CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA

Prévia do material em texto

CONCEITOS BÁSICOS EM FARMACOLOGIA
 
Farmacologia pode ser definida como a ciência que estuda os efeitos das substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos. Segundo Paul Erlich:
 
“A AÇÃO DE UMA DROGA DEVERÁ SER ENTENDIDA EM TERMOS DE INTERAÇÕES QUÍMICAS CONVENCIONAIS ENTRE AS DROGAS E OS TECIDOS“
 
Droga: qualquer substância de origem natural (animal, vegetal, microbiológica, mineral), sintética ou semi-sintética que ocasiona uma alteração no funcionamento biológico por suas ações químicas sobre o organismo vivo.
Efeito benéfico   -    fármaco   - Farmacologia
Efeito tóxico   - agente tóxico   - Toxicologia
 
O OBJETIVO DO USO DE UM FÁRMACO É UTILIZÁ-LO NO TRATAMENTO, PROFILAXIA E DIAGNÓSTICO
 
VEÍCULO FARMACOLÓGICO: MEIO EM QUE A DROGA SE ENCONTRA DISPERSA
FORMA FARMACÊUTICA: É COMO A DROGA SE APRESENTA PARA USO: xarope, comprimido, cápsula, drágeas, injetáveis, líquidos, pomadas, etc.
 
O estudo das interações entre as drogas e o organismo é feito através de duas vertentes da Farmacologia : FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA
 
1. A FARMACOCINÉTICA ESTUDA AS AÇÕES DO ORGANISMO SOBRE AS DROGAS. Absorção (vias de administração), distribuição, metabolização, excreção.
 
2. A FARMACODINÂMICA ESTUDA AS AÇÕES DAS DROGAS SOBRE O ORGANISMO. Estuda os efeitos fisiológicos, bioquímicos e o mecanismo de ação dos fármacos.
 
 
OS MANDAMENTOS PARA O USO ADEQUADO E ADMINISTRAÇÃO DE DROGAS:
• DIAGNÓSTICO CORRETO
• DROGA CORRETA
• DOSE CERTA
• VIA DE ADMINISTRAÇÃO ADEQUADA
• HORÁRIO MAIS APROPRIADO
 
Para garantir eficácia terapêutica, o médico deve avaliar previamente:
A relação eficácia/toxicidade
Variabilidade individual na resposta
Interações farmacológicas
 
Identificação:
1. NOME QUÍMICO:   N - ( 4-HIDROXIFENIL ) ACETAMIDA
2. NOME GENÉRICO: ACETAMINOFEN
3. NOME DE MARCA OU FANTASIA ( ® ): TYLENOL
 
Denominação Comum Brasileira (DCB) - denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federal responsável pela vigilância sanitária.
 
Denominação Comum Internacional (DCI) - denominação do fármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pela Organização Mundial da Saúde.
 
Nome comercial: designação do produto, para distingui-lo de outros, ainda que do mesmo fabricante ou da mesma espécie, qualidade ou natureza.
 
Remédio: palavra utilizada pelo leigo como sinônimo de medicamento. Na realidade remédio pode ser considera todo e qualquer dispositivo que sirva para tratar o doente ou que alivie uma condição não desejada. Um banho frio, uma bolsa de gelo, uma massagem, um medicamento, entre outros, são exemplos de remédios.
 
Fármaco: substância química conhecida e de estrutura química definida, dotada de efeito terapêutico e que é o princípio ativo do medicamento.
 
Droga: qualquer substância capaz de alterar uma determinada função biológica através de suas ações químicas.
 
Medicamento: produto farmacêutico, tecnicamente elaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnósticos. É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente, em associação com adjuvantes farmacotécnicos. Preparações com drogas de ação farmacológica que são utilizadas de acordo com suas indicações e propriedades. Pode ser magistral ou oficinal.
 
Medicamento oficinal: medicamentos que são preparados nas próprias farmácias de acordo com normas e doses estabelecidas nas farmacopéias e com uma designação uniforme. A farmacopéia é o livro que oficializa as drogas de uso corrente e consagradas como eficazes e úteis.
 
Medicamento magistral: é aquele preparado por manipulação em uma farmácia a partir de uma fórmula prescrita por um médico. O medicamento magistral requer uma elaboração artesanal, personalizada e precisa que confere a preparação qualidade, segurança e eficácia
 
Especialidade farmacêutica: são medicamentos de fórmula conhecida, ação comprovada, com uma forma estável e que são comercializados preparados e embalados (especialidade farmacêutica) e que recebem um nome de marca ou fantasia, sendo produzidos pelos laboratórios farmacêuticos.
 
Medicamento Inovador - medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovador é considerado referência, entretanto, na ausência do mesmo, a ANVISA indicará o medicamento de referência.
 
Medicamento de Referência – medicamento inovador registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal competente, por ocasião do registro. Geralmente encontra-se há bastante tempo no mercado e tem marca comercial conhecida.
Medicamento inovador: medicamento apresentando em sua composição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto de patente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável pelo seu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, e disponível no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovador é considerado medicamento de referência, entretanto, na ausência do mesmo, a ANVISA indicará o medicamento de referência.
 
Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou os mesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, forma farmacêutica, via de administração, posologia e indicação terapêutica, preventiva ou diagnóstica, do medicamento de referência , mas não tem sua bioequivalência comprovada com o medicamento de referência. Não é intercambiável. É registrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendo diferir do medicamento de referência somente em características relativas ao tamanho e forma do produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial ou marca.
De acordo com a orientação da Anvisa (Resolução 92/00), os medicamentos similares terão que comprovar sua equivalência farmacêutica e bioequivalência com o medicamento de referência (ao longo do tempo), transformando-se em genérico ou medicamento de marca e, neste caso, não poderão utilizar nome genérico.
 
Medicamento Genérico – é aquele que contém o mesmo fármaco (princípio ativo), na mesma dose e forma farmacêutica, é administrado pela mesma via e com a mesma indicação terapêutica do medicamento de referência no país, apresentando a mesma segurança que o medicamento de referência, podendo, com este, ser intercambiável. É geralmente produzido após expiração ou renúncia da patente e de direitos de exclusividade, comprovando sua eficácia, segurança e qualidade através de testes de biodisponibilidade e equivalência terapêutica, e designado pela DCB ou, na sua ausência, pela DCI.
A intercambialidade, ou seja, a substituição segura do medicamento de referência pelo seu genérico, é assegurada por testes de bioequivalência apresentados à Agência Nacional de Vigilância Sanitária, do Ministério da Saúde. De acordo com a Resolução nº 135, de 29/05/2003 foi permitido ao farmacêutico a substituição do medicamento de referência prescrito, EXCLUSIVAMENTE, pelo genérico correspondente e, neste caso, deve apor seu carimbo, constando do seu nome, inscrição no CRF, datar e assinar. Todavia, as restrições expressas pelo prescritor, de próprio punho, deverão ser observadas.
Para obter registro como genérico, deve-se comprovar que o medicamento é equivalente farmacêutico e bioequivalente (no caso de comprimidos, cápsulas, suspensões ou outros, para os quais o teste de bioequivalência seja indicado), em relação ao medicamento de referência, indicado pela GGMEG-ANVISA, garantindo, assim, a intercambialidade e a substituição genérica. As bases técnico-científicas da intercambialidade têm como suporte as definições da Lei 9787 e da Resolução RDC no 10.
 
Equivalentes Farmacêuticos - são medicamentos que contém o mesmo fármaco,isto é, mesmo sal ou éster da mesma molécula terapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica, podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com as mesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, na ausência destas, com as de outros códigos autorizados pela legislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis de qualidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência, uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade de dissolução, quando for o caso.
 
Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou sua excreção na urina.
 
Bioequivalência - consiste na demonstração de equivalência farmacêutica entre produtos apresentados sob a mesma forma farmacêutica, contendo idêntica composição qualitativa e quantitativa de princípio (s) ativo (s), e que tenham comparável biodisponibilidade, quando estudados sob um mesmo desenho experimental.
 
Medicamentos Bioequivalentes - são medicamentos que, ao serem administrados na mesma dose molar, nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferenças estatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade.
 
Equivalentes farmacêuticos: são medicamentos que apresentam mesmo fármaco, mesma natureza química (mesma base, mesmo sal, éster ou derivado químico), mesma forma farmacêutica, mesmas especificações farmacopéicas (identidade, pureza, potência, concentração, desintegração, dosagem e via de administração), mas podem diferir em excipientes, cor, sabor, forma, agentes de conservação, envase, tempo de vida útil dentro de certos limites. Em conseqüência, podem mostrar diferentes biodisponibilidades. Os medicamentos similares são considerados equivalentes farmacêuticos, e não equivalentes terapêuticos.
 
Equivalência Terapêutica - dois medicamentos são considerados terapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamente equivalentes e, após administração na mesma dose molar, seus efeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente os mesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalência apropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ou estudos in vitro. Os medicamentos genéricos são considerados equivalentes terapêuticos.
 
Produto Farmacêutico Intercambiável - equivalente terapêutico de um medicamento de referência, comprovados, essencialmente, os mesmos efeitos de eficácia e segurança.
 
