Farmacologia (Anestésicos)

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Farmacologia (anestésicos)
Receptores do GABA
O GABA medeia seus efeitos neurofisiológicos pela ligação aos receptores de GABA. São dois os tipos de receptores do GABA. Os receptores ionotrópicos (GABA A e GABA C), que são proteínas de membrana de múltiplas subunidades, as quais se ligam ao GABA e abrem um canal iônico de cloreto intrínseco. E os receptores metabotrópicos (GABA B), que são receptores heterodiméricos acoplados à proteína G, que afetam as correntes iônicas neuronais por meio de segundos mensageiros.
Classes e agentes farmacológicos que afetam a neurotransmissão
GABAérgica
Os agentes farmacológicos que atuam na neurotransmissão GABAérgica afetam o metabolismo do GABA ou a atividade de seu receptor. A maioria dos agentes farmacológicos que afetam a neurotransmissão GABAérgica atua sobre o receptor( GABA A) ionotrópico. Os receptores (GABA A) podem ser regulados por diversas classes de fármacos, que interagem com os sítios de ligação do GABA ou com sítios alostéricos. Os agentes terapêuticos que ativam os receptores (GABA A) são usados para sedação, ansiólise, hipnose (anestesia geral), neuroproteção após a ocorrência de acidente vascular encefálico ou traumatismo cranioencefálico e controle da epilepsia.
 Benzodiazepinas
As benzodiazepinas são fármacos de alta afinidade e altamente seletivos, que se ligam a um único sítio dos receptores GABAA contendo as subunidades α1, α2, α3 ou α5 e uma subunidade γ.
 
 Aplicações clínicas:
As benzodiazepinas são utilizadas como potencializadores do sono, ansiolíticos, sedativos, antiepilépticos e relaxantes musculares, bem como para tratamento dos sintomas de abstinência do etanol. As benzodiazepinas exercem efeito ansiolítico ao inibir as sinapses no sistema límbico, uma região do SNC que controla o comportamento emocional e se caracteriza por alta densidade de receptores GABAA. As benzodiazepinas, como diazepam e alprazolam, são usadas para aliviar a ansiedade grave e crônica, bem como a ansiedade associada a algumas formas de depressão e esquizofrenia. Muitas benzodiazepinas, incluindo estazolam, flurazepam, quazepam, temazepam, triazolam e zolpidem, são prescritas para o tratamento da insônia, porque facilitam o início do sono e também aumentam a duração total do sono.
 Farmacocinética e metabolismo:
As benzodiazepinas podem ser administradas pelas vias oral, transmucosa, intravenosa e intramuscular. A natureza lipofílica das benzodiazepinas explica sua absorção rápida e completa. Embora esses fármacos e seus metabólitos ativos estejam ligados às proteínas plasmáticas, eles não competem com outros fármacos a elas associados. As benzodiazepinas são metabolizadas por enzimas microssômicas hepáticas do citocromo P450, especificamente pela CYP3A4, e, em seguida, são excretadas na urina, sob a forma de glicuronídios ou metabólitos oxidados.
Barbitúricos:
Os locais do SNC afetados pelos barbitúricos são disseminados e incluem medula espinal, tronco encefálico (núcleo cuneiforme, substância negra, sistema de ativação reticular) e cérebro (córtex, tálamo, cerebelo). Os barbitúricos reduzem a excitabilidade neuronal basicamente por aumentar a inibição mediada por GABA via receptores GABA A. A transmissão GABAérgica intensificada pelos barbitúricos no tronco encefálico suprime o sistema de ativação reticular causando sedação, amnésia e perda da consciência. O aumento da transmissão GABAérgica nos neurônios motores da medula espinal relaxa os músculos e suprime os reflexos. Os barbitúricos anestésicos tiopental, pentobarbital e metoexital atuam como agonistas nos receptores (GABA A) e também como potencializadores da resposta dos receptores ao GABA. A principal ação dos barbitúricos consiste em potencializar a eficácia do GABA ao aumentar o tempo de abertura dos canais de Cl–, possibilitando, assim, um influxo muito maior de íons Cl– para cada canal ativado. Isso leva a um maior grau de hiperpolarização e à diminuição da excitabilidade da célula-alvo. a superdosagem de barbitúricos pode provocar hipnose profunda ou coma, depressão respiratória e morte, se não for instituída terapia de suporte. Os barbitúricos afetam não apenas os receptores GABAA, mas também aqueles envolvidos na neurotransmissão excitatória. Os barbitúricos diminuem a ativação do receptor AMPA pelo glutamato, reduzindo, assim, tanto a despolarização da membrana quanto a excitabilidade neuronal. Em concentrações anestésicas, o pentobarbital também diminui a atividade dos canais de Na+ dependentes de voltagem, inibindo a descarga neuronal de alta frequência.
