Perguntas Norteadoras de Farmacologia P2

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Farmacologia P2
Aula 8 - Parassimpatomiméticos, parassimpatolíticos e anticolinesterásicos
1. Quais os efeitos fisiológicos da ativação ou inibição dos diferentes receptores colinérgicos?
Os receptores colinérgicos muscarínicos (RCMs) também são amplamente distribuídos por diversos sistemas
biológicos, onde participam de várias funções vitais. A ativação desses receptores no sistema nervoso periférico
tem ações que incluem a redução da frequência e força da contração cardíaca, o relaxamento de vasos sanguíneos
periféricos e a constrição das vias respiratórias (brônquios e bronquíolos). No SNC, estão envolvidos no controle da
função extrapiramidal, vestibular, em funções cognitivas como memória, aprendizado e atenção, em respostas
emocionais, na modulação do estresse, no sono e na vigília.
Os Receptores Nicotínicos têm importância em diversos processos, como o aprendizado e a memória, o
desenvolvimento neuronal e participa do sistema de recompensa. Essa versatilidade funcional se correlaciona com
as diferentes estruturas que esses receptores possuem nas diversas áreas do sistema nervoso. Como exemplos,
podem-se citar receptores com subunidades α3α5β4 que regulam a transmissão ganglionar e receptores com a
subunidade α4 que regulam parcialmente a liberação de dopamina e de glutamato. Já receptores localizados na
região estriatal que possuem a subunidade β3 alteram a atividade motora por modular a liberação de dopamina,
enquanto receptores com a subunidade β2 controlam a liberação de GABA e a resposta de neurônios
dopaminérgicos no mesencéfalo. Uma disfunção do gene que sintetiza a subunidade β2 é responsável pela atrofia
do córtex e perda de neurônios, o que sugere que os RCNs estejam envolvidos em processos de sobrevivência de
neurônios, além da fisiologia e manutenção dos circuitos sinápticos neuronais.
2. Como agem os fármacos parassimpatomiméticos e parassimpatolíticos nos receptores de acetilcolina?
Fármacos parassimpatomiméticos:
Os agonistas muscarínicos produzem efeitos que se assemelham aos resultantes da estimulação parassimpática.
Eles são agonistas tanto de receptores muscarínicos quanto nicotínicos, mas atuam de modo mais potente sobre
os muscarínicos.
Efeitos farmacológicos dos agonistas muscarínicos:
Efeitos cardiovasculares: Reduz a frequência cardíaca, força de contração e débito cardíaco. Também promove
vasodilatação generalizada mediada por NO.
Efeitos sobre a musculatura lisa: Com exceção do vasos, a musculatura lisa contrai-se pela estimulação de
agonistas muscarínicos.
Efeitos sobre as secreções sudorípara, lacrimal, salivar e brônquica: estimulam glândulas exócrinas.
Efeitos oculares: Os agonistas muscarínicos contraem a pupila e reduzem a pressão intraocular
Agonistas muscarínicos:
O betanecol é usado no tratamento da retenção urinária que resulta de uma anestesia geral ou uma neuropatia
diabética da bexiga. Se usa também para aliviar a atonia (falta de tônus muscular) gastrointestinal. Os receptores
muscarínicos localizados na bexiga e no trato gastrointestinal estimulam a contração da bexiga e expulsam a urina,
assim como ocorre um aumento da motilidade gastrointestinal.
A pilocarpina em colírio é usada como agente miótico (provoca a contração da pupila) e no tratamento do
glaucoma. Em comprimidos serve para tratar ressecamento de olhos, boca e pele.
Efeitos indesejáveis incluem: Náusea e vômito, Corrimento nasal, diarreia, incontinência urinária, tontura, acidez e
dor estomacal e Dor de cabeça.
Os anticolinesterásicos:
Bloqueiam as enzimas AChE e BuChE e intensificação da transmissão colinérgica nas sinapses colinérgicas
autonômicas e na junção neuromuscular. Alguns passam a barreira hematoencefálica (p. ex., fisostigmina,
organofosforados) e causam efeitos acentuados sobre o sistema nervoso central. Os efeitos autonômicos incluem:
Bradicardia; Hipotensão; Excesso de secreções; Broncoconstrição; Hipermotilidade gastrointestinal; A ação
neuromuscular causa fasciculação muscular, aumento da força de contração e pode produzir bloqueio por
despolarização. O envenenamento por anticolinesterásicos pode resultar da exposição a inseticidas ou gases
neurotóxicos.
Acetilcolinesterase → O principal mecanismo de controle da ação da acetilcolina é a sua degradação de acetil e
colina pelas enzimas acetilcolinesterase e butirilcolinesterase, que pertencem à família das serina hidrolases.
Acetilcolinesterase (AChE), que está ligada a membranas, é relativamente específica para a acetilcolina e é
responsável pela rápida hidrólise da acetilcolina nas sinapses colinérgicas; Butirilcolinesterase (BuChE) ou
pseudocolinesterase, que é relativamente não seletiva e encontrada no plasma e em muitos tecidos.
Há três tipos principais de fármacos anticolinesterásicos:
Ação curta: (edrofônio);
Duração média: (neostigmina, fisostigmina);
Irreversíveis: (Diflos e ecotiopato).
