Aula 5 - Toxicologia de Medicamentos 2020

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Prof.: Phelipe Macedo
phelipe.macedo@ibmr.br
Rio de Janeiro, 2020
Toxicologia de Medicamentos
ANÁLISES TOXICOLÓGICAS E 
AMBIENTAIS
mailto:phelipe.macedo@ibmr.br
Overdose de analgésicos, remédios de dormir, pílulas
para controle de ansiedade e algumas outras. Overdose de propofol
Combinação de três medicamentos legais no 
corpo da cantora.
Overdose de Fentanil, um analgésico 
potente de efeito narcótico.
Edema cerebral provocado por uma reaçãoalérgica 
aos componentes de um relaxante muscular
Parada respiratória decorrente de uma mistura 
de barbitúricos e álcool
Overdose de barbitúricos
Morfina, 
barbitúricos, 
codeína e 
diazepam.
Toxicologia de Medicamentos
“Área da toxicologia que estuda os efeitos nocivos 
produzidos pela interação de medicamentos com o 
organismo, decorrentes de uso inadequado ou da 
suscetibilidade individual”
Toxicologia de Medicamentos
Toxicologia de Medicamentos
Principais Classes de Medicamentos:
Benzodiazepínicos: ansiolítico, sedativo, anticonvulsionante.
Clonazepam, Rivotril.
Anticonvulsionantes
Carbamazepina
Antidepressivos
Imipramina
Analgésicos (antipiréticos e antiinflamatórios)
Paracetamol, Aspirina, Dipirona, Diclofenaco
Causas das intoxicações por 
Medicamentos
Tentativas de Suicídio e Abuso;
Administração acidental;
Erros de administração;
Automedicação;
Prescrição errada;
Toxicologia por Medicamentos
Quando a margem de segurança é grande, a reação (efeito
tóxico) resulta principalmente de superdosagem;
Quando pequena ou inexistente, os efeitos adversos podem
manifestar-se com doses terapêuticas.
As margens de segurança constituem uma função não apenas
do fármaco, mas também do paciente, visto que a genética ou outras
características tornam os pacientes mais ou menos capazes de
defender-se contra reações adversas.
Mecanismos de Toxicidade dos Fármacos
Depende de muitos fatores, incluindo idade, constituição genética, condições
preexistentes, dose do fármaco administrado e outros fármacos já em uso.
Embora um espectro de efeitos adversos possa estar associado ao uso de
qualquer fármaco ou classe de fármacos, é útil conceituar os mecanismos de
farmacotoxicidade com base em vários paradigmas gerais:
Efeitos adversos no alvo, que resultam da ligação do fármaco a seu
receptor pretendido, porém em concentração inapropriada, com cinética
subótima ou no tecido incorreto;
Efeitos adversos fora do alvo, causados pela ligação do fármaco a um 
alvo ou receptor não pretendido;
Produção de metabólitos tóxicos;
Efeitos adversos mediados pelo sistema imune;
Respostas idiossincrásicas cujo mecanismo não é conhecido.
Mecanismos de Toxicidade dos Fármacos
Benzodiazepínicos
BENZODIAZEPÍNICOS
INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS:
Ansiedade, Síndrome do pânico, Abstinência alcoólica , Convulsões, Insônia,
Procedimentos médicos (ex.: endoscopia), Indução de anestesia e Hipertonia da
musculatura esquelética (ex.: rigidez)
INTERESSE FORENSE: USO ABUSIVO E GOLPE DO BOA NOITE CINDERELA 
TODOS BZDs APRESENTAM NO MÍNIMO 4 EFEITOS:
• ANSIOLÍTICO
• ANTICONVULSIVANTE
• HIPNÓTICO
• RELAXANTE MUSCULAR
Obs 1:Todos os benzodiazepínicos 
importantes terapeuticamente têmum 
substituinte 5-arila (C)
No Brasil, o golpe “boa noite cinderela” refere-se à pratica criminosa de adicionar
substâncias sedativas/hipnóticas a bebidas alcoólicas, com o intuito de facilitar o
roubo ou formas diferentes de agressão sexual.