 
Biodisponibilidade: trata-se da velocidade e quantidade do fármaco, contido no medicamento, que alcança a circulação sistêmica.
Por se tratar de um parâmetro relacionado à absorção, não se aplica a fármacos administrados por via intravascular, uma vez que o processo de absorção não ocorre nesta via. A absorção é a transferência do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea. Assim, por definição, um fármaco administrado por via intravenosa é 100% biodisponível, isto é, toda a dose do fármaco é administrada diretamente na corrente circulatória e está disponível para interagir com os receptores e desencadear o efeito farmacológico.
Partindo do princípio de que a ação terapêutica de um fármaco depende da sua disponibilização no local de ação, numa concentração efetiva, durante um período determinado, é previsível que, na presença de resultados farmacocinéticos semelhantes, se obtenha uma ação terapêutica equivalente.
Em outras palavras, se um mesmo indivíduo apresentar durante um período adequadamente estabelecido, concentrações plasmáticas semelhantes de um mesmo fármaco, a partir de dois medicamentos distintos, supõem-se que se observem efeitos similares. Surge assim o conceito de bioequivalência.
Assim como os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia terapêutica, os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir como sua formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo. Podemos traçar, a partir dos testes de biodisponibilidade, uma curva de concentração X tempo na circulação sistêmica.
Os testes de biodisponibilidade fornecem dois dados muito importantes: (1) a concentração máxima (Cmax) – quantidade máxima absorvida a partir da dose administrada ou pico de absorção; e (2) o tempo gasto para atingir a concentração máxima ou pico de concentração (tmax).
 
 
Curva estabelecida com dados do teste de biodisponibilidade de um fármaco (quantidade absorvida = concentração plasmática X velocidade de absorção e excreção = tempo na circulação sistêmica)
 
Bioequivalência: é o estudo de biodisponibilidade comparativa entre dois medicamentos administrados em uma mesma via extravascular. Avalia os parâmetros relacionados à absorção do fármaco, a partir da forma farmacêutica administrada, contendo a mesma dosagem e mesmo desenho experimental.
Dois produtos são bioequivalentes quando ao serem administrados na mesma dose e via, não demonstram diferenças estatisticamente significativas na quantidade de fármaco absorvido e velocidade de absorção.
Os estudos de bioequivalência são realizados em voluntários sadios, em número mínimo de 12. Em alguns casos, esses ensaios requerem o emprego de pacientes (por ex. citotóxicos). Aos medicamentos que se destinam à aplicação local (tópicos, nasal, retal, vaginal, etc.) e cuja ação não resulta de uma absorção sistêmica não são aplicáveis estudos de bioequivalência. Nestes casos devem ser realizados estudos relacionados à eficácia, ou seja, estudos clínicos.
 
Ensaio de bioequivalência: análise pela qual se avalia a biodisponibilidade do medicamento teste (candidato a genérico) contra o medicamento referência, em voluntário sadios. São realizadas as dosagens da concentração da substância ativa ou metabólito(s) em fluidos biológicos em função do tempo.
 
O teste de bioequivalência envolve três etapas: clínica, analítica e estatística.
 
Etapa clínica: Nesta etapa elabora-se o protocolo clínico para a administração dos medicamentos teste e referência. Antes da administração dos medicamentos, é coletada uma amostra sangüínea de cada voluntário, que servirá de controle para a certificação de que não há fármaco no organismo. Após a administração do medicamento, são coletadas amostras sangüíneas, conforme um cronograma pré-estabelecido, no qual se garante a absorção de mais de 80% do fármaco. As amostras serão utilizadas para quantificar o fármaco absorvido. Esta etapa deve ser realizada sob Boas Práticas Clínicas (BPC).
 
Etapa Analítica: É a etapa onde os fármacos são quantificados nas amostras coletadas durante a etapa clínica por um método bioanalítico validado. Os valores da concentração de fármaco são plotados em gráfico, obtendo-se uma curva de concentração plasmática em função do tempo. A partir dessa curva, são calculados os parâmetros farmacocinéticos necessários para estabelecer a bioequivalência: pico de concentração (Cmax) e tempo do pico máximo (tmax). Tais parâmetros são comparados estatisticamente. A etapa deve ser realizada sob Boas Práticas de Labratório (BPL).
 
Etapa Estatística: Após quantificação das concentrações do fármaco aplica-se um método estatístico apropriado para analisar os dados e verificar os parâmetros da análise de bioequivalência. Ao final desta etapa, emite-se um relatório integrado das 3 etapas onde consta o parecer com o resultado final da análise.
 
A exigência destes testes está regulamentada pela Resolução da Diretoria Colegiada da Anvisa (Resolução-RDC) nº 133/2003.
O registro dos medicamentos na ANVISA é revalidado a cada cinco anos. Todos os medicamentos similares deverão estar regulamentados até 2 de junho de 2013, ou seja, a partir desta data, todos os produtos similares obrigatoriamente terão apresentado os estudos de equivalência farmacêutica e bioequivalência.
 
Testes de bioequivalência de uma formulação de amoxicilina e outra de losartan que demonstraram ser bioequivalentes ao medicamento referência.
 
Como os genéricos chegam ao mercado?
Após a definição da fórmula e do processode produção, a empresa deverá cumprir uma série requisitos junto à Anvisa, cumprindo todas as etapas do processo, a saber:
 
Pré-submissão: a empresa apresenta projeto para análise e aprovação junto à Anvisa, constando de fórmula padrão; processo de fabricação; equipamentos utilizados; protocolo com estudos de estabilidade e validação do processo; metodologia analítica utilizada; protocolo de estudos de bioequivalência, que deverá atender às normas estabelecidas na Resolução 10/2001. O projeto é, então, analisado e, se aprovado, a empresa receberá autorização para produção de lotes preliminares a serem utilizados nos estudos acima citados.
 
Registro: a empresa terá que apresentar toda documentação exigida conforme a legislação vigente, como alvará de funcionamento; certificado de Boas Práticas de Fabricação; certificado de responsabilidade técnica; relatório técnico do fármaco, contendo aspectos farmacodinâmicos, farmacocinéticos, toxicológicos, resultados de estudos clínicos realizados. Caso o parecer do técnico seja favorável, após análise completa do processo, o medicamento será considerado genérico e terá seu registro publicado no Diário Oficial da União, após o que poderá ser comercializado, constando em sua embalagem os dizeres: “Medicamento Genérico, Lei 9.787/99”.
 
Pós-registro: após a publicação do registro do produto, a empresa deverá comunicar à Anvisa, entre outros procedimentos, a distribuição de no mínimo três lotes para que a Agência, a seu critério, faça apreensão para análise de controle da qualidade; quais os lotes produzidos e distribuídos mensalmente e, periodicamente, enviar relatórios informando a ocorrência de reações adversas, para garantia do monitoramento da segurança e eficácia do medicamento genérico.Os profissionais de saúde, especialmente médicos e farmacêuticos, deverão comunicar à Anvisa, a ocorrência de reações adversas e/ou ineficácia terapêutica.
 
Houve um grande avanço no processo do registro de medicamentos. A Anvisa deixou de ser um órgão cartorial, que se preocupava apenas com papéis e passou a exercer todo o seu potencial técnico, sendo de extrema importância na garantia da qualidade do Genérico, fator fundamental para assegurar a sua credibilidade junto à população.
Ao farmacêutico cabe, agora, também um papel decisivo no processo, contribuindo em diversas atividades, como por exemplo: estudos de estabilidade, desenvolvimento de metodologia analítica, validação de processos produtivos, estudos de bioequivalência, farmacovigilância e assistência farmacêutica.
 
Todos os genéricos terão que apresentar estudos de bioequivalência?
Não. Para alguns medicamentos, incluindo soluções parenterais, a intercambialidade é adequadamente assegurada pela implementação das Boas Práticas de Fabricação. Para determinadas classes de produtos biológicos, como vacinas, soros, produtos derivados do plasma e do sangue humano, e produtos obtidos por biotecnologia, a intercambialidade depende também de outras considerações, requerendo muitas vezes estudos clínicos que comprovem sua eficácia terapêutica. Estão isentos dos estudos de bioequivalência:
 
- medicamentos administrados por via parenteral como soluções aquosas ou pós para reconstituição que resultem em solução que contém o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis;
- soluções ou pós para reconstituição que resultem em solução de uso oral que contém o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e que não contêm excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou a absorção do fármaco;
- gases medicinais;
- soluções aquosas óticas ou oftálmicas que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis;
- medicamentos de uso tópico, não destinados a efeito sistêmico, que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis;
- produtos inalatórios ou sprays nasais, apresentados sob forma de solução aquosa, que contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação ao medicamento de referência e, essencialmente, os mesmos excipientes em concentrações comparáveis;
- medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidos no trato gastrintestinal (por exemplo, antiparasitários).
 
Por que os genéricos podem ser mais barato?
Em geral, os preços mais altos dos medicamentos de marca permitem à empresa recuperar o seu investimento na pesquisa e no desenvolvimento de novos fármacos. Estudos elaborados nos EUA mostram que o desenvolvimento de um fármaco pode levar 11 ou 12 anos e tem um custo de cerca de US$ 200 milhões.
Por sua vez, os fabricantes de medicamentos genéricos “copiam” um determinado medicamento – não necessitam fazer investimentos em pesquisas para o seu desenvolvimento.
Além disso, esses fabricantes não necessitam fazer propaganda, pois não há marca a ser divulgada, o que também reduz os custos do medicamento.
 
Dentre as divisões da farmacologia estão:
 
- Farmacodinâmica: contempla o estudo do local e mecanismo de ação, efeitos terapêuticos e tóxicos de um fármaco. Considerada a base da farmacoterapia.
 
- Farmacocinética: estuda as vias de administração, absorção distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos.
 
- Farmacognosia: estuda a origem, as características, a estrutura, e composição química das drogas no seu estado natural sob a forma de órgãos ou organismos vegetais e animais, assim como seus extratos.
 