Diferem quanto à natureza da interação química que estabelecem com o ponto ativo da colinesterase.
Os anticolinesterásicos irreversíveis são compostos de fósforo pentavalente que contêm um grupo lábil, como o
fluoreto (no diflos), ou um grupo orgânico (no paration e no ecotiopato). Esse grupo é liberado, deixando
fosforilado o grupo hidroxila da serina da enzima. A maior parte desses compostos organofosforados foi
desenvolvida para ser utilizada como arma química, na forma de gases tóxicos (tal como o gás sarin) e como
pesticida.
A pralidoxima reativa a acetilcolinesterase por remover o grupo fosforil ligado ao grupo éster da proteína. Nesta
reação tanto os organofosforados como a pralidoxima são mutuamente inativados.
O edrofônio é um anticolinesterásico de curta duração. É administrado por via intravenosa para auxiliar no
diagnóstico de miastenia gravis. A miastenia grave é uma doença caracterizada pelo funcionamento anormal da
junção neuromuscular que acarreta episódios de fraqueza muscular. Na maioria dos pacientes a fraqueza é
causada por anticorpos contra receptores de ACh. A neostigmina ou piridostigmina, anticolinesterásicos de
duração intermediária, são usadas no tratamento da miastenia gravis.
A fisostigmina e o ecotiopato podem ser utilizados para o tratamento do glaucoma.
A rivastigmina, galantamina, donepezila e tacrina são inibidores da acetilcolinesterase utilizados no tratamento da
doença de Alzheimer. Estes fármacos são capazes de melhorar a cognição de pacientes com mal de Alzheimer,
porém não retardam o desenvolvimento da doença.
Fármacos parassimpaticolíticos:
Efeitos farmacológicos dos antagonistas muscarínicos:
Inibição das secreções: Inibição da produção de secreção pelas glândulas salivares, lacrimais, brônquicas e
sudoríparas.
Afetam pouco a secreção gástrica.
Causam pele e boca seca.
Efeitos sobre a frequência cardíaca: A atropina causa taquicardia por meio do bloqueio dos receptores
muscarínicos cardíacos.
Efeitos oculares: A administração de atropina causa dilatação da pupila (midríase), não responsiva a luz. Pode
elevar a pressão intraocular.
Efeitos sobre o trato gastrintestinal: reduz a motilidade gastrintestinal, porém somente em altas doses.
Efeitos sobre musculatura lisa: A atropina provoca relaxamento da musculatura lisa da árvores brônquica, dos
biliares e urinárias.
Efeitos sobre o SNC: Em baixas doses causa inquietação e em altas doses causa agitação e desorientação.
Pré-medicação anestésica:
Para reduzir secreções: por exemplo, atropina e escopolamina;
Cardiovascular: no tratamento da bradicardia sinusal (p. ex., após infarto agudo do miocárdio; atropina).
Oftálmico: Na dilatação da pupila (colírio de tropicamida ou ciclopentolato). Neurológico: Na prevenção da
cinetose (escopolamina) e no parkinsonismo, principalmente para neutralizar os distúrbios de movimiento
causados por fármacos antipsicóticos.
Gastrointestinal: Para facilitar a endoscopia e a radiologia gastrointestinal ao relaxar a musculatura lisa
gastrointestinal; Como antiespasmódico na síndrome do cólon irritável ou na doença diverticulardo cólon
(diciclomina)
Darifenacina é um medicamento usado para tratar a incontinência urinária. Este fármaco bloqueia os receptores
muscarínicos M3, que é responsável pela contrações na bexiga, e reduz a urgência miccional.
O ipratrópio ou tiotrópio são antagonistas muscarínicos usados por inalação para o tratamento da asma e na
doença pulmonar obstrutiva crônica.
Fármacos que inibem a síntese de ACh:
O hemicolínio bloqueia o transporte de colina e, consequentemente, inibe a síntese da ACh. O vesamicol age
bloqueando o transporte da ACh para dentro das vesículas sinápticas. Ambos atuam lentamente, reduzindo a
concentração de ACh nos terminais pré-sinápticos.
A toxina botulínica e a β-bungarotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh. A toxina botulínica
contém vários componentes (A-G), que são peptidases que clivam proteínas envolvidas no processo de exocitose
(sinaptobrevinas, sintaxinas e etc). Fármacos que inibem a liberação de ACh. A toxina botulínica e a
β-bungarotoxina, atuam especificamente inibindo a liberação de ACh. A toxina botulínica contém vários
componentes (A-G), que são peptidases que clivam proteínas envolvidas no processo de exocitose
(sinaptobrevinas, sintaxinas e etc).
3. Quais os efeitos adversos relacionados a estes fármacos?
Os agonistas muscarínicos são contraindicados para pacientes asmáticos (Broncoconstrição e aumento de muco),
pacientes com gastrite (Aumento da secreção gástrica), pacientes cardíacos (causam hipotensão e reduzem tônus
cardíaco).
Os efeitos colaterais estão associados a estimulação de receptores nicotínicos e muscarínicos. Salivação.
Lacrimejamento. Incontinência urinária Diarréia. Cólicas. Emese. Bradicardia. Broncoconstrição.
Hipertensão/hipotensão.