No exterior são conhecidas como “Date Rape drugs” ou Drug Facilitated Sexual
Assault – DFSA
BENZODIAZEPÍNICOS
INTERESSE FORENSE: USO ABUSIVO E GOLPE BOA NOITE CINDERELA
BENZODIAZEPÍNICOS
CLASSIFICAÇÃO DE ACORDO COM O TEMPO ½ VIDA PLASMÁTICO
AÇÃO ULTRA CURTA < 6 horas Midazolam, Triazolam
AÇÃO CURTA ≅ 6-10 horas Oxazepam
AÇÃO INTERMEDIÁRIA ≅ 10-20 horas Lorazepam e Alprazolam
AÇÃO LONGA > 20 horas Diazepam, Clonazepam e Flurazepam.
A meia-vida farmacocinética dos BZDs é utilizada para determinar seu uso
terapêutico.
BZDs de ação ultra curta são utilizados predominantemente como hipnóticos e 
como indutores anestésicos
BZDs de ação curta e intermediária geralmente são utilizados como hipnóticos,
sedativos e ansiolíticos
BZDs de ação longa geralmente são utilizados como anticonvulsivantes
BENZODIAZEPÍNICOS
TOXICOCINÉTICA
• Bem absorvidos pela via digestiva (intestinal).
• Apresentam, de modo geral, alto grau de ligação proteica.
• São lipossolúveis, portanto apresentam ampla distribuição tecidual (BHE,
placenta,
leite materno)
• Biotransformação a nível hepático
Via oxidativa: (N-desalquilação e/ou Hidroxilação)
Via não oxidativa: (N-redução e/ou conjugação com ácido glicurônico)
BENZODIAZEPÍNICOS
Excreção urinária (principal) e fecal.
BZDs são eliminados primordialmente na sua forma biotransformada.
VEIA PORTA 
HEPÁTICA
• Sofrem efeito de primeira passagem (eliminação pré-sistêmica)
Metabolismo de primeira passagem é um fenômeno no qual a concentração do 
fármaco é significantemente reduzida pelo fígado antes de atingir a circulação 
sistêmica.
BENZODIAZEPÍNICOS
TOXICODINÂMICA
BZDs potencializam a ação do GABA: a afinidade do GABA ao seu receptor, portanto ativam 
os canais de ânion Cloreto de modo indireto (depende da presença do GABA)
BENZODIAZEPÍNICOS
PC-PI/2008. Em relação aos benzodiazepínicos, assinale a alternativa que 
apresenta o seu correto mecanismo de ação:
a) Inibem a enzima monoaminoxidase.
b)Bloqueiam canais de sódio voltagem dependente. 
c)Potencializam a ação do GABA no receptor GABAA.
d) São antagonistas de receptores NMDA.
e) São antagonistas de receptores dopaminérgicos.
BENZODIAZEPÍNICOS
PC-PI/2008. Em relação aos benzodiazepínicos, assinale a alternativa que 
apresenta o seu correto mecanismo de ação:
a) Inibem a enzima monoaminoxidase.
b)Bloqueiam canais de sódio voltagem dependente. 
c)Potencializam a ação do GABA no receptor GABAA.
d) São antagonistas de receptores NMDA.
e) São antagonistas de receptores dopaminérgicos.