- Farmacovigilância: é o conjunto de atividades destinadas a identificar e avaliar os efeitos do uso agudo e crônico dos medicamentos na população ou em subgrupos de pacientes expostos a tratamentos específicos. Nasceu após as atenções que foram dispensadas a alguns desastres da terapêutica, como por exemplo, o caso da Talidomida no início da década de sessenta.
FARMACODINÂMICA
 
A farmacodinâmica estuda a relação entre os fármacos e seus alvos, bem como a resposta fisiológica decorrente desta interação e os respectivos mecanismos desta ação.
 É importante distinguir os termos “alvo” e “receptor” de fármacos, pois muitas vezes os alvos não são, necessariamente, estruturas de membrana denominadas receptores.
 Os alvos dos fármacos são basicamente de quatro tipos:
Enzimas
Moléculas transportadoras
Canais iônicos
Receptores
 Algo bastante interessante é que os fármacos não criam novos efeitos no organismo, mas em vez disso, modulam funções fisiológicas alteradas pelos processos patológicos.
 Para que haja a interação entre o fármaco e seu alvo é necessário uma íntima relação entre a molécula alvo e a molécula do fármaco, isto é, necessita-se de afinidade. Além da afinidade é imprescindível a especificidade, ou seja, o fármaco deve interagir exclusivamente com o seu alvo, visando minimizar efeitos não desejados. Esta afinidade/especificidade deve ser recíproca, tanto da molécula alvo pelo fármaco, quanto do fármaco por seus alvos.
 1. FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM ENZIMAS
As enzimas compõem um amplo grupo de moléculas alvo de fármacos. Muitas enzimas estão envolvidas nos processos patológicos e podem ter suas ações inibidas após interação com fármacos. Ou então, os fármacos podem atuar como falsos substratos, em que a molécula do fármaco sofre transformação química, formando um substrato anormal, subvertendo a via metabólica normal.
 Como exemplos de interação fármaco-enzimas, visando a modulação de processos patológicos temos:
Inibição da enzima conversora de angiotensina (ECA), responsável pela conversão de angiotensina I em angiotensina II, um potente vasoconstritor. Os inibidores da ECA (IECA) impedem que ocorra esta conversão e, consequentemente, resultam na redução dos níveis pressóricos devido à inibição da vasoconstrição.
 Inibição da cicloxigenase (COX), enzima chave no processo de metabolizaçãodo ácido araquidônico e produção de prostaglandinas, mediadores químicos da inflamação. Os anti-inflamatórios inibem irreversivelmente a COX, culminando na redução do processo inflamatório decorrente da diminuição da produção de prostaglandinas.
sulfametoxazol é análogo estrutural do ácido aminobenzóico (PABA) e inibe de forma competitiva uma enzima bacteriana, a diidropteroato sintetase, que é responsável pela incorporação do PABA ao ácido diidrofólico. Por conseguinte, bloqueia a síntese do ácido diidrofólico e diminui a quantidade de ácido tetraidrofólico metabolicamente ativo, co-fator na síntese de purinas, timidina e DNA.
 2. FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM PROTEÍNAS CARREADORAS
            São fármacos que atuam bloqueando o transporte de substâncias endógenas, ou de outros fármacos administrados concomitantemente no mesmo medicamento. Muitas vezes as proteínas carreadoras estão envolvidas na excreção renal de alguns fármacos (secreção tubular ativa) e o bloqueio deste transporte reduz a eliminação do fármaco, aumentando seu tempo de meia vida. Por exemplo:
 Imipenem + Cilastatina: o imipenem é um antimicrobiano de amplo espectro utilizado em infecções graves. A associação de cilastatina na mesma formulação farmacêutica aumenta o tempo de ação do imipenem, pois a cilastatina inibe a proteína responsável pela secreção tubular do imipenem. Desta forma, a inibição da excreção de imipenem, realizada pela cilastatina, promove o aumento do tempo de meia vida.
 A probenecida, quando associada às penicilinas, como por exemplo à ampicilina, aumenta o tempo de ação deste antimicrobiano em decorrência da inibição de sua secreção tubular.
3. FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM CANAIS IÔNICOS
            Alguns fármacos interagem canais iônicos que modulam o influxo de determinados íons. O aumento ou a redução da quantidade intracelular do íon envolvido resulta em eventos bioquímicos intracelulares, e consequentemente, no efeito farmacológico.
             Diferente destes, há canais iônicos regulados por ligantes, ou ionotrópicos, cuja ação é dependente da interação com seu ligante, os quais veremos adiante.
As sulfoniluréias (substâncias anti-hiperglicemiantes – secretagogos de insulina) bloqueiam os canais de potássio (K+) das células  das ilhotas de Langerhans no pâncreas. Este bloqueio promove o efluxo de íons potássio (K+), causando à despolarização da membrana celular, que permite a entrada de íons Ca+ e leva à liberação de insulina.
4. FÁRMACOS QUE INTERAGEM COM RECEPTORES
Os receptores são estruturas especializadas produzidas pelo organismo, com o intuito de reconhecer e responder a moléculas endógenas, as quais possuem grande afinidade. A interação entre a substância endógena (agonista) e seu receptor estabelece uma comunicação química que coordena as funções de diferentes células do organismo. Tal fenômeno é conhecido como transdução do sinal.
 Muitas substâncias exógenas, tais como os fármacos, possuem afinidade a estes receptores e são capazes de interagir com eles. Desta interação ocorrem respostas que resultam na alteração ou modulação de funções fisiológicas. Tais alterações e modulações são observadas sob a forma de efeitos terapêuticos.
 Os receptores dividem-se basicamente em quatro tipos:
Canais iônicos regulados por ligantes – Receptores ionotrópicos
Receptores acoplados à proteína G – Receptores Metabotrópicos
Receptores ligados à quinase
Receptores nucleares
             Estas estruturas moleculares altamente especializadas, ditas receptores, são capazes de amplificar os sinais bioquímicos gerados da interação com seus ligantes. Muitas vezes ocorre a formação de metabólitos conhecidos como segundos mensageiros. Os segundos mensageiros podem se difundir pela célula e conduzir informações para uma ampla variedade de alvos, que respondem ao estímulo de um único receptor. Por exemplo, uma molécula de hormônio esteróide se liga ao seu receptor e inicia uma série de eventos bioquímicos que resultam na transcrição de muitas cópias de RNAm específicos, que por sua vez produzem várias cópias de uma única proteína.
 4.1. CANAIS IÔNICOS REGULADOS POR LIGANTES – RECEPTORES IONOTRÓPICOS
Os receptores ionotrópicos são constituídos por macromoléculas contendo várias subunidades que, pelo modo como se distribuem na membrana celular, formam um canal central (ionóforo). Em pelo menos uma dessas subunidades encontra-se o local de reconhecimento de ligantes endógenos.
 Muitos fármacos atuam sob estes receptores mimetizando as substâncias endógenas, ora melhorando, ora bloqueando o fluxo de íons através do canal.
 Os receptores nicotínicos da acetilcolina, bem como os receptores dos ácido γ-aminobutírico (GABA), são exemplos destes receptores.
 No caso dos receptores nicotínicos, há interação da acetilcolina e de uma das subunidades do receptor (especificamente a α) que resulta em uma alteração da configuração estrutural do receptor, ocasionando a abertura do canal, e, consequentemente, a entrada de íons Na+ para o interior da célula, gerando a transmissão do impulso nervoso. O tempo para a resposta celular após a ligação da acetilcolina pode ser medido em milissegundo, ou seja, extremamente rápido.
 2. RECEPTORES ACOPLADOS À PROTEÍNA G – METABOTRÓPICOS
Os receptores vinculados às proteínas G, quando ativados, desencadeiam um processo de transdução e amplificação, cujo resultado final resulta de uma ativação em cascata de sistemas enzimáticos. Constituem a maior família de receptores de membrana.
 Primeiramente o ligante extracelular é detectado especificamente pelo receptor presente na superfície celular (afinidade e especificidade). Por sua vez, o receptor desencadeia a ativação da proteína G localizada intracelularmente, logo abaixo da membrana. A seguir, a proteína G ativada modifica a atividade de um elemento efetor, geralmente uma enzima ou um canal iônico. Este elemento modifica então a concentração do segundo mensageiro intracelular que desencadeia uma série de eventos bioquímicos, resultando na resposta fisiológica.
 Os principais segundos mensageiros são o monofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íons cálcio (Ca+), os fosfoinositídios e o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc).
 4.2.1. Monofosfato de adenosina cíclico (cAMP)
O AMPc atua como segundo mensageiro intracelular, mediando vários processos no organismo. Exerce a maioria dos seus efeitos pela estimulação de proteínas cinases AMPc-dependentes. Essas cinases, quando ativadas, ganham a capacidade de fosforilar enzimas intracelulares, e podem originar diferentes efeitos. Entre outras coisas, o AMPc está envolvido na mobilização de energia armazenada; (degradação de carboidratos no fígado e triglicerídeos nas células adiposas) conservação de água pelos rins; aumento na freqüência e força de contração do coração, todas por meio da ativação de enzimas pelas cinases AMPc-dependentes. As ações do AMPc, quando o estímulo é cessado, são interrompidas por uma cascata enzimática e o AMPc é degradado.
 4.2.2. Cálcio e fosfoinositídios
Alguns neurotransmissores, hormônios e fatores de crescimento podem originar essa via de segundos mensageiros. Pode ser desencadeada por receptores ligados à proteína G ou ligados à tirosina-cinase, que leva à estimulação de uma enzima de membrana, a fosfolipase C (PLC). Essa enzima atua em um componente da membrana plasmática, o fosfatidilinositol-4,5-bifosfato (PIP2), clivando-o em diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), que são segundos mensageiros. O diacilglicerol atua somente na membrana, onde ativa uma proteína cinase sensível a fosfolipídeos e ao cálcio, proteína cinase C. Essa proteína, uma vez ativada pode atuar em outras enzimas e desencadear vários processos. Já o IP3 atua no citoplasma (devido a sua maior hidrossolubilidade) e desencadeia a liberação de Ca2+ de suas vesículas de armazenamento. O Ca2+ em alta concentração pode se ligar à calmodulina, e este complexo pode ativar novas proteínas.
 4.2.3. Monofosfato de guanosina cíclico (cGMP)
Apresenta um mecanismomuito semelhante ao cAMP, mas desempenha seu papel somente em alguns tipos específicos de células. Atua estimulando proteínas cinases cGMP-dependentes. É o mecanismo que medeia as respostas ao óxido nítrico (NO), e alguns agentes vasodilatadores utilizam-se dessa via para exercerem seus efeitos. Os mecanismos de sinalização nem sempre ocorrem isoladamente. Pode haver interação entre esses mecanismos, de maneira antagônica ou sinérgica. Por exemplo, fármacos vasopressores, que contraem o músculo liso do endotélio, atuam pela liberação de Ca2+, mediada pelo IP3, e fármacos que levam ao relaxamento da musculatura lisa atuam através do aumento do cAMP (ação antagônica). Na liberação da glicose pelo fígado, há uma atuação conjunta de cAMP e fosfoinositídios (ação sinérgica).
 