Pré-teste:
1. Com relação a atividade do SNA parassimpático, qual dessas afirmações está correta: A fibra pré
ganglionar do SNA parassimpática é longa e a pós é curta
2. A emergência do nervos do sistema nervoso autônomo parassimpático da medula espinhal é: região
cervical-sacral
3. O receptores encontrados nos órgãos efetores da cadeia do SNA simpático são classificados como:
muscarínicos
4. Durante um procedimento cirúrgico oftálmico, o cirurgião deseja contrair a pupila do paciente usando
um miótico. Contudo, acidentalmente, usou um fármaco que causou midríase. Qual dos seguintes
fármacos ele provavelmente usou? Tropicamina
5. Sobre o sistema nervoso autônomo parassimpático é correto afirmar que: a fibra pré e pós ganglionar
secretam acetilcolina
6. Sarin é um gás tóxico para os nervos que é um organosfosforado inibidor da colinesterase. Quais dos
seguintes fármacos poderia ser usado como um antídoto para intoxicação por sarin? atropina
7. O neurotransmissor secretado pela fibra pré-ganglionar no gânglio autonômico do SNA parassimpático e
seu receptor são respectivamente: acetilcolina/nicotínicos
8. Fazem parte da cadeia simpática os nervos autonômicos: gânglio cervical superior, gânglio cervical
médio, gânglio cervical posterior; gânglio celíaco e gânglio celíaco
9. Todos os tipos de células são inervados pelo SNA, exceto: Músculo esquelético
Aula 9 - Bloqueadores neuromusculares
1. Esquematize os principais componentes da junção neuromuscular.
Encontro do nervo com o músculo e transformação de potencial de ação em contração muscular.
2. Diferencie os bloqueadores despolarizantes e não despolarizantes.
Bloqueadores Não-Despolarizantes (Competitivos):
[Curare, Tubocurarina, Mivacúrio, Pancurônio, Vecurônio, Atracúrio, Galamina]
-Mecanismo de ação:
Os fármacos bloqueadores neuromusculares não-despolarizantes se combinam com o receptor nicotínico e
impedem a ligação da acetilcolina. Esses fármacos impedem a despolarização da membrana da célula muscular e
inibem a contração muscular. Como esses fármacos competem com a acetilcolina no receptor, eles são
denominados bloqueadores competitivos.
-Ações:
Os músculos pequenos de contração rápida da face e dos olhos são mais suscetíveis e são paralisados primeiro
seguidos pelos dedos. Depois, os músculos dos membros, do pescoço e do tronco são paralisados, então os
intercostais e finalmente o diafragma. Os fármacos (por exemplo: tubocurarina, mivacúrio e atracúrio) que liberam
histamina, podem produzir uma redução da pressão arterial, vermelhidão e broncoconstrição.
-Usos Terapêuticos:
Usados como fármacos adjuvantes da anestesia, durante a cirurgia, para relaxar os músculos esqueléticos.
-Efeitos Adversos:
Tubocurarina: ↓ da pressão arterial, resultante do bloqueio gânglios, liberação de histamina dos mastócitos. Os
demais não apresentam esses efeitos colaterais e, consequentemente, causam menos hipotensão.
Galamina: bloqueia os receptores muscarínicos, particularmente do coração, acarretando taquicardia
Bloqueadores Despolarizantes:
[Decametônio, Succinilcolina, Suxametônio]
-Mecanismo de Ação:
Os bloqueadores neuromusculares despolarizantes como a Succinilcolina ligam-se ao receptor nicotínico e atuam
como a acetilcolina despolarizando a junção. Ao contrário da acetilcolina, que é instantaneamente destruída pelas
acetilcolinesterases, o fármaco despolarizante persiste em concentração elevada na fenda sináptica,
permanecendo ligada ao receptor por um tempo relativamente maior e causando uma estimulação constante no
receptor
-Ações:
A sequência de paralisia pode ser ligeiramente diferente, mas como ocorre com os bloqueadores competitivos, os
músculos respiratórios são paralisados por último. A Succinilcolina inicialmente produz fasciculações musculares,
seguidas de paralisia.
-Usos Terapêuticos:
Devido ao rápido início e à curta duração de ação, a Succinilcolina é útil quando a rápida intubação endotraqueal é
necessária durante a indução da anestesia. Ela também é empregada durante tratamento com choque
eletroconvulsivo.
-Efeitos Adversos:
Apnéia: a administração de Succinilcolina a um paciente que é deficiente genético de colinesterase plasmática ou
tem uma forma atípica da enzima pode levar à apnéia prolongada devido à paralisia do diafragma.
3. Quais são as principais drogas envolvidas na junção neuromuscular?
Não Despolarizantes:
• Pancurônio: promove taquicardia e ação longa.
• Vecurônio e Rocurônio: metabolização hepática, duração intermediária.
- reversor específico de rocurônio é Sugammadex
• Atracúrio: intermediário e eliminação de Hofmann.
• Cisatracúrio: isômero com menos efeitos colaterais do atracúrio.
Despolarizantes:
SUCCINILCOLINA
• Administrada por via endovenosa pois tem carga elétrica e não atravessa facilmente a membrana;
• Sofre ação da butirilcolinesterase;
• Não age no músculo liso, não atravessa a barreira placentária, não tem ação no SNC.
