ A depuração do salicilato é reduzida e a exposição
ao salicilato é significativamente aumentada nos
idosos. 
▪ A concentração plasmática de salicilato na
doença renal
➢ Efeitos adversos (locais e sistêmicos) 
▪ Estômago - gastrite - erosão de epitélio GI -
sangramentos focais 
▪ Salicilismo (intoxicação por salicilatos) 
▪ Erupções cutâneas (pacientes hipersensíveis) 
▪ Piora da asma em pacientes asmáticos
➢ Interações com outros fármacos 
– Warfarina 
– Agentes uricosúricos
IMPORTANTE: A Warfarina é um anticoagulante e fazer uso
desta com um salicilato pode causar HEMORRAGIA. É muito
importante que o dentista pergunte ao paciente na Anamnese
se ele faz uso desta medicação. 
Fazer uso de agentes urucosúricos com salicilatos acaba
diminuindo o efeitos dos agentes.
Derivados de Paraminofenol
▪ Mecanismo de ação 
- Fraco inibidor da COX periférica 
- Inibidor seletivo COX-3? (Simmons et al., PNAS,
2002) *há esta hipótese* 
▪ Propriedades farmacológicas 
- Analgesia e antipirese (efeito central via COX-3?) 
- Pouco efeito antiinflamatório 
- Analgésico e anti-térmico mais usado nos EUA
 ▪ Propriedades farmacocinéticas 
- É bem absorvido quando dado oralmente 
- Concentração máxima no plasma - 30 a 60 min
 - t1/2 (tempo de meia vida) - 2-4 hs 
- 20 a 50% - é trasportado pelo sangue ligada a
proteínas plasmáticas 
- Inativado no fígado- doses terapêuticas –
Conjugados (gliconurídeos ou sulfato)
Dentro das doses terapêuticas o paracetamol é
conjugado com gliconurídeos ou sulfato.
Quando é excede a dose terapêutica ele passa a
ser conjugado com glutationa. O fármaco
utilizado em casos de intoxicação com
paracetamol é acetilcisteína que funciona
como regenerador da glutationa.
A hepatite medicamentosa (hepatoxicidade
grave) ocorre devido ao metabólito tóxico
(radical livre) que é metabolizado com o
conjugado de paracetamol mais a glutationa.
Salicilatos (propriedades farmacocinéticas)
Derivados de Paraminofenol
O Paracetamol está presente em vários
medicamentos antigripais e às vezes o
paciente faz uso do paracetamol e de outros
medicamentos que também tem o possuem
em sua composição levando-o a exceder a dose
máxima permitida.
 ▪ Efeitos adversos 
- Doses terapêuticas - poucos efeitos - reações
cutâneas alérgicas 
- Intoxicação aguda - náuseas, vômitos,
anorexia, dor abdominal
▪ Doses tóxicas: 
 - hepatotoxicidade grave - metabólito tóxico 
 - Não se deve tomar mais de 4 g ao dia 
- Aumento da toxicidade hepática quando
associado com barbitúricos, carbamazepina,
hidantoína, sulfimpirazona zidovudina,
ingestão crônica e excessiva de álcool.
Derivados do Ac. Fenilacético
➢ INDOMETACINA 
➢ SULINDACO 
➢ ETODOLACO 
➢ CETOROLACO
➢ Diclofenaco sódico/potássico 
▪ Mecanismo de ação 
- Inibição competitiva reversível rápida da COX 
▪ Propriedades farmacológicas 
- antiinflamatório, analgésico e antipirético 
✓ Sua potência é substancialmente maior do
que a da indometacina, do naproxeno e de
vários outros AINEs 
✓ A seletividade do diclofenaco para COX-2 é
semelhante à do celecoxibe.