 
4.3. RECEPTORES LIGADOS À QUINASE
 Os receptores ligados a proteínas de transdução são receptores de membrana que incorporam um domínio intercelular de proteína quinase ( em geral, tirosina quinase) em sua estrutura. Podem fazer um acoplamento direto ou indireto.
4.4. RECEPTORES NUCLEARES
 Os receptores nucleares são receptores que regulam a transcrição de genes. Alguns deles na verdade se localizam no citosol e migram para o compartimento nuclear na presença da ligante, mas a maioria se localiza no núcleo.
 Tipo de interação Força de Ligação   (kcal/mol)
Covalente                                                   50 - 150
Iônica/eletrostática                                   5 - 10
Lig. de hidrogênio                                    2 - 5
Hidrofóbicas                                              0,5 - 1
 Conseqüências da ligação fármaco-receptor
Agonistas e antagonistas
 ARMACOCINÉTICA
 
A farmacocinética é o seguimento da farmacologia que estuda quantitativamente os processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos, em função do tempo. Neste estudo, as concentrações dos fármacos e de seus metabólitos (produtos da biotransformação) no organismo são determinados, permitindo a obtenção de importantes dados sobre estas substâncias, tais como:
Determinação da via de administração, doses, posologia (intervalo entre as doses) e ajustes de dose segundo a disfunção de alguns órgãos chaves na farmacocinética, como insuficiência renal e alterações hepáticas;
Previsão de efeitos indesejados decorrentes de interações medicamentosas em nível dos processos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção;
Determinação dos principais locais de biotransformação;
Determinação das vias de excreção.
 
O efeito ou resposta terapêutica é o resultado dos fenômenos que ocorrem após administração de um medicamento e estes dependem, por sua vez, das características do fármaco, das características do indivíduo e, o mais importante, da interação entre estes dois fatores: fármaco e indivíduo.
 
Os fármacos em geral passam através das células e não pelos espaços intercelulares que são diminutos, permitindo apenas o trânsito de água, eletrólitos e compostos de baixo peso molecular. A membrana celular é uma estrutura dinâmica, mutável e adaptável à passagem de diferentes substâncias. Seu comportamento funcional é bastante variável no organismo, o que explica as diferenças observadas na velocidade, quantidade e tipo de substâncias transportadas pelas diversas membranas celulares.
 
A membrana plasmática consiste em uma dupla camada de lipídeos anfifílicos com suas cadeias de hidrocarboneto orientadas para dentro, a fim de formar uma fase hidrófoba contínua e suas cabeças hidrófilas voltadas para fora. Cada molécula de lipídeo na camada dupla pode movimentar-se no sentido lateral, conferindo à membrana fluidez, flexibilidade, grande resistência elétrica e relativa impermeabilidade a moléculas altamente polarizadas.
 
A absorção pode ser definida como a passagem do fármaco do seu local de administração para a circulação sistêmica. Assim, a absorção é importante para todas as vias de administração, exceto para a intravenosa.
 
“O ideal seria que os fármacos fossem administrados diretamente no local de ação”, isto aumentaria a eficácia farmacológica, diminuiria a dose necessária para a obtenção do efeito terapêutico e ainda atenuaria os efeitos adversos e tóxicos do fármaco. Porém, como isto não é possível na maioria das vezes, eles atravessam as membranas celulares por processos passivos ou por mecanismos que envolvem a participação ativa dos componentes da membrana, para chegar ao local de ação.
 
            Dentre os mecanismos que o fármaco pode atravessar as membranas temos:
 
- Difusão passiva: é o mecanismo mais comum em que os fármacos transpõem as membranas celulares, sempre a favor do gradiente de concentração. O movimento das moléculas vai das regiões de maior para as de menor concentração através da membrana, sem interferência e gasto de energia. São parâmetros importantes no processo de difusão passiva o tamanho da molécula, pois quanto menor mais rapidamente ela passará a membrana; e o seu coeficiente de partição lipídeo/água, isto é, quanto maior a lipossolubilidade da molécula, maior é seu coeficiente de partição e mais rápida será sua difusão. Apesar disto, não podemos esquecer que o organismo é uma sucessão de fases lipídicas e aquosas e que portanto um coeficiente de partição muito elevado ou muito baixo, pode constituir um obstáculo à difusão generalizada do fármaco. Na difusão passiva não é necessário um transportador, o mecanismo não é saturável e não há gasto de energia.
 
 
	Meio Extracelular
	Meio Intracelular
 
 
 
 
 
	Forma não-ionizada
	Forma ionizada
 
 
	Membrana Celular
 
 
 
- Difusão por poros ou difusão através dos canais aquosos: ocorre para substâncias hidrossolúveis de pequeno tamanho (íons inorgânicos, uréia, metanol, água) e estas podem transpor a membrana através de poros, verdadeiros canais aquosos formados entre as proteínas; essa passagem envolve fluxo de água, resultante de diferenças de pressão hidrostática ou osmótica através da membrana, o qual arrasta pequenos solutos. O diâmetro dos canais é muito reduzido, permitindo somente a passagem de substâncias com peso molecular muito pequeno. Já nas células endoteliais dos capilares, os poros têm diâmetro maior que permite a passagem de moléculas maiores, mas impede a passagem de moléculas tão grandes quanto a albumina. Por isso fármacos ligados às proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial.
 
 
- Difusão facilitada: transporte a favor do gradiente de concentração, que tem o auxílio de proteínas transportadoras ou carregadoras chamadas de permeases. A molécula se liga ao seu transportador, que sofre alteração conformacional, e libera as moléculas do outro lado da membrana, sem que haja gasto de energia. A glicose, por exemplo, é pouco solúvel nos lipídeos, no entanto, em condições normais, atravessa a matriz lipídica com relativa facilidade. Isso se deve à presença de carregadores.
- Transporte ativo: o movimento do fármaco se faz contra o gradiente de concentração, ou seja, as moléculas fluem da região menos concentrada para a mais concentrada. Há gasto energético pela célula e esta energia é fornecida por hidrólise do ATP. Este sistema de transporte especializado é passível de saturação, ou seja, substâncias similares ao fármaco, endógenas ou exógenas, podem competir pelo mesmo carreador na membrana. Muitas macromoléculas de fármacos. Por exemplo, no mecanismo da bomba de Na+e K+são observadas concentração de potássio muito maior dentro da célula do que no plasma sanguíneo, ocorrendo o inverso com o sódio. Este fenômeno só pode ser explicado por um tipo de transporte no qual há bombeamento constante de potássio para dentro e sódio para fora da célula. Este transporte é chamado ativo e só pode ser realizado com gasto de energia.
 
	ATP
 
 
- Fagocitose: é o englobamento de partículas sólidas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vesículas.
 
- Pinocitose:é o englobamento de partículas líquidas pela membrana, mediante sua invaginação, seguida de estrangulamento, formando-se vesículas.
 
 
Propriedades como a lipossolubilidade forma molecular e o tamanho da molécula são decisivas no processo de absorção dos fármacos.
 
A velocidade de transporte de substâncias através de uma membrana é influenciada pelas características do fármaco, como tamanho da molécula, forma molecular (grau de ionização) e coeficiente de partição lipídeo/água. A constante de dissociação (pKa) da substância ativa e o pH do meio onde se encontra, também influenciam potencialmente a absorção dos fármacos. Para ácidos ou bases fracas, como são a maioria de nossos fármacos, o pH do meio determina seu grau de dissociação em solução. Para estes fármacos, a passagem passiva através da membrana dependerá da lipossolubilidade e da quantidade da forma não ionizada.
 
O grau de ionização é dependente de dois fatores:
·         A constante de dissociação da substância ou pKa
·         O pH do meio onde se encontra a molécula, o qual pode ser diferente entre os lados da membrana
 
O valor do pKa de uma substância representa o valor de pH do meio no qual a concentração da forma ionizada é igual a concentração da forma não inonizada. Qualquer pH diferente desse, origina proporções diversas das formas ionizada e não ionizada. Assim, ácidos fracos em meio ácido se dissociam pouco permanecendo predominantemente em forma molecular, mais lipossolúvel e com melhor capacidade de difusão. Na expressão geral para ácidos, abaixo, há predomínio do primeiro termo da equação:
 
HA = H+ + A
Onde:
HA = Forma protonada do ácido, molecular, não ionizada.
 