• Ação farmacológica ultra-curta 1min-10min: utilizada em procedimentos de curta duração: intubação
endotraqueal, estabilização de fraturas, e prevenção de lesão durante terapia eletroconvulsiva;
• Efeitos adversos: Arritmias e parada cardíaca (hipotassemia)
• Contra-indicação: Hipertermia Maligna
Pré-teste:
1. A toxina botulínica bloqueia a liberação da Ach ( acetilcolina ) nos terminais nervosos colinérgicos. Qual
dos seguintes efeitos é possível com a toxina botulínica? Paralisia da musculatura esquelética
2. Qual dos seguintes fármacos ou classe de fármacos é útil no tratamento da miastenia grave?
Anticolinesterásico
3. Foi administrado a um paciente antes de um procedimento cirúrgico um BNM (bloqueador
neuromuscular) para produzir paralisia muscular esquelética. Este BNM afeta primeiro os músculos
pequenos de contração rápida da face e dos olhos e por último o diafragma. Os efeitos deste fármaco
foram facilmente revertidos com neostiguimina. Qual dos seguintes BNMs foi provavelmente
administrado a este paciente? Rocurônio
4. Sarin é um gás tóxico ue para os nervoso que é um organofosforado inibidor da colinesterase. Qual dos
seguintes fármacos poderia ser usado como antídoto na intoxicação pelo gás sarin? Atropina
5. Com base na figura ao lado retirada de um livro defarmacologia destinado a alunos da graduação e aos
conhecimentos prévios obtidos no curso de farmacologia a respeito da via de administração de
medicamentos responda: Qual a principal vantagem da administração sublingual de um fármaco? É uma
via que escapa do metabolismo de primeira passagem do fígado
Aula 10 - Ansiolíticos e hipnóticos
1. Quais as duas principais classes de ansiolíticos e seus mecanismos de ação?
Benzodiazepínicos – Potencializam a resposta ao Gaba, facilitando abertura de canais de cloreto ativados por
Gaba. Ligam-se especificamente a um sítio regulador no receptor, distinto do sítio de ligação ao Gaba, e atuam de
forma alostérico, aumentando a afinidade do Gaba pelo receptor;
Barbitúricos – Potencializam a ação do Gaba, entretanto, ligam-se a um sítio diferente no receptor de Gaba/canal
de cloreto, e sua ação parece ser muito menos específica que a dos Benzodiazepínicos.
2. Quais as classes de fármacos utilizadas como sedativos/hipnóticos? E seus respectivos mecanismos de
ação?
Benzodiazepínicos: Clonazepam, Diazepam, Midazolam, Fluorazepam
Mecanismo de ação: Atuam nos receptores GABAa (responsável pela transmissão inibitória). Os benzodiazepínicos
intensificam a resposta do GABA, potencializando os efeitos inibitórios. Fazem isso alostericamente, se ligando em
um sítio diferente ao que o GABA se liga aumentando a afinidade do sítio ativo pelo GABA. Quando o GABA se liga
ao sítio ativo abre um canal de Cl- , fazendo com que o Cl- entre no neurônio causando hiperpolarização. Os
benzodiazepínicos não ativam diretamente os receptores GABAa, depende também da ligação do GABA, os
benzodiazepínicos apenas intensificam essa ligação. Eles aumentam a entrada de Cl-, tornando mais lenta a
liberação de neurotransmissores excitatórios, acalmando o indivíduo e induzindo a hipnose.
Usos terapêuticos:
Efeitos anticonvulsivantes (meia-vida longa e que atravessa facilmente a barreira hematoencefálica ex.: Diazepam,
Lorazepam, Clonazepam);
Efeito hipnótico (meia-vida curta como o Midazolam e Triazolam – desvantagens do uso desses medicamentos de
meia- vida curta: propensão ao uso abusivo);
Efeito ansiolítíco (com meia-vida longa como o Flurazepam, Nitrazepam e Diazepam). *Entre o Flurazepam e o
Nitrazepam, o Flurazepam é bastante usado para ansiedade e gera menos sonolência que o Nitrazepam. *Para
insônia não deve indicar um fármaco de meia-vida longa.
Antagonista dos Benzodiazepínicos:
Flumazenil - Atua no sítio alostérico do receptor GABA A, portanto é um antagonista competitivo que se liga ao
sítio alostérico, impedindo a ação do benzodiazepínico. Tem que ser usado por via intravenosa, devido seu efeito
imediato e fora isso, se for usado por via oral, ele sofre extenso metabolismo hepático de 1ª passagem (só 25% do
fármaco atinge a circulação sistêmica) e tem meia-vida curta de 1 hora.
Usado para reverter a superdosagem de benzodiazepínico (não é eficaz contra a superdosagem com barbitúrico,
pois só se liga ao sítio alostérico do benzodiazepínico e não do barbitúrico). Também é usado para reverter o efeito
dos benzodiazepínicos (ex.: Midazolam) usado para procedimentos cirúrgicos menores.
Buspiridona - Usada pelo seu efeito ansiolítico.
É um agonista parcial de receptor 5 - HT1A de serotonina (auto receptor), a buspirona atuando como agonista
parcial reduz a liberação e síntese de mais serotonina. Além disso, ela se liga aos receptores de dopamina e inibe a
atividade
de neurônio adrenérgico, causando diminuição no estado de alerta do indivíduo.