▪ Efeitos adversos 
- Distúrbios gastrointestinais 
- Reações cutâneas e alérgicas 
- Diminuição da função renal 
- Elevação de ALT e AST
 (enzimas que aumentam com dano hepático)
Derivados do Ac. Propiônico
▪ Mecanismo de ação 
- Inibição competitiva reversível rápida da COX 
▪ Propriedades farmacológicas 
- Antiinflamatórios - Naproxen é 20 mais potente
que aspirina 
- analgésicos, e antipiréticos 
▪ Efeitos adversos 
- Gastrintestinais (menos que a aspirina) 
- tonturas, ototoxicidade
Ácidos enólicos (oxicans) 
 Piroxican, meloxican, tenoxican
▪ Mecanismo de ação 
- Inibição competitiva reversível rápida da COX
- Meloxican - inibição mais seletiva para COX-2 
▪ Propriedades farmacológicas 
- Analgésicos, antipiréticos e antiinflamatórios 
▪ Efeitos adversos 
- Distúrbios gastrointesinais - Meloxican - Efeitos
indesejados quase nulos
Derivados da Pirazolona
▪ Mecanismo de ação 
- Inibição competitiva reversível rápida da
COX 
▪ Propriedades farmacológicas 
- Analgésicos e antipirético 
▪ Efeitos adversos 
- Náuseas e vômitos, desconforto
gastrintestinal 
- Hepatites, estomatites ulcerosas, nefrites 
- Anemia aplásica, leucopenia,
agranulocitose e trompocitopenia 
- Reações cutâneas
Fenilbutazona, oxifenilbutazona,
antipirina, aminopirina e dipirona
 
A dipirona tem efeito zero como anti-
inflamatório. Semelhante ao paracetamol trata-
se de um AINE utilizado como analgésico e
antipirético, ela é muito utilizada para evitar a
hepatotoxicidade por Paracetamol.
 • Efeitos adversos da dipirona: 
 - Depressão da medula óssea levando a anemia 
aplástica, leucopenia (mas é raro) 
- Hipersensibilidade a dipirona (reação
alérgica)
▪ Efeitos adversos Cardiovasculares 
– Eventos Trombóticos 
– Hipertensão 
▪ Efeitos Adversos Renais 
– Diminuição da taxa de filtração renal
(inibição da COX-2 renal) 
▪ Outros efeitos adversos 
– Urticária, angioedema, agravamento de
convulsões 
▪ Contra-indicações: asmáticos sensíveis à
aspirina, úlcera 
ativa, hemorragia GI, insuficiência cardíaca,
crianças (falta de 
estudos)
É devido o risco dessa depressão da medula óssea que
nos Estados Unidos a dipirona é proibida e portanto
utiliza-se mais o paracetamol. O Paracetamol não é um
analgésico mas age como se fosse um, pois possui efeito
somente para dor e febre e possui pouca ação anti-
inflamatória.
Derivados da Pirazolona
Outros Aines
Nabumetona 
▪ Mais seletiva para a COX-2 
▪ Pró-droga 
▪ Poucos efeitos adversos gastrointestinais 
▪ Cefaléias, reações cutâneas, tonturas, prurido 
Nimesulide 
▪ Fraca inibição da COX 1(mais seletiva COX-2) 
▪ Moderados efeitos indesejados 
▪ Uso em pacientes alérgicos à aspirina
Celecoxib (Celebra ®)
▪ Altamente seletivo da COX-2 
▪ Inibe dois COX-2 para cada COX-1 em
experimentos in vivo 
▪ Biodisponibilidade de 36% 
▪ Pico de conc plasmática 3 hs 
▪ 97% ligado a proteínas plasmáticas 
▪ Meia-vida de eliminação de 8 -12 hs
▪ <1% da dose é excretada inalterada na urina 
▪ Contra-indicações: hipersensibilidade às
sulfonamidas (celecoxib é uma sulfonamida) e
insuficiência renal 
▪ Interações: inibidores da ECA, fluconazol
Celecoxib (efeitos adversos)
Inibição da PGE2 e PGI2 (vasodilatadoras/anti-trombóticas)
e não inibição do TXA2 (vasoconstritor/prótrombótico)
Usos terapêuticos dos Aines
▪ Inflamação 
▪ Analgesia 
▪ Estados febris 
▪ Outros empregos– AAS: diminui a formação de trombos na
isquemia cerebral transitória, na angina
instável e após pontes em vasos sangüíneos.
Celecoxib (Celebra ®)
Contraindicações para o uso dos Aines
▪ História de úlcera péptica 
▪ Intolerância aos AINEs 
▪ Sangramento, diáteses hemorrágicas aos AINEs 
▪ Insuficiência renal, disfunção renal, ICC, hipoglicemia,
cirrose hepática, uso concomitante de drogas nefrotóxicas 
▪ Crianças e adolecentes com viroses e Asmáticos