No mesmo meio ácido, bases fracas (aceptoras de prótons) estão, predominantemente, em forma ionizada, polar, mais hidrossolúvel e, portanto, com maior dificuldade para transpor membranas. Na expressão geral para bases, abaixo, há predomínio do segundo termo da equação:
 
B + H+ = BH+
Onde:
BH+ = Forma protonada da base, ionizada.
 
Em pH básico, meio alcalino, os processos são inversos.
 
Esta relação entre a forma molecular e a formula ionizada é conhecida como a lei de ação das massas, e é de extrema relevância no processo de absorção dos fármacos através do trato gastrointestinal (TGI), por exemplo, onde são amplas as variações de pH (1 a 3,5 no estômago, 5 a 6 no duodeno e próximo de 8 ao nível do íleo).
 
A equação de Henderson Hasselbach nos permite hipotetizar o cálculo da quantidade de formas moleculares e ionizadas de um fármaco, partindo do conhecimento de seu pKa e do pH do meio. A equação é a seguinte:
 
Para Bases:
·         pH – pKa = log [Formas não ionizadas]
                                                            [íons]
 
Para Ácidos:
·         pH – pKa =     log        [íons]    .
[Formas não ionizadas]
 
Logo, uma substância de pKa = 8, como a escopolamina (antiespasmódico) comporta-se da seguinte maneira:
 
No Estômago:
 
2 – 8 = log [forma não ionizada]
                       [íon]
 
10-6 = [forma não ionizada]
                       [íon]
 
10-6 =   1 .     =          1       .
106           1.000.000
 
       1       .   =     [formas não ionizadas]
1.000.000                     [íons]
 
 
No Intestino:
 
6 – 8 = log [forma não ionizada]
                  [íon]
10-2 = [forma não ionizada]
               [íon]
10-2  =  1         =         1 .
102                 100
 
   1 .          =     [formas não ionizadas]
 100                         [íons]
 
 
* 10.000 vezes menos formas ionizadas que no estômago
 
Além da influência do pH, há de se considerar que o intestino é o órgão especializado em absorção, possuindo uma superfície de contato de ± 200 m2, enquanto que o estômago é menor, não especializado em absorção (órgão responsável pela digestão de alimento, e desintegração e dissolução dos fármacos) e revestido por uma espessa camada de muco.
 
            Após a absorção o fármaco chega a circulação sistêmica e está disponível para ser distribuído, com isto surge o conceito de biodisponibilidade.
 
Biodisponibilidade é a velocidade e a quantidade do fármaco, contido no medicamento, que alcança a circulação sistêmica.
Por se tratar de um parâmetro relacionado à absorção, não se aplica a fármacos administrados por via intravascular, uma vez que o processo de absorção não ocorre nesta via. A absorção é a transferência do fármaco do local de administração para a corrente sanguínea. Assim, por definição, um fármaco administrado por via intravenosa é 100% biodisponível, isto é, toda a dose do fármaco é administrada diretamente na corrente circulatória e está disponível para interagir com os receptores e desencadear o efeito farmacológico.
Partindo do princípio de que a ação terapêutica de um fármaco depende da sua disponibilização no local de ação, numa concentração efetiva, durante um período determinado, é previsível que, na presença de resultados farmacocinéticos semelhantes, se obtenha uma ação terapêutica equivalente. Em outras palavras, se um mesmo indivíduo apresentar durante um período adequadamente estabelecido, concentrações plasmáticas semelhantes de um mesmo fármaco, a partir de dois medicamentos distintos, supõem-se que se observem efeitos similares. Surge assim o conceito de bioequivalência.
Assim como os estudos clínicos são úteis para determinar a segurança e eficácia terapêutica, os estudos de biodisponibilidade são úteis para definir como sua formulação afeta a farmacocinética do princípio ativo. Podemos traçar, a partir dos testes de biodisponibilidade, uma curva de concentração X tempo na circulação sistêmica.
Os testes de biodisponibilidade fornecem dois dados muito importantes: (1) a concentração máxima (Cmax) – quantidade máxima absorvida a partir da dose administrada ou pico de absorção; e (2) o tempo gasto para atingir a concentração máxima ou pico de concentração (tmax).
 
 
 
Concentração plasmática máxima (Cmáx): representa a maior concentração sangüínea alcançada pelo fármaco após administração oral, sendo, por isso, diretamente proporcional à absorção. Desta forma, depende diretamente da extensão e velocidade de absorção, porém, também da velocidade de eliminação, uma vez que esta inicia-se assim que o fármaco é introduzido no organismo. Para efeito terapêutico ótimo e seguro, este parâmetro deve estar posicionado, na curva de concentração. sanguínea X tempo, entre a concentração mínima efetiva (CME) e a concentração máxima tolerada (CMT).
 
Tempo para alcançar a concentração máxima no plasma (Tmáx): este parâmetro tem íntima relação com a velocidade de absorção do fármaco e pode ser usado como simples medida desta. É alcançado quando a velocidade de entrada do fármaco na circulação é excedida pelas velocidades de eliminação e distribuição; absorção não pode, portanto, ser considerada completa neste estágio.
 
Área sob a curva de concentração plasmática (AUC): representa a quantidade total de fármaco absorvido. Pode ser considerado representativo da quantidade total de fármaco absorvido após administração de uma só dose desta substância ativa.
 
 
 
 
 
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DE FÁRMACOS
 
A via de administração é o local que escolhemos para administração de um medicamento para que ele exerça seus efeitos de modo local ou sistêmico.
 
Enterais:
·         Oral (per os (p.o.) = pela boca)
·         Sublingual
·         Retal (RT)
 
Parenterais:
·         Intravenosa (IV)
·         Intramuscular (IM)
·         Subcutânea (SC)
·         Intra-arterial
·         Intracardíaca
·         Intra-articular
·         Intraperitoneal (IP)
·         Intratecal (IT)
 
Transmucosas:
·         Conjuntiva oftálmica
·         Epitélio alveolar
·         Mucosa rinofaríngea
 
Tópica ou Transcutânea
 
1. VIAS ENTERAIS:
 
1.1. Via oral:
            Via mais utilizada. É a mais cômoda e de mais fácil administração (conveniência) promovendo dessa forma maior adesão do paciente ao tratamento. É possível a administraçãode diversas formas farmacêuticas, tais como comprimidos, drágeas, cápsulas, xaropes. É a via de mais baixo custo. É passível de intervenção em casos de sobredose. É a mais segura e ainda é indolor. Pode ser utilizada para efeito local (infecção intestinal, êmese) ou sistêmico (inúmeros processos patológicos – de dor a infecções).
            Pode limitar a absorção de alguns fármacos devido a características físico-quimicas do fármaco – inativação/destruição pelas enzimas digestivas, pelo pH gástrico, presença de alimentos ou pela microbiota intestinal. Os fármacos estão sujeitos ao efeito de 1ª passagem. Alguns fármacos podem ser irritantes da mucosa gástrica, ou ainda induzir ao vomito (êmese).
 
Importância da ingestão de água na administração de medicamentos por via oral.
 
1.2. Via retal:
            É uma via de alternativa quando, por diversos motivos, a via oral não pode ser utilizada (intolerância gástrica, inconsciência do paciente). As formas farmacêuticas destinadas a essa via são específicas, sendo o supositório – forma sólida em temperatura ambiente e liquido a temperatura corporal (mais utilizado), e os enemas – formas liquidas.
            Esta via é muito utilizada em pediatria, psiquiatria, e geriatria.
            Serve para ação local (laxativos) e sistêmica (inúmeros grupos farmacológicos, entre eles: antiinflamatórios – cetoprofeno). Possui absorção errática.
            Evita em partes (cerca de 50%) o efeito de 1ª passagem, pois a irrigação inferior e mediana do reto fluem direto para circulação sistêmica através da veia cava inferior, e a irrigação distal as veias fluem para a circulação portal.
            A motilidade intestinal pode influenciar na absorção do fármaco.
            A maior limitação é a baixa aceitação do paciente.
1.3. Via sublingual:
            É uma via simples, segura e eficaz, apesar da área de absorção ser pequena, porém altamente vascularizada tem absorção rápida e proporciona alta biodisponibilidade do fármaco, permite a administração de fármacos de baixa estabilidade, devido ao pH da mucosa bucal ser relativamente neutro.
            Fármacos absorvidos pela mucosa oral (bucal) vão para a veia cava superior, evitando dessa forma o efeito de primeira passagem hepática, e também a degradação que ocorre nos fluidos gástrico e intestinal.
            É muito utilizada para a administração de nitratos orgânicos (nitroglicerina) – agente vasodilatador usado na angina pectoris.
            Uma das desvantagens é que ela permite apenas a administração de pequenas doses de fármaco.
 