Isso é o que acontece no início do tratamento, mas não leva a melhora clínica, precisa de um período de até 3
semanas para que a Buspirona consiga exercer seu efeito ansiolítico, a melhora só vai ocorrer depois que começar
a ter aumento na liberação de serotonina e no início tem redução, por isso tem que ter a dessensibilização do
receptor 5- HT1A, para que o neurônio volte a sintetizar e liberar mais serotonina, para ter melhora clínica do
paciente.
É utilizada no tratamento do transtorno de ansiedade generalizada.
Como principais efeitos colaterais pode causar náuseas, tontura, cefaleia e agitação.
Barbitúricos - Causam atividade depressora generalizada sobre o SNC. Em grandes doses podem causar depressão
respiratória e depressão cardiovascular, potencialmente fatal (por isso não são mais utilizados como ansiolíticos e
hipnóticos).
São considerados menos seguros que os benzodiazepínicos e foram substituídos por eles. Ex.: Pentobarbital.
Os barbitúricos em uso hoje em dia são usados para outras situações:
- O Fenobarbital (gardenal) é utilizado para prevenção de epilepsia.
- O Tiopental que é utilizado como anestésico
Em concentrações baixas, os barbitúricos intensificam os efeitos de GABAA de forma semelhante aos
benzodiazepínicos; porém em altas concentrações ativam diretamente o receptor GABA A – problema, pois por
ativar o receptor, independente de GABA , eles podem gerar depressão generalizada grave .
A diferença deles é que o benzodiazepínico aumenta a frequência de abertura de canal de cloreto, o barbitúrico
aumenta a duração da abertura do canal de cloro, possi bi li tando maior entrada de cloreto no neurônio, gerando
hiperpolarização e diminuindo as sinapses (esse é o mecanismo de ação normal em doses fisiológicas). Se
aumentar a dose o barbitúrico consegue por si só abrir o canal de cloro, sem depender de GABA – e só abrindo, vai
gerar essa depressão grave (benzodiazepínico não faz isso, independente da dose utilizada).
Além de perigosos na superdosagem, induzem alto grau de DEPENDÊNCIA e TOLERÂNCIA. E ainda interferem no
metabolismo de vários medicamentos.
Zaleplon e Zolpidem:
São usados devido seu efeito hipnótico. Exercem efeitos de agonistas sobre os locais dos benzodiazepínicos no
receptor GABA A, ou seja, atuam exatamente no mesmo local onde atuam os benzodiazepínicos, desse modo
também aumentam a afinidade do sítio ativo por GABA, levando abertura de canal de cloreto – hiperpolarização
(não são considerados benzodiazepínicos, ainda que atuem no mesmo local).
São usados para aliviar insônia e aprovação de uso é para um período de 7 - 10 dias e não para uso contínuo. Tem
eficácia hipnótica prolongada e não causam insônia de rebote (indivíduo não precisa de redução gradual de dose
para suspensão de uso do fármaco)
Os dois fármacos citados diferem em relação à meia -vida deles (Zolpidem – meia-vida de 2 horas e é para ser
administrado ao deitar, porque auxilia na manutenção do sono por um período de 6 a 8 horas – podendo causar
como efeito colateral sedação matutina, retardo tempo de reação e amnésia anterógrada; já a Zaleplon tem
meia-vida mais curta – de 1 hora, o que possibilita ser usada mais tarde da noite – indivíduos podem utilizar ao
deitar ou depois se tiver dificuldade de conciliar o sono após o deitar, sem gerar efeito colateral na manhã
seguinte – mas no máximo 4 horas antes de levantar).
3. Por que os benzodiazepínicos, classificados como ansiolíticos/hipnóticos, não são considerados como
primeira opção no tratamento em longo prazo da insônia e ansiedade?
Os BZD não são medicamentos de primeira linha para distúrbios do sono, pois, além de gerarem dependência e
tolerância quando do uso prolongado, têm meia vida inadequada para o tratamento de insônia primária e
diminuem o tempo de sono de movimento rápido dos olhos (sono REM) e as ondas lentas em visualização no
eletroencefalograma (EEG). Ou seja, apesar do indivíduo dormir por tempo adequado, pode acordar cansado, pois
o sono pode não ter sido restaurador.
4. Por que os benzodiazepínicos são considerados medicamentos potencialmente inapropriados para
idosos, de acordo com os Critérios de Beers?
Esses fármacos têm meia vida longa em pacientes idosos (geralmente duram vários dias) produzindo sedação
prolongada e aumentando o risco de quedas e fraturas.
Pré-teste:
1. Qual a função do neurotransmissor GABA? Hiperpolarizar neurônios
2. Qual neurotransmissor poderá ser liberado em excessodurante a ansiedade crônica? serotonina
3. Qual fármaco poderá atuar como modulador alostérico do receptor GABA-A? Diazepam
Aula 11 - Anestésicos
1. O que é anestesia local, regional e geral?
Os anestésicos locais são um grupo de fármacos utilizados para induzir a anestesia em nível local sem produzir
inconsciência. Baseia-se na infiltração de anestésicos locais nas proximidades da área a ser operada, usualmente
empregada em cirurgias de superfície de pequeno ou médio porte
A anestesia regional é definida como perda sensorial reversível em uma área específica do corpo quando um
anestésico local propositalmente injetado para bloquear ou anestesiar as fibras nervosas e ao redor dele. É
chamada assim porque uma " região“ do corpo é anestesiada sem deixar a pessoa inconsciente. É a anestesia de
uma zona do corpo obtida ao aplicar-se um anestésico que atua bloqueando a condução nervosa
Os anestésicos gerais tem como objetivo gerar uma depressão do total do SNC, sem a manutenção da
consciência.