PC/PI/2018. A era dos benzodiazepínicos (BZD) foi instaurada após o lançamento comercial
do primeiro elemento da série, o clordiazepóxido, em 1960 (sintetizado em 1955). Outro
protótipo dessa classe, de 3 a 10 vezes mais potente que o primeiro, foi o diazepam,
lançado em 1963. Desde então, foram sintetizados mais de 3000 compostos BZD, sendo 35
disponíveis para uso médico. Estudos clínicos iniciais comprovaram sua eficácia nos
transtornos ansiosos, além de ação hipnótica, amnéstica, anticonvulsivante e relaxante
muscular. Contudo, ao menos parte de sua popularidade no meio médico se deveu à
margem de segurança oferecida por essa classe de fármacos, substituindo, assim, os
barbitúricos como tranquilizantes e hipnóticos. Assim, os BZD logo se tornaram os fármacos
mais prescritos no mundo, nas décadas de 60 e 70, tendo alcançado uma estabilidade e até
redução no número de novas prescrições após medidas de controle adotadas em vários
países, a partir da metade da década de 70. Assinale a alternativa que demonstra o
mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos:
a)Bloqueia os canais dependentes de cálcio, o que impede a excitabilidade do Sistema
Nervoso Central.
b)Inibe a recaptação do neurotransmissor GABA, aumentando sua permanência na fenda
sináptica o que leva a maior depressão do Sistema Nervoso Central.
c) Potencializa a ação do neurotransmissor GABA, desta forma, ocorre um maior influxo de
íons cloreto, provocando a depressão do Sistema Nervoso Central.
d)Inibe os canais dependentes de sódio, o que, por sua vez, impede o início do potencial de
ação deprimindo o Sistema Nervoso Central.
e)Inibe a COMT (catecol-o-metil-transferase) enzima responsável pelo metabolismo da
noradrenalina, aumentando assim seu efeito no neurônio adrenérgico
PC/PI/2018. A era dos benzodiazepínicos (BZD) foi instaurada após o lançamento comercial
do primeiro elemento da série, o clordiazepóxido, em 1960 (sintetizado em 1955). Outro
protótipo dessa classe, de 3 a 10 vezes mais potente que o primeiro, foio diazepam,
lançado em 1963. Desde então, foram sintetizados mais de 3000 compostos BZD, sendo 35
disponíveis para uso médico. Estudos clínicos iniciais comprovaram sua eficácia nos
transtornos ansiosos, além de ação hipnótica, amnéstica, anticonvulsivante e relaxante
muscular. Contudo, ao menos parte de sua popularidade no meio médico se deveu à
margem de segurança oferecida por essa classe de fármacos, substituindo, assim, os
barbitúricos como tranquilizantes e hipnóticos. Assim, os BZD logo se tornaram os fármacos
mais prescritos no mundo, nas décadas de 60 e 70, tendo alcançado uma estabilidade e até
redução no número de novas prescrições após medidas de controle adotadas em vários
países, a partir da metade da década de 70. Assinale a alternativa que demonstra o
mecanismo de ação dos Benzodiazepínicos:
a)Bloqueia os canais dependentes de cálcio, o que impede a excitabilidade do Sistema
Nervoso Central.
b)Inibe a recaptação do neurotransmissor GABA, aumentando sua permanência na fenda
sináptica o que leva a maior depressão do Sistema Nervoso Central.
c) Potencializa a ação do neurotransmissor GABA, desta forma, ocorre um maior influxo de
íons cloreto, provocando a depressão do Sistema Nervoso Central.
d)Inibe os canais dependentes de sódio, o que, por sua vez, impede o início do potencial de
ação deprimindo o Sistema Nervoso Central.
e)Inibe a COMT (catecol-o-metil-transferase) enzima responsável pelo metabolismo da
noradrenalina, aumentando assim seu efeito no neurônio adrenérgico
BENZODIAZEPÍNICOS
TOXICIDADE AGUDA
ALTERAÇÕES CARDIOVASCULARES: Hipotensão e Bradicardia.
ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS : Cefaléia, confusão mental, fala arrastada, ataxia, letargia,
incoordenação motora fina, sonolência e sedação que pode ou não evoluir para coma.
Obs: Amnésia anterógrada: Déficit da memória de curta duração 
BOA NOITE CINDERELA: FLUNITRAZEPAM/ ROHYPNOL
Depressão respiratória: Principal causa mortis.