2. VIAS PARENTERAIS
 
Considerações das vias parenterais:
·         Mais onerosas
·         Exige pessoal treinado
·         Uma vez administrado o medicamento, não podemos impedir sua distribuição
·         Maiores concentrações iniciais aumentam os riscos de toxicidade
·         Por ser uma via invasiva aumenta os riscos de infecção
·         Reações alérgicas podem ser desencadeadas instantaneamente
·         Dolorosas
·         Rejeitadas por muitas pessoas
·         Os materiais devem ser estéreis e descartáveis
 
 
2.1. Via intravenosa:
            É via que oferece mais rápida e completa disponibilidade do fármaco, uma vez que ela evita a etapa de absorção.
            Quase inevitável contornar os efeitos de uma sobredose.
            Utiliza-se essa via principalmente:
·         Em emergências e em pacientes inconscientes (necessidade de inicio rápido da ação do fármaco)
·         Administração de grandes volumes
·         Administração de substâncias irritantes (paredes dos vasos relativamente insensíveis e o fármaco quando injetado lentamente é muito diluído pelo sangue)
Desvantagens:
·         Reações adversas acentuadas (alta concentração de fármaco)
·         Dor
·         Incomodo do paciente
·         Não permite a administração de fármacos em veículos oleosos e suspensões
·         É necessário um profissional habilitado para infusão de fármacos por esta via
·         O medicamento deve ser administrado lentamente, monitorando a resposta do paciente
·         Anafilaxia
 
Cuidados: assepsia, pH, tonicidade e pirógenos.
 
2.2. Via intramuscular:
            É uma via comumente utilizada, porém requer treinamento específico.
            Volume de aplicação: até 3 mL.
A absorção por esta via depende do fluxo sanguíneo local.
            Pode-se modular a absorção (aumento da velocidade) através de:
·         Calor (compressa de água quente – vasodilatação)
·         Exercício (aumento do fluxo sanguíneo local e vasodilatação)
·         Massagem
 
Nas mulheres a absorção de fármacos infundidos no glúteo é mais lenta devido à distribuição de gordura.
           
            O músculo é mais vascularizado que o tecido subcutâneo, por isso tem absorção mais rápida.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
2.3. Via subcutânea:
            É utilizada com freqüência. Esta via é a principal utilizada na administração de insulina, permitindo a auto-medicação.
Tempo de absorção “Abdome > Braço > Coxa”
A taxa de absorção de fármacos administrados por essa via costuma ser lenta e mantida, porém completa.
A absorção pode ser modulada por influencia do veiculo, ou adição de substâncias vasoconstritoras.
Permite a implantação de pellets sob a pele (liberação lenta do fármaco, podendo durar ate meses, ex: hormônios)
Devem ser administrados somente fármacos que não provocam irritação tecidual, para evitar dor, necrose e descamação.
            Volume máximo para aplicação é de 2 mL.
 
 
 
 
2.4. Via intratecal
            O fármaco é injetado direto no espaço subaraquinóide.
Deve ser realizada apenas por especialistas.
A barreira hematoencefálica e hematoliquórica são altamente seletivas e impedem ou reduzem a penetração de fármacos no SNC. Quando se deseja atingir as meninges (infecções do SNC – meningite) ou o eixo cerebroespinhal (raquianestesia) os fármacos são administrados diretamente no espaço subaraquinóide.
 
2.5. Via tópica ou transcutânea
            A camada córnea da pele funciona como uma barreira de proteção para a penetração das mais diversas substâncias em nosso organismo.
            Para serem absorvidos, os fármacos administrados diretamente na pele precisam atravessar tal barreira, sendo para isso necessário alguns fatores como: baixo peso molecular, lipossolubilidade, etc. Pele inflamada (aumento do fluxo sanguíneo) ou queimada (perda de barreiras naturais) facilita a absorção dos fármacos.
            Os fármacos são administrados por essa via tanto com o objetivo de ação local (géis de anestésico local, antiinflamatórios), quanto de ação sistêmica (adesivos de estrógeno – hormônio feminino).
            No caso de ação sistêmica, esta via apresenta algumas vantagens:
·         Evita alguns fatores que possam prejudicar a absorção do fármaco no TGI
·         Evita efeito de primeira passagem
·         Tem baixa incidência de efeitos adversos
·         O tratamento pode ser suspenso a qualquer momento, através da interrupção abrupta do tratamento.
·         Indolor
·         Alta adesão dos pacientes
 
 
 
3. IMPORTÂNCIA DO TEMPO DE INFUSÃO E DO ESQUEMA POSOLÓGICO DOS FÁRMACOS
 
Diferença na concentração de meropenem dependente do tempo de administração.
4. DISTRIBUIÇÃO
Após absorção ou administração direta na circulação sistêmica o fármaco se distribui nos líquidos corporais (intersticial e intracelular) chegando até o local de ação, onde desempenha sua atividade farmacológica, podendo ainda ser armazenado nos tecidos.
 
O termo distribuição se refere à transferência reversível do fármaco de um local a outro dentro do organismo. Informações precisas da distribuição de um fármaco requerem seu doseamento nos diferentes tecidos, que é bastante difícil de ser realizado em humanos. Por isso estes dados são obtidos, frequentemente, em animais.Os padrões de distribuição de um fármaco refletem alguns fatores fisiológicos, como débito cardíaco, fluxo sanguíneo tecidual e propriedades físico-químicas do fármaco, bem como das características da membrana celular.
 
Inicialmente os órgãos com melhor perfusão sanguínea como fígado, rins, cérebro e pulmões recebem a maior parte do fármaco, enquanto que em tecidos com baixa perfusão, como os músculos, gordura e pele, esta distribuição demora mais a ocorrer.
 
Características do fármaco, como lipossolubilidade, forma e peso moleculares, dificultam seu transporte através da membrana celular. Já a distribuição pode ser limitada pela ligação do fármaco às proteínas plasmáticas.
 
Muitos fármacos ligam-se a proteínas presentes no lúmen vascular, especialmente à albumina, no caso de fármacos ácidos, e à alfa1-glicoproteína ácida, no caso de fármacos básicos. Esta ligação costuma ser reversível. A fração ligada do total de fármaco no plasma é determinada por sua afinidade à proteína plasmática.
 
É importante frisar que é a fração livre do fármaco (não ligada às proteínas) a responsável pela atividade farmacológica, pois a ligação às proteínas limita sua chegada aos tecidos, e consequentemente ao local de ação. Normalmente ocorre um equilíbrio entre as concentrações de fármaco livre no plasma, no líquido intersticial e intracelular, exceto quando há envolvimento de transporte ativo.
 
Como a distribuição do fármaco é um processo dinâmico e ocorre concomitante à biotransformação e excreção, na medida em que as concentrações do fármaco livre vão sendo diminuídas rapidamente acontece a dissociação do complexo fármaco-proteína, mantendo-se a proporcionalidade anteriormente comentada.
 
A ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas é generalizada, ou seja, não-seletiva (a maioria se liga às mesmas proteínas). Muitos fármacos com características semelhantes podem competir entre si ou com substâncias endógenas pelos locais de ligação às proteínas. Em algumas situações pode ocorrer o deslocamento da ligação de determinadas substâncias. Por exemplo, as sulfonamidas (antimicrobianos) podem deslocar a ligação da bilirrubina à albumina em recém-nascidos, devido à maior afinidade, ocasionando o risco de encefalopatia induzida pelo acúmulo de bilirrubina no cérebro (Kernicterus). Além disso, doenças hepáticas podem conduzir a hipoalbuminemia, levando à diminuição da ligação do fármaco às proteínas e ao aumento da fração livre. Nestes casos, atenção especial deve ser dada a fármacos com estreita faixa terapêutica, pois o deslocamento de 1% da ligação protéica de um fármaco que se liga 99% à proteína, terá duplicada a percentagem da fração livre, farmacologicamente ativa, podendo por isso ocorrer um aumento de sua atividade farmacológica ou aparecimento de efeitos indesejados.
Hipotetizando:
 
- Temos dois fármacos, A e B, sendo que A apresenta-se 30% ligado às proteínas plasmáticas e 70% livre. O fármaco B liga-se 90% à mesma proteína plasmática de A, deslocando a ligação de A, às proteínas, em 10%. Isto leva a um aumento da quantidade livre de A, ou seja, sua concentração livre passa de 70% para 73%, um aumento de 5% da forma livre.
 
- Por outro lado, se o fármaco A apresenta-se 98% ligado às proteínas plasmáticas e 2% livre e o fármaco B desloca esta ligação em 10%, a quantidade livre do fármaco A passaria de 2% para 12%, ou seja, um aumento de 600%, que poderia implicar em efeitos clínicos indesejados.
 
Exemplos de fármacos que se ligam extensamente às proteínas plasmáticas:
- Varfarina ≈ 99,5%
- Diclofenaco ≈ 99,4%
- Diazepam ≈ 99%
- Amitriptilina ≈ 96%
- Furosemida ≈ 97%
- Propranolol ≈ 96%
 
 
Alguns fármacos podem se acumular nos tecidos em concentrações maiores que as esperadas, a partir do equilíbrio estável de difusão. Por exemplo, o antimalárico quinacrina pode ter sua concentração hepática milhares de vezes maior que a do sangue, sendo tal acúmulo decorrente do transporte ativo associado à ligação às proteínas teciduais. Além disso, fármacos extremamente lipossolúveis podem se acumular no tecido adiposo, como é o caso do barbitúrico tiopental. Outros podem ainda se acumular nos osso, como é o caso das tetraciclinas.
 
O acúmulo de um fármaco em determinado tecido pode atuar como um reservatório, prolongando sua ação nesse mesmo tecido ou em um local distante atingido pela circulação.
 
Duas regiões do corpo humano são “guardadas a sete chaves”, ou seja, são compostas por barreiras funcionais que restringem a penetração de fármacos nestes locais, sendo o SNC, protegido pela barreira hematoencefálica, e o feto, nas mulheres grávidas, pela barreira placentária. Nestas regiões anatômicas, ocorrem capilares com junções endoteliais contínuas, sem zônulas de oclusão, portanto a penetração dos fármacos é limitada àqueles com alta lipofilia, não ligados a proteínas plasmáticas, não-ionizado, ou então àqueles que contam com o auxílio de transportadores de membrana.
 