2. Qual o mecanismo de ação dos anestésicos locais? E quais as duas principais classes de anestésicos
locais?
Os anestésicos locais bloqueiam a ação de canais iônicos na membrana celular neuronal, impedindo a
neurotransmissão do potencial de ação. A forma ionizada do anestésico local liga-se de modo específico aos canais
de sódio, inativando-os e impedindo a propagação da despolarização celular. Porém, a ligação específica ocorre no
meio intracelular, por isso é necessário que o anestésico local em sua forma molecular ultrapasse a membrana
plasmática para então bloquear os canais de sódio. É provável que exista um segundo mecanismo de ação dos AL,
que envolve a inativação dos canais de sódio pela incorporação de moléculas de AL na membrana plasmática
(teoria da expansão da membrana plasmática). Esse segundo mecanismo de ação seria gerado pela forma não
ionizada dos anestésicos locais, atuando de fora para dentro. As fibras nervosas possuem sensibilidades diferentes
aos anestésicos locais, sendo as fibras pequenas mais sensíveis que as grandes, e as fibras mielinizadas são
bloqueadas mais rapidamente que as não mielinizadas de mesmo diâmetro. O bloqueio das fibras nervosas ocorre
gradualmente, iniciado com a perda de sensibilidade à dor, à temperatura, ao toque, à propriocepção e finalmente
perda do tônus músculo esquelético. Por essa razão os indivíduos podem ainda sentir o toque no momento em
que a dor já está ausente após aplicação do anestésico local.
Os anestésicos locais podem ser classificados em dois grupos:
Amino-ésteres: são biotransformados por pseudocolinesterases plasmáticas, e podem competir com outras
drogas que sejam biotransformadas por estas mesmas enzimas (fenômeno que faz com que este anestésico dure
mais tempo no organismo, e a anestesia se torne mais demorada). Seus principais representantes são:
- Benzocaína: atua bloqueando a condução de impulsos nervosos e diminuindo a permeabilidade da
membrana neuronal ao iodeto de sódio. É absorvido de forma rápida através das mucosas. É quase insolúvel em
água e tem indicações tópicas e orotraqueal. O começo da ação evidencia-se instantaneamente e prolonga-se por
15 a 20 minutos. Se forem absorvidas grandes quantidades através da mucosa, as ações no sistema nervoso
central podem produzir estimulação ou depressão. As ações sobre o sistema cardiovascular produzem depressão,
excitação e condução cardíaca.
- Cocaína: de uso tópico, pode ser aplicada também na mucosa nasal, para intubação e cirurgias. A dose
máxima não pode exceder 3mg/dia. Sensibiliza o miocárdio às catecolaminas e podendo causar hipertensão. o
Procaína (Novocain®): apresenta baixa potência, início rápido e curta duração. Pode ser utilizada nas infiltrações
de pele e bloqueios espinhais. É usada principalmente para reduzir a dor da injeção intramuscular de penicilina, e
também na odontologia.
- Tetracaína: é um fármaco popular na anestesia subaracnóidea, apresentando uma potência 10 a 15 vezes
maior que a procaína. Tem início de ação rápido (com bloqueio motor intenso, maior que o sensitivo) e de duração
prolongada quando administrado com epinefrina.
- Cloroprocaína: apresenta uma baixa toxicidade e rápido início de ação.
Amino-amidas: são biotransformadas por peroxidases hepáticas e, com isso, indivíduos portadores de
insuficiência hepática podem apresentar um tempo prolongado e indesejado de anestesia. Seus principais
representantes são:
- Lidocaína (Xilocaína®): bastante difundido por sua versatilidade, potência e moderada duração de ação.
Pode ser usada para infiltração periférica ou para bloqueio do neuroeixo. Em raquianestesias, produz bloqueio
motor e sensitivo bem acentuado. A Xilocaína® 2% é, inclusive, o anestésico de escolha para bloqueios locais para
a realização de suturas simples.
- Prilocaína: age bloqueando o impulso nervoso, ao diminuir a permeabilidade da membrana neuronal aos
íons sódio. o Mepivacaína: aplicação semelhante à lidocaína, apresentando uma duração maior quando usada no
espaço peridural.
- Etidocaína: têm início da ação mais rápido que a bupivacaína, devido à sua alta lipossolubilidade.
- Bupivacaína: seu tempo de ação é mais prolongado.
- Ropivacaína: apresenta como peculiaridade por ser comercializada na forma de isômero puro. É
responsável por excelente analgesia no pós-operatório, quando utilizada no espaço peridural e para infiltração em
bloqueios periféricos.