OUTRAS ALTERAÇÕES: miose ou midríase, hipotermia e erupções cutâneas
BENZODIAZEPÍNICOS
• Em casos de intoxicação letal pode haver sinergismo com outras drogas depressoras SNC: 
etanol, barbitúricos e antidepressivos.
• Embora os BZDs sejam bem tolerados, o risco de dependência física, com uso crôniconão 
deve ser esquecido.
TRATAMENTO
• Descontaminação gástrica (Lavagem Gástrica e Carvão Ativado).
• Tratamento Sintomático e Suportivo.
•ANTÍDOTO: FLUMAZENIL – ANTAGONISTA COMPETITIVO DOS RECEPTORES BZDs 
neutraliza os efeitos em caso de superdosagem e reverte a hipnose induzida por BZDs 
durante anestesia geral, ou ainda, pode ser utilizado para auxiliar o diagnóstico.
BENZODIAZEPÍNICOS
PC-RO/2009. O fármaco classificado como antagonista dos receptores 
benzodiazepínicos é o:
A) midazolam.
B) alprazolam
C)flumazenil.
D) flunitrazepam.
E) nitrazepam.
BENZODIAZEPÍNICOS
PC-RO/2009. O fármaco classificado como antagonista dos receptores 
benzodiazepínicos é o:
A) midazolam.
B) alprazolam
C)flumazenil.
D) flunitrazepam.
E) nitrazepam.
BENZODIAZEPÍNICOS
PC-RO/2009. O fármaco classificado como antagonista dos receptores 
benzodiazepínicos é o:
A) midazolam.
B) alprazolam
C)flumazenil.
D) flunitrazepam.
E) nitrazepam.
PCERJ/2013. O termo benzodiazepínico refere-se à porção da
estrutura composta de um anel benzênico (anel A) fundido a um anel
diazepínico de sete membros (anel B). Todos os benzodiazepínicos
variáveis porapresentam atividade sedativo-hipnótica de graus 
promoverem a ligação:
a) Do glutamato ao receptor AMPA
b) Da glicina ao receptor GABA-B
c) Do glutamato ao receptor NMDA
d) Do ácido-gama-amino butírico ao receptor GABA-A
e) Da adenosina ao receptor A1
BENZODIAZEPÍNICOS
PC-RO/2009. O fármaco classificado como antagonista dos receptores 
benzodiazepínicos é o:
A) midazolam.
B) alprazolam
C)flumazenil.
D) flunitrazepam.
E) nitrazepam.
PCERJ/2013. O termo benzodiazepínico refere-se à porção da
estrutura composta de um anel benzênico (anel A) fundido a um anel
diazepínico de sete membros (anel B). Todos os benzodiazepínicos
variáveis porapresentam atividade sedativo-hipnótica de graus 
promoverem a ligação:
a) Do glutamato ao receptor AMPA
b) Da glicina ao receptor GABA-B
c) Do glutamato ao receptor NMDA
d) Do ácido-gama-amino butírico ao receptor GABA-A
e) Da adenosina ao receptor A1
BENZODIAZEPÍNICOS
O uso prolongado de benzodiazepínicos pode levar à dependência física.
A gravidade da dependência/ síndrome de abstinência é inversamente 
proporcional ao T ½ vida plásmatico, variando de:
- leve a moderada: agitação, irritabilidade, sensibilidade à luz e som,
insônia,tremores.
- a drástica: depressão, pânico, delírio e convulsões
DEPENDÊNCIA
TOLERÂNCIA FARMACODINÂMICA
Diminuição dos receptores BZDs (down regulation) ou alteração na sua conformação 
quimica.
BENZODIAZEPÍNICOS
ASPECTOS FORENSES
A maioria dos BZDs são excretados na urina na forma de Glicuronídeos
- Hidrólise enzimática (β -Glicuronidase) para obtenção das formas livres do benzodiazepínico.