Aplicações clínicas:
Barbitúricos lipossolúveis, como tiopental, metoexital e pentobarbital, são usados para indução da anestesia geral. Esses fármacos penetram rapidamente no cérebro após administração intravenosa e, em seguida, redistribuem-se para os tecidos de menor perfusão. Essa redistribuição distante do SNC resulta em curta duração de ação do fármaco após a administração de uma injeção única intravenosa de bolo. A supressão profunda da atividade neuronal pelos barbitúricos pode produzir silêncio eletroencefalográfico, conhecido como coma barbitúrico. Esse estado está associado à redução significativa do consumo de oxigênio pelo cérebro e do fluxo sanguíneo cerebral. Esses efeitos podem proteger o cérebro da lesão isquêmica em condições patológicas associadas a redução do suprimento de oxigênio (p. ex., hipoxia, anemia profunda, choque, edema cerebral) ou a aumento da demanda de oxigênio (p. ex., estado de mal epiléptico).
Farmacocinética e metabolismo:
À semelhança das benzodiazepinas, os barbitúricos podem ser administrados pelas vias oral ou intravenosa. A administração oral pode estar associada a significativo metabolismo de primeira passagem e redução da biodisponibilidade. O metoexital também pode ser absorvido por via transmucosa. A capacidade de um barbitúrico de atravessar a barreira hematencefálica e penetrar no SNC é determinada, em grande parte, por sua lipossolubilidade. Os barbitúricos sofrem extenso metabolismo hepático antes de sua excreção renal. As enzimas do citocromo P450 que metabolizam os barbitúricos são CYP3A4, CYP3A5 e CYP3A7.
Anestésicos intravenosos
Anestésicos intravenosos, como barbitúricos, possibilitam rápida indução. Barbitúricos de ação ultracurta, como o tiopental, são capazes de induzir anestesia cirúrgica em segundos. Por serem compostos não voláteis, os agentes intravenosos diferem dos anestésicos de inalação, na medida em que não podem ser removidos do corpo por ventilação.
Propofol é um anestésico intravenoso importante, preparado em uma formulação intralipídica. Esse agente produz anestesia a uma velocidade semelhante à dos barbitúricos de ação ultracurta. O propofol é rapidamente redistribuído e metabolizado, resultando em uma recuperação mais rápida que a dos barbitúricos. O propofol é usado tanto para indução quanto para manutenção, particularmente em procedimentos curtos de cirurgia ambulatorial, em que sua rápida eliminação favorece recuperação imediata e alta precoce. A preparação intralipídica de propofol raramente pode constituir uma fonte de infecção e proporciona uma grande fonte de calorias; essas considerações podem ser importantes em pacientes em estado crítico que podem receber infusões prolongadas de propofol.
Etomidato é um imidazol usado para indução de anestesia, dado que sua cinética assemelha-se à do propofol. Esse agente provoca depressão cardiopulmonar mínima, talvez em decorrência da ausência peculiar de efeitos sobre o sistema nervoso simpático.
Fármacos adjuvantes
Os fármacos adjuvantes produzem efeitos adicionais, que são desejáveis durante a cirurgia, mas não necessariamente proporcionados pelos anestésicos gerais. Os agentes benzodiazepínicos, como diazepam, lorazepam e midazolam, são frequentemente administrados por suas propriedades ansiolíticas e amnésicas anterógradas. Esses agentes são administrados 15 a 60 min antes da indução da anestesia para acalmaro paciente e fazê-lo se esquecer da indução, embora também possam ser usados para sedação intraoperatória. Se necessário, os efeitos dos benzodiazepínicos podem ser revertidos com o antagonista flumazenil. Os opioides, como morfina e fentanila, são empregados por sua capacidade de
produzir analgesia. Sua ação pode ser revertida por um antagonista, como naltrexona. Todavia, os opioides são amnésicos fracos e geralmente são usados em associação com um anestésico geral.