Além dessa formação anatômica diferenciada que os capilares apresentam nestas regiões, há a participação ativa da glicoproteína P, a qual atua retirando fármacos que penetram as barreiras hematoencefálica e placentária, tornando o SNC e o feto “santuários” farmacológicos.
 
 
5. VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO
O volume de distribuição (Vd) relaciona a quantidade de fármaco no corpo com a concentração de fármaco no sangue. Este parâmetro avalia a extensão da distribuição da substância ativa pelo organismo, ou seja, reflete a extensão em que ele está presente nos tecidos extravasculares.
 
O volume de distribuição é definido como o volume de líquido necessário para conter a quantidade total de fármaco no organismo, na mesma concentração do plasma.
 
Considerando-se um homem saudável de 70 kg, teremos um volume total aproximado de 42 litros de líquido corporal; sendo 2 a 3 litros de plasma, 12 litros do líquido intersticial e 28 litros do líquido intracelular.
 
Muitas vezes os valores do volume de distribuição de alguns fármacos no organismo mostram-se muito maiores que o volume de líquido corporal total de um indivíduo. Isto ocorre porque o Vd expressa o volume de líquido que seria necessário para conter a mesma quantidade do fármaco presente no tecido. Por exemplo, a digoxina possui o Vd de 650 litros. Isto indica que a digoxina distribui-se preferencialmente pelos tecidos (principalmente adiposo e muscular), deixando uma quantidade muito pequena de fármaco no plasma.
 
 
	Vd (litros)
	Provável local de distribuição
	3 a 5
	Plasma e sistema circulatório
	10 a 20
	Fluido intersticial
	25 a 40
	Fluido intracelular
	> 70
	Acúmulo em tecidos
 
 
 
6. TEMPO DE MEIA VIDA (t½)
            A meia vida (t½) é o tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou a quantidade do fármaco no corpo serem reduzidas à metade (50%).
 
A caracterização de um evento farmacocinético pelo valor da meia vida possibilita uma estimativa da rapidez com que o processo ocorre, originando dados importantes para a interpretação dos efeitos terapêuticos ou tóxicos dos fármacos, da duração do efeito farmacológico e do regime posológico adequado.
 
 
7. BIOTRANSFORMAÇÃO
As características lipofílicas dos fármacos que promovem sua passagem através das membranas biológicas dificultam sua eliminação do organismo, uma vez que os compostos lipofílicos filtrados através do glomérulo são amplamente reabsorvidos para a circulação sistêmica durante a passagem pelos túbulos renais.
 
A biotransformação dos fármacos em substâncias mais hidrofílicas é, portanto, fundamental para a eliminação desses compostos do corpo e também para o término da sua atividade farmacológica. A biotransformação submete o fármaco às reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o converte em um composto diferente do originalmente administrado, conhecido como metabólito. Em geral, os metabólitos gerados são mais polares, inativos e rapidamente excretados do organismo. No entanto, em alguns casos, são gerados metabólitos com atividadefarmacológica relevante ou propriedades tóxicas.
 
Exemplos de metabólitos ativos, inativos e tóxicos:
 
- Codeína (analgésico opiáceo central): após sofrer desmetilação gera seu metabólito ativo, a morfina, que é cerca de 5 vezes mais potente que a codeína quanto a sua atividade analgésica. A morfina por sua vez, é conjugada ao ácido glicurônico formando um metabólito ainda ativo.
 
- Paracetamol (analgésico, antitérmico): após sofrer hidroxilação gera o metabólito NAPQI (imina N-acetil-p-benzoquinona), que é extremamente hepatotóxico. A dose terapêutica para adultos é de 325-650mg a cada 4-6 horas ou 1.000mg 3-4 vezes/dia, não devendo exceder 4 g/dia, devido ao risco de hepatotoxicidade. A toxicidade com o paracetamol, portanto, pode ocorrer com quantidades de apenas 3 a 4 vezes a dose terapêutica.
 
- Diclofenaco (anti-inflamatório não-esteroidal): após biotransformação gera um metabólito inativo que é excretado pelos rins.
 
O fígado é o principal e algumas vezes o único sítio de biotransformação de fármacos; ocasionalmente o fármaco é biotransformado em outros tecidos como os rins, pele, pulmões, sangue e trato gastrintestinal.
 
As principais enzimas responsáveis pela biotransformação dos fármacos pertencem à superfamília de enzimas do citocromo P450. Esta superfamília catalisa uma ampla variedade de reações oxidantes e redutoras contra um grupo variado grupo de substâncias. Até o momento são conhecidas 12 famílias de enzimas do citocromo P450 humano. No entanto apenas as famílias CYP1, CYP2 e CYP3 são importantes na biotransformação de fármacos. Dentro dessas famílias, as isoenzimas 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 são reconhecidamente as mais importantes para o metabolismo de fármacos.  No gráfico abaixo estão relacionadas às principais enzimas do citocromo P450 (CYP 450) que participam da biotransformação de fármacos.
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
            As reações de biotransformação dos fármacos são divididas em dois tipos, podendo ser de fase I ou de fase II.
           
            As reações de fase I são classificadas como reações de alteração funcional, sendo as principais oxidação, redução e hidrólise.
 
            As reações de fase II são tidas como reações de conjugação, nas quais o fármaco é conjugado ao ácido glicurônico, à glutationa ou são sulfatados
 
            Muitos fármacos são administrados em formas moleculares inativas, necessitando, portanto, serem biotransformados para produzirem a forma molecular ativa. Estes fármacos são conhecidos como pró-fármacos. Estas substâncias não possuem atividade farmacológica até o momento em que seus metabólitos ativos sejam gerados. Esta “conversão” da forma ativa da molécula ocorre principalmente no fígado através de reações de fase I. São exemplos de pró-fármacos utilizados na terapêutica: prednisona (anti-inflamatório esteroidal), que após sofrer redução gera o metabólito ativo prednisolona; bem como o clopidogrel (antiagregante plaquetário) e o enalapril (anti-hipertensivo – IECA).
 
            Devido à anatomia humana fazer com que as substâncias absorvidas pelo trato gastrointestinal sejam direcionadas diretamente à veia porta que irriga o fígado, muitos fármacos são biotransformados, e consequentemente inativos antes de serem distribuídos, a este fenômeno chamamos de efeito de primeira passagem.
 
Efeito de primeira passagem
 
O dinamismo do processo de biotransformação muitas vezes se resvala na alteração da atividade da maquinaria enzimática. Desta forma, algumas enzimas podem ter sua atividade aumentada ou diminuídas, ou seja, temos a indução e a inibição enzimática.
 
A inibição enzimática faz referência à inibição da atividade de enzimas específicas que participam da biotransformação dos fármacos. As conseqüências são:
- Diminui a velocidade de produção de metabólitos
- Aumenta a meia vida do fármaco
- Aumenta as concentrações plasmáticas do fármaco
- Aumento dos efeitos farmacológicos se os metabólitos forem inativos
- Redução da conversão de pró-fármacos em suas formas ativas
 
A competição de dois ou mais fármacos pela pelo local ativo da mesma enzima pode diminuir a biotransformação de um destes agentes, dependendo das concentrações relativas de cada substrato e de suas afinidade pela enzima.
 
A cimetidina e o cetoconazol são exemplos clássicos inibidores de reações oxidativas de biotransformação. O dissulfiram inibe a enzima mitocondrial Acetaldeído Desidrogenase e provoca a acúmulo de acetaldeído após o consumo de álcool.
 
Na indução enzimática, certos fármacos induzem um aumento da síntese das enzimas que participam da biotransformação dos fármacos. A indução enzimática proporciona:
- Aumento a velocidade de biotransformação hepática de determinados fármacos
- Aumento a velocidade de produção dos metabólitos ativos dos pró-fármacos e consequentemente dos seus níveis plasmáticos e efeitos farmacológicos
- Redução da meia-vida plasmática do fármaco
- Diminuição as concentrações plasmáticas do fármaco droga livre e total
- Aumento da toxicidade no caso dos fármacos que são biotransformados ativas ou tóxicas.
 
            A rifampicina é um dos principais indutores enzimáticos, assim como o álcool e os barbitúricos.
 
Variações genéticas:
 
Uma anormalidade genética sobre os genes que controlam a produção de enzimas responsáveis pela biotransformação dos fármacos pode gerar alterações na resposta desses compostos, fazendo com que a administração de uma droga produza respostas inesperadas, determinadas por uma concentração plasmática anormal da droga.
 
 
8. EXCREÇÃO
A excreção é a passagem dos fármacos da circulação sanguínea para o meio externo; é através deste processo que os compostos são efetivamente removidos do organismo. As leis gerais de passagem através de membranas, também aqui se aplicam, só que em sentido contrário ao dos processos de absorção e distribuição.
 
Os fármacos podem ser eliminados do organismo inalterado ou convertidos em metabólitos. Os metabólitos são substâncias mais hidrossolúveis que as administradas, visando favorecer a excreção.
 
O rim é o mais importante órgão de eliminação dos fármacos e seus metabólitos. Outra via de excreção bastante comum é a biliar (entero-hepática), na qual os compostos são secretados diretamente no trato intestinal, e subsequentemente, eliminados. Pulmões, suor, glândulas lacrimais e salivares, mama (leite materno), também constituem vias de excreção de fármacos, todavia, bem menos relevantes que as anteriormente mencionadas.
 
 
8.1. Excreção renal:
Os mecanismos que asseguram a excreção renal de fármacos são os mesmos que intervém na formação da urina, isto é, afiltração glomerular, a secreção tubular ativa e a reabsorção tubular passiva.
 