- Levobupivacaína: ação analgésica semelhante à da bupivacaína racêmica, com vantagem ser menos tóxica
3. Qual o mecanismo de ação dos diferentes tipos de anestésicos gerais e locais?
Anestésicos locais são substâncias que em concentrações apropriadas bloqueiam, de forma totalmente reversível,
a geração e a propagação de impulsos elétricos em tecidos excitáveis, bloqueando, inicialmente, o componente
sensitivo e, logo depois, o motor. Os anestésicos locais são bases fracas poucos solúveis e instáveis. Apresentados
como sais ácidos (cloridratos), tornam-se mais solúveis, com maior estabilidade em solução com pH de 5 a 6.
Existem três características que interessam para uso clínico: ação, a potência e a duração. A literatura diverge
quanto ao mecanismo específico de ação dos anestésicos locais. Contudo, abordaremos aqui as quatro principais e
mais aceitas teorias:
1ª Teoria: os anestésicos locais agem inibindo a condução nervosa dos nervos periféricos, diminuindo a
permeabilidade do Na+ e, deste modo, impedindo a despolarização da membrana.
2ª Teoria: a fração lipossolúvel do anestésico local expande a membrana celular, interferindo com a condutância
elétrica dependente das concentrações de Na+.
3ª Teoria: os anestésicos locais geram alterações das cargas na superfície da membrana, em especial, nos nódulos
de Ranvier.
4ª Teoria: os anestésicos locais, em uma segunda fase, causaram uma deslocação dos íons cálcio, diminuindo a
condutância ao Na+ e a propagação do potencial de ação.
Anestésicos Gerais:
Barbitúricos: Tiopental
Apresentam metabolismo hepático (exceto fenobarbital) com formação metabólitos inativos excretados pela
urina. Após dose única, a recuperação é rápida, pela redistribuição aos outros tecidos. Em doses repetidas ou uso
contínuo, o despertar fica prolongado refletindo o lento metabolismo e sua longa meia-vida de eliminação. SNC:
Causam depressão dose dependente da atividade cerebral, desde sedação até anestesia geral. Não produzem
propriedade analgésica, pouco efeito amnésico em comparação com os benzodiazepínicos (BZD). Provocam
vasoconstricção cerebral, reduzindo o fluxo sanguíneo cerebral e a pressão intracraniana. Ocorre redução do
metabolismo cerebral.
SCV: Promovem diminuição do DC por vasodilatação periférica e por depressão direta do miocárdio. Os efeitos
hemodinâmicos assumem mais importância em pacientes com hipovolemia e doença miocárdica, doses maiores e
injeções rápidas. Sist.Respiratório: Causam depressão respiratória dose-dependente, diminuindo a frequência
respiratória e volume corrente.Benzodiazepínicos (BZD): midazolam, lorazepam e diazepam
São utilizados no perioperatório, principalmente, por seus efeitos ansiolíticos, amnésicos e anticonvulsivantes,
dose- dependentes. Possuem um antagonista seletivo, o flumazenil, que pode interromper rapidamente seu
efeito. Podem ser usados como medicação pré-anestésica, para sedação e indução intravenosa, prevenção de
náuseas e vômitos e supressão de convulsões.
SNC: diminui o fluxo sanguíneo cerebral e o metabolismo cerebral.
SCV: Causam leve diminuição da resistência vascular periférica e consequente leve hipotensão.
Respiratório: Provocam depressão mínima na ventilação quando administrados isoladamente. Em doses de
indução ou associados aos opióides, podem produzir apnéia.
Cetamina:
A ação mais importante da cetamina é a inibição da ativação do receptor NMDA que leva à inibição da atividade
excitatória no sistema límbico e no córtex, resultando em inconsciência. Produz analgesia em doses menores que
as necessárias para hipnose, permanecendo após o despertar do paciente.
Efeitos Gerais: Dilatação pupilar, nistagmo e lacrimejamento.
SNC: Produz depressão do SNC dose-dependente, analgesia e amnésia. Apresenta alta incidência de reações
psicomiméticas (alucinações, pesadelos, alteração de memória de curto prazo e cognição), durante o período de
recuperação inicial. Estas reações são doses- dependentes e podem ser minimizadas com administração
concomitante de BDZ. Promove aumento do metabolismo cerebral, do fluxo sanguíneo cerebral e PIC.
SRespiratório: Não produz depressão respiratória significativa mas apnéia pode acontecer com o uso de grandes
doses ou a concomitância de outras drogas anestésicas. Produz broncodilatação, aumento da salivação e da
secreção de vias aéreas.
SCVascular: Causa liberação sistêmica de catecolaminas. Assim, aumenta a PA, FC e DC e o consumo de oxigênio
pelo miocárdio. Tem ação cardiodepressora direta e efeito inotrópico negativo, contrabalançado pelo efeito
estimulador indireto do sistema nervoso simpático.
Propofol:
É, atualmente, o agente mais empregado para indução anestésica. Apresenta rápido início de ação e despertar,
igualmente rápido (2 a 8 min) após dose única. É rapidamente metabolizado pelo fígado e metabólitos inativos
excretados pela urina. O rápido metabolismo, e sua lenta redistribuição dos compartimentos pouco perfundidos
de volta ao compartimento central o tornam ótima opção para a manutenção endovenosa contínua.
SNC: Hipnótico sem propriedades analgésicas. Reduz o fluxo sanguíneo cerebral com redução do PIC e pressão
intra-ocular.
SCV: Produz a maior queda de pressão entre os agentes indutores, por promover intensa vasodilatação, tanto
venosa quanto arterial e depressão direta sobre o miocárdio.