MATRIZES BIOLÓGICAS:
SANGUE (overdose - exposição muito recente)
URINA* (Boa noite cinderela) – Exposição recente/ Imunoensaios
CABELO * (Boa noite cinderela) – Exposição passada
HUMOR VÍTREO (baixa conc BZDs) 
BILE (alta conc de metabólitos)
ANÁLISE TOXICOLÓGICA DE BZDS
(exceto cabelo)
Extração: 1- hidrólise enzimática ou ácida (desvantagem: degradação do analito) 
2- extração líquido-líquido
TRIAGEM
MÉTODOS ANALÍTICOS
Identificação: - Imunoensaios (urina e saliva)
- CCD
- CG-EM CONFIRMAÇÃO
ASPECTOS FORENSES
Obs 1: BZDs podem ser quantificados no soro ou plasma por CLAE, com detecção por 
UV ou na CG.
Para análise dos benzodiazepínicos, independentemente da matriz (sangue, urina) ou 
método analítico (imunoensaio ou cromatografia), é exigida uma etapa de hidrólise, 
exceto quando CLAE-EM/EM é usada.
Obs 2: Os hipnóticos zolpidem e zopiclone têm atividade dinâmica e tóxicas 
semelhantes aos benzodiazepínicos. Eles possuem uma alta reatividade cruzada com a 
maioria dos imunoensaios para o grupo em questão.
(Fonte: Jickells, Clarke’s Analytical Forensic Toxicology. Pág 231. 2008. )
BENZODIAZEPÍNICOS
BENZODIAZEPÍNICOS
PF/2004. A respeito do uso de drogas lícitas e ilícitas que atuam no sistema 
nervoso central, julgue os itens seguintes.
( ) O flunitrazepam é corretamente classificado como um
benzodiazepínico. Essa classe de medicamentos é usualmente utilizada no
tratamento de ansiedade e de insônia.
( ) O uso concomitante de diazepam com outras drogas depressoras
do sistema nervoso central, como o etanol, pode provocar sedação excessiva e
mesmo depressão respiratória.
( ) Os diazepínicos são medicamentos usualmente seguros para uso
diário, pois não causam grandes efeitos adversos ou mesmo dependência
física.
BENZODIAZEPÍNICOS
PF/2004. A respeito do uso de drogas lícitas e ilícitas que atuam no sistema 
nervoso central, julgue os itens seguintes.
(C) O flunitrazepam é corretamente classificado como um
benzodiazepínico. Essa classe de medicamentos é usualmente utilizada no
tratamento de ansiedade e de insônia.
(E) O uso concomitante de diazepam com outras drogas depressoras
do sistema nervoso central, como o etanol, pode provocar sedação excessiva e
mesmo depressão respiratória.
(E) Os diazepínicos são medicamentos usualmente seguros para uso
diário, pois não causam grandes efeitos adversos ou mesmo dependência
física.
Paracetamol
Paracetamol - Toxicidade
USO TERAPÊUTICO
Efeitos nocivos raros
DOSES EXCESSIVAS
Hepatotóxico e nefrotóxico
DOSES TÓXICAS
Adultos: 6 – 7,5 g
Dano hepático após consumo diário de 5g
Crianças: > 150 mg/kg de peso (> 200 mg/kg em crianças até 6 anos) 
Óbitos: 15 g
Paracetamol
Paracetamol ou acetomifem ou N-Acetil-aminofenol
1955 – Início no mercado farmacêutico
Década de 80 – Popular no Brasil
Analgésico e antipirético mais utilizado nos EUA
Uma overdose de PC (1966) pode causar necrose hepática fulminante
Doses terapêuticas repetidas ou doses levementeexcessivas podem causar 
hepatotoxicidade em indivíduos suscetíveis, como alcoolatras.