Em um primeiro momento o fármaco é filtrado ou secretado para a luz tubular; em seguida, podem ser eliminados com a urina ou reabsorvidos ativa ou passivamente, pelo epitélio tubular. A reabsorção dependerá do grau de ionização do fármaco, dependente do pH urinário, pois ionizado o fármaco não atravessará a membrana do túbulo renal.
 
Desta forma, quando a urina tubular está mais alcalina, ácidos fracos são excretados mais rápida e extensamente, por estarem mais ionizados e a reabsorção ser reduzida. Já, quando a urina tubular se torna ácida, a excreção de fármacos ácidos fracos é reduzida, e a de bases fracas aumenta.
 
É importante lembrar que o comprometimento da função renal interfere diretamente na excreção dos fármacos que são eliminados por esta via. Estima-se que durante a vida adulta há um declínio de aproximadamente 1% da função renal por ano, de modo que os idosos apresentam um importante grau de comprometimento.
 
Determinados fármacos devem ter suas doses ajustadas de acordo com a função renal dos indivíduos. Tais ajustes são baseados no clearance de creatinina (ClCr), que permite estimar a taxa de filtração glomerular. O ClCr é calculado pela seguinte fórmula:
 
Clearance da creatinina (mL/min)= (140-idade) x Peso/(72 x creatinina)
 
* Para o sexo feminino = clearance x 0,85
 
Idade: em anos; Peso: em kg; Creatinina plasmática: em mg/dl.
 
 
8.2. Excreção biliar
            Sistema análogo aos dos rins estão presentes na membrana dos canalicular dos hepatócitos, composto por proteínas carreadoras que secretam ativamente fármacos e seus metabólitos pela bile. Desta forma, os fármacos secretados no trato digestório são eliminados pelas fezes. No entanto, alguns fármacos podem ser reabsorvidos a partir do intestino, uma vez que metabólitos conjugados ao ácido glicurônico podem sofrer hidrólise pelas enzimas da microbiota intestinal. Esta “reciclagem”, se extensa, pode prolongar a meia vida do fármaco.
 
 
8.3. Outras vias de excreção
A excreção de fármacos no leite materno é importante porque pode produzir efeitos
farmacológicos indesejados no bebê em sua fase de amamentação. Já a excreção pulmonar, por sua vez, é importante na eliminação dos gases e vapores anestésicos.
 
INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
 
Considerações gerais
Em 1900 um médico dispunha de: 1 analgésico potente ( morfina), três antipiréticos-analgésicos (aspirina, acetanilide, antipirine), 1 antiespasmódico ( beladona), 1 antimalárico( quinino) 1 droga cardíaca (digital).
Em média, nos EUA, um paciente hospitalizado recebe 14 drogas.
Somando-se automedicação, tabagismo, álcool e alimentos industrializados o número de produtos aos quais estamos expostos aumenta.
As interações podem ser benéficas, insignificantes ou deletérias.
Tomar cuidado ao prescrever e ao retirar bruscamente drogas.
O efeito de uma droga também é alterado por idade, o sexo e desnutrição.
A administração de uma droga A pode alterar a ação de uma droga B por dois mecanismos gerais:
modificação da ação farmacológica de B ( Farmacodinâmica)
alteração na concentração de B que atinge o local de ação ( Farmacocinética)
 
Farmacodinâmica (o que a droga faz com o corpo)
Podem resultar em aumento ou redução da ação da droga. Dependem dos próprios efeitos das drogas, que podem somar- se ou inibir- se:
Exemplos:
Bloqueador b -adrenérgico e agonista b -adrenérgicos ( broncodilatadores),
Diuréticos e glicosídeos (predispõe à intox. digitálica por reduzir o K sérico),
Bloqueador de neurônio adrenérgico e drogas que aumentam a transmissão de Noradrenalina ,
Vasodilatador e vasoconstritores, ou vasoconstritores e vasoconstritores,
Laxantes e constipantes.
 
Farmacocinética (o que o corpo faz com a droga)
Podem acontecer por 4 mecanismos básicos:
Fase de absorção:
A absorção de uma droga pode ser reduzida por drogas que diminuem a motilidade do trato digestivo (exemplos. atropina, opiáceos) ou acelerada por drogas procinéticas (exemplos: metoclopramida); as drogas que são ácidos fracos são absorvidas em meio ácido, logo sua absorção será diminuída por antiácidos (exemplos: bloqueador H2 e barbitúricos), o contrário vale para as drogas que são bases; a absorção pode ser reduzida pela formação de compostos insolúveis (com o Cálcio ou o Ferro); parafina pode reduzir absorção de drogas lipossolúveis ; IMAO’s impedem a degradação da tiramina no TGI, que se for absorvida numa refeição rica em tiramina pode causar efeito vasopressor agudo.
Fase de distribuição:
Ocorre pela competição da drogas por proteínas plasmáticas, depende da interação da droga A com albumina e da concentração da droga B. A droga livre é a que tem efeito, logo ao ocorrer deslocamento de uma droga haverá aumento dos efeitos e da toxicidade da droga deslocada. Exemplos de agentes deslocadores: fenilbutazona, aspirina, paracetamol, dicumarol, clofibrato, sulfonamidas. Exempls de drogas deslocadas: warfarin, tolbutamina, metotrexato. Também pode ser alterada por hipoproteinemia ou uremia.
Fase de metabolização:
A metabolização das drogas ocorre principalmente a nível hepático, pelas enzimas microssomais, para tornarem-se mais hidrossolúveis e serem eliminadas por via renal ou biliar. Existe a citocromo C redutase e o citocromo P 450, que são um conjunto de enzimas. Estas enzimas podem sofrer indução ou inibição por drogas. Essas reações geram tolerância ou sensibilidade e têm reação cruzada, ou seja, o efeito de uma droga repercutirá no metabolismo das outras drogas que usam a mesma via metabólica. A indução enzimática causa diminuição nos efeitos e tolerância; exemplos:barbitúricos, fenitoína, rifampicina, etanol, carbamazepina, fenilbutazona, fumo, antihistamínicos, haloperidol griseofulvina. A inibiçãoenzimática causa redução da eliminação, aumenta os efeitos e a toxicidade; exemplos: dissulfiram, corticosteróides, cimetidina, inibidores da MAO, cloranfenicol, halopurinol e.ISRS.
Fase de excreção:
Podem ocorrer por alterar a taxa de filtração, inibir a secreção tubular, diminuir a reabsorção, alterar o fluxo urinário, alterar o pH urinário. Quanto ao pH urinário: a urina ácida favorece a excreção de drogas básicas, sendo um exemplo que a excreção de anfetaminas e narcóticos é diminuída quando é administrado bicarbonato e aumentada com a ingestão de vitamina C.
 
 
Com o progresso da medicina, a cada dia observa-se o surgimento de novas drogas, estas cada vez mais potentes, tanto em relação a sua eficácia quanto ao seu potencial de efeitos tóxicos. O conhecimento das propriedades básicas dos fármacos e de sua ação farmacológica é de fundamental importância para a realização de uma terapêutica adequada, considerando que o corpo humano é um sistema complexo formado por uma infinidade de substâncias que fatalmente entrarão em reação com os fármacos ingeridos. Além disso, no caso da introdução de mais de uma substância, para fins terapêuticos ou não, estas poderão interagir entre si. Se o médico não estiver ciente sobre a farmacodinâmica, as interações e possíveis efeitos colaterais das drogas poderão incorrer na possibilidade de estar aumentando os riscos de seu paciente a níveis, possivelmente, maiores do que aqueles inerentes à própria doença tratada.
Interação medicamentosa pode ser definida como a influência recíproca de um medicamento sobre o outro. Ou seja, quando um medicamento é administrado isoladamente, produz um determinado efeito. Porém, quando este é associado a outro medicamento, ou a alimentos, ou mesmo a outras substâncias (como o tabaco, drogas de abuso, ou mesmo outras substâncias que o paciente possa entrar em contato, como inseticidas, produtos de limpeza, cosméticos, etc.) ocorre um efeito diferente do esperado, caracterizando uma interação. Estimativas quanto a incidência de interações medicamentosas oscilam de 3 a 5% para pacientes que usam vários medicamentos e chegam até 20% ou mais para pacientes que usam de 10 a 20 medicamentos.
Quando ocorre uma interação entre duas ou mais drogas, pode acontecer um indiferentismo farmacológico (quando cada fármaco age independente da outro, levando a uma resposta farmacológica diversa dos efeitos habituais daqueles fármacos) ou uma interação farmacológica ( quando uma das drogas interfere sobre as outras, alterando o efeito esperado, qualitativa ou quantitativamente, podendo ocorrer sinergismo, antagonismo parcial ou total, e antidotismo destes efeitos. Interações medicamentosas podem então apresentar efeitos benéficos para o organismo podendo ser utilizadas para aumentar os efeitos terapêuticos ou reduzir a toxicidade de um determinado fármaco (por exemplo, o ácido acetilsalicílico e a dipirona, quando administrados juntos, tem sua ações analgésicas potencializadas), ou podem apresentar efeitos nocivos, diminuindo ou eliminando a ação dos medicamentos, ou provocando novas doenças( por exemplo, os IMAO causam hipertensão, podendo ser potencializada pela tiramina, que está presente nos chocolates e em vários outros alimentos, pois também causa hipertensão). Além disso, os efeitos de uma interação adversa podem não ser visíveis, e cada paciente reage à sua maneira, sendo que alguns estão mais propensos a evidenciar interações adversas, como os idosos (devido a grande quantidade de medicamentos que muitos ingerem