SRespiratório: É depressor respiratório potente, promovendo apnéia após dose de indução com resposta
ventilatória e à hipercarbia reduzida
Pós-teste:
1. Como agem os anestésicos locais?
Os anestésicos locais agem inibindo a condução nervosa dos nervos periféricos, diminuindo a permeabilidade do
Na+ e, deste modo, impedindo a despolarização da membrana.
Há outros mecanismos de ação aceitos pela literatura:
- A fração lipossolúvel do anestésico local expande a membrana celular, interferindo com a condutância elétrica
dependente da concentrações de Na+
- Os anestésicos locais geram alterações das cargas na superfície da membrana, em especial, nos nódulos de
Ranvier
- Os anestésicos locais, em uma segunda fase, causariam uma deslocação dos íons cálcio, diminuindo a
condutância ao Na+ e a propagação do potencial de ação.
2. Descubra as características farmacocinéticas da lidocaína , bupivacaína, levobupivacaína e ropivacaína.
Lidocaína: aplicada à pele intacta provoca analgesia dérmica pela liberação da lidocaína do creme para as camadas
epidérmica e dérmica da pele, e pelo acúmulo da substância nas vizinhanças terminações nervosas e
receptores de dor. A lidocaína é um agente anestésico local do tipo amida que estabiliza as membranas neuronais
inibindo os fluxos iônicos necessários para o início e condução dos impulsos, exercendo assim, uma ação
anestésica local.
Bupivacaína: causa um bloqueio reversível da propagação do impulso ao longo das fibras nervosas através da
inibição do movimento de íons sódio para dentro das membranas nervosas. Presume-se que anestésicos locais do
tipo amida atuem dentro dos canais de sódio das membranas nervosas
Levobupivacaína: Ação analgésica semelhante à da bupivacaína racêmica, com vantagem ser menos tóxica
Ropivacaína: é um anestésico local do tipo amida de longa duração com efeitos anestésico e analgésico. A
administração de altas doses produz anestesia cirúrgica, enquanto que em baixas doses produz bloqueio sensitivo
(analgesia) com bloqueio motor limitado e não progressivo. A ropivacaína, como outros anestésicos locais, causa
bloqueio reversível da propagação do impulso pelas fibras nervosas, impedindo a entrada dos íons sódio através
da membrana celular das fibras nervosas.
3. Quais os principais sistemas acometidos pela intoxicação de anestésico local?
Ocorrem no SNC e no sistema cardiovascular, sendo o primeiro o alvo das respostas tóxicas mais frequentes.
4. Quais as vias de administração de AL na prática clínica?
Via oral e endovenosa
5. Quais são as partes da molécula de AL?
Os anestésicos locais possuem em sua maioria um grupo aromático (lipossolúvel, hidrofóbico) associado a um
grupo amina (polar, hidrofílico). Esses dois grupos são ligados por uma cadeia intermediárias que determina a
classificação do anestésico local como amida ou éster. Os exemplos de amidas são a lidocaína, bupivacaína e
prilocaína. Os exemplos de ésteres incluem a cocaína e ametocaína.
Radical Aromático hidrofóbico - Cadeia intermediaria - Grupo amina.
Radical aromático
É a porção lipossolúvel da droga, responsável por sua penetração no nervo. Entre os exemplos de radicais
aromáticos estão o ácido benzóico (cocaína, benzocaína), o ácido para-aminobenzóico (procaína, cloroprocaína) ou
a xilidina (lidocaína, bupivacaína). O ácido para-aminobenzóico, sendo uma molécula pequena, pode funcionar
como hapteno e determinar reações alérgicas. A xilidina praticamente não determina tais reações.
Cadeia intermediária
É o esqueleto da molécula do anestésico. Variações da cadeia intermediária levam a variações tanto da potência
como da toxicidade dos anestésicos locais.
Grupo amina
É a porção ionizável da molécula, que vai sofrer a influência do pH do meio e, portanto, é a única que pode ser
manipulada pelo anestesiologista. É ela que determina a velocidade de ação do anestésico local.
Anestésicos locais como isômeros
Os anestésicos locais também podem ser analisados em relação às características de estereoisomeria. Esse termo
descreve a existência de compostos com a mesma fórmula molecular e estrutural, que apresentam diferente
arranjo espacial em torno de um átomo em particular, o centro quiral. É como o pé esquerdo e direito, que são
imagens espelhadas um do outro. Estereoisomeria ocorre no caso da prilocaína e bupivacaína, que possuem dois
estereoisômeros conhecidos como a forma R (+) ou dextrorrotatória e a S (-) ou levorrotatória. A combinação de
quantidades iguais da forma R (+) e S (-) de uma droga determina a mistura racêmica. Misturas com diferentes
concentrações de bupivacaína R (+) e S (-) são associadas a diferentes potências e efeitos colaterais. Seria como
tentar calçar o pé direito com o sapato feito para o esquerdo – não encaixa bem e causa efeitos colaterais (dor!).
Por essa razão muitas drogas são preparadas com apenas um estereoisômero, como a levobupivacaína e a
cetamina. Alguns anestésicos locais são aquirais e não possuem a propriedade de estereoisomeria, como a
ametocaína e a lidocaína.