Principal causa de falência hepática aguda
Paracetamol - Toxicocinética
ABSORÇÃO
Gastrintestinal rápida e quase completa 
Biodisponibilidade oral: 88%
DISTRIBUIÇÃO
Distribui-se por todos líquidos corporais - VD = 1 L / kg 
LP insignificante em doses de até 60 ng/mL
Em intoxicações agudas: LP = 20 – 50%
MEIA VIDA
T ½: 1 a 4 h em dose terapêutica
2,9 h na intoxicação sem dano hepático
7,6 h na intoxicação com dano hepático 
Tempo até o efeito máximo: 1 a 3 h
Tempo de concentração máxima: 0,5 a 2 h
Paracetamol - Toxicocinética
90% DO PARACETAMOL é conjugado a sulfato e glucuronídeo e excretado na urina
Pequena quantidade é excretada na urina sem sofrer metabolização
5% é metabolizado via citocromo P450
Paracetamol - Toxicodinâmica
EFEITO TERAPÊUTICO:
 Inibe a síntese de prostaglandinas no sistema nervoso central e na
periferia através da inibição da ciclo-oxigenase
 Intensifica a ação do ADH pela inibição da síntese renal de prostaglandinas
Paracetamol - Toxicodinâmica
O subproduto obtido através do sistema P450 oxidase é hepatotóxico (N-acetil-
benzoquinoneimina - NAPQI)
NAPQI reage com os grupamentos ─SH da glutationa (GSH), produzindo o ácido
mercaptúrico-cisteína
Em superdosagem, a produção do NAPQI excede a capacidade de conjugação 
com GSH (70%) e o NAPQI reage diretamente com as macromoléculas 
hepáticas, as proteínas tiólicas (PSH) (ligação covalente)
Oxidação de PSH e tióis não protéicos -> peroxidação lipídica e distúrbio da 
homeostase do íon cálcio intracelular (morte celular)
O dano renal talvez ocorra pelo mesmo mecanismo
Paracetamol - Clínica
Variam de acordo com:
- Idade do paciente;
- Dose ingerida;
- Precocidade da descontaminação gástrica;
- Apresentação da medicação;
- Existência de doenças hepática prévia;
- Uso de bebida alcóolica, de drogas indutoras do sistema P450 ou de agentes 
que diminuem a conjugação
Paracetamol - Clínica
Paracetamol - Clínica
Exames Laboratoriais:
Dosagem sérica de PC – coletar 4 horas após a ingesta. Usado para 
estimar o risco de toxicidade hepática
TGO, TGP, TAP na admissão e repetir diariamente por 3 dias ou até 
que os níveis voltem ao normal
Se função hepática alterada: creatinina, ureia, eletrólitos,
bilirrubinas, glicemia, amilase, hemograma e gasometria.
Paracetamol - Tratamento
DIMINUIR A EXPOSIÇÃO AO PC:
esvaziamento gástrico 
lavagem gástrica
carvão ativado
PROTEGER O HEPATÓCITO DA LESÃO PELO NAPQI:
administração de N-acetilcisteína
REMOÇÃO EXTRACORPÓREA DO PC
hemodiálise / hemoperfusão (sem aplicação clínica)
MEDIDAS GERAIS DE CONTROLE E SUPORTE
Paracetamol - Antídoto
N-ACETILCISTEÍNA - FLUIMUCIL®
MECANISMO DE AÇÃO
Precursor de GSH: aumenta a síntese de GSH hepática 
Doador de grupo sulfidrila: substituto de GSH 
Aumenta a conjugação do paracetamol com sulfato
Melhora a função de múltiplos órgãos na insuficiência hepática
Paracetamol - Intoxicação
Exposição ao PC é frequente
Intoxicação por PC é potencialmente grave (hepatite fulminante)
Introdução precoce do antídoto (NAC) é fundamental
Se o paciente sobrevive, ocorre recuperação completa do quadro sem fibrose 
residual.