Apostila Teoria de Alvos Moleculares de Ação dos Fármacos.pdf

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 Química Farmacêutica 
Faculdade de Farmácia 
Universidade Federal de Minas Gerais 
 
ALVOS MOLECULARES DA AÇÃO DE FÁRMACOS 
Teoria 
 
Professora Thais Horta Álvares da Silva 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
1.1 Como os fármacos funcionam? 
Se pudéssemos observar dentro do corpo através de um nível molecular, veríamos 
que para mantê-lo saudável e em funcionamento é necessário a realização de uma série de 
reações químicas. Sendo assim, os fármacos, para obterem o efeito desejado, interferem e 
participam dessas reações químicas. Porém para que o fármaco tenha um efeito específico 
ele deve agir em um determinado lugar do corpo humano. 
 
 
1.2 Onde os fármacos atuam? 
A principal estrutura formadora do corpo humano é a célula. Portanto fica claro que os 
fármacos devem agir em tal estrutura. 
 A célula humana (eucariota) é limitada pela membrana celular. Essa membrana é 
responsável pela estrutura da célula e é ela que controla a entrada e saída de várias 
substâncias importantes para a manutenção da vida celular. Ela é formada por uma camada 
dupla de moléculas de fosfoglicerídeos, tal como a fosfatidilcolina (lecitina). Cada 
fosfoglicerídeo consiste de uma pequena “cabeça” polar (hidrofílica) e duas longas cadeias 
apolares (hidrofóbicas). 
 Existem certas proteínas que também compõe a membrana celular. Tais proteínas 
situam-se sob a superfície da membrana. Outras estão embebidas na membrana, com parte 
de sua estrutura exposta ou na superfície externa ou na superfície interna. Outras proteínas 
atravessam toda a membrana e têm parte de sua estrutura exposta em ambas as superfícies 
da mesma. Essa localização da proteína na membrana celular vai depender do tipo de 
aminoácido que compõe a proteína. A porção da proteína que está embebida na membrana 
celular tem um grande número de aminoácidos hidrofóbicos e a porção da proteína que está 
na superfície da membrana possui um grande número de aminoácidos hidrofílicos. Muitas 
proteínas, denominadas de glicoproteínas, têm cadeias de carboidratos ligados à elas. Esses 
segmentos de carboidratos são importantes para o reconhecimento da célula. 
 Dentro da célula, envolvido pela membrana celular, encontra-se o citoplasma e nele 
encontram-se várias outras estruturas celulares tais como o núcleo, o complexo de Golgi, o 
retículo endoplasmático e a mitocôndria. 
 Na célula, os principais alvos moleculares para a ação dos fármacos são: 
1. Lípides; 
2. Carboidratos; 
3. Proteínas; 
4. Ácidos nucléicos. 
 
 2 
 
2 LÍPIDES COMO ALVO PARA OS FÁRMACOS 
Existe um número relativamente pequeno de fármacos que interagem com os lípides. 
Em geral eles agem pelo mesmo mecanismo – interrompendo a estrutura lipídica da 
membrana celular. Um exemplo deste tipo de fármaco é a anfotericina B (um antifúngico 
usado no tratamento do chamado “pé de atleta”). Esse fármaco interage com os lípides da 
membrana celular do fungo construindo “túneis” através da membrana e dessa maneira o 
conteúdo intracelular extravasa e a célula morre. 
A molécula de anfotericina B possui uma banda hidrofóbica e outra hidrofílica que 
possui vários grupos hidroxila. Várias moléculas de anfotericina agem de maneira que essas 
hidroxilas formam um túnel polar permitindo a passagem de todo material polar presente no 
interior da célula. 
 
 
 
3 CARBOIDRATOS COMO ALVOS PARA OS FÁRMACOS 
 
 Atualmente os carboidratos são pouco utilizados como alvo para os fármacos. Isso 
ocorre porque, geralmente, sua função era tida apenas como de armazenamento ou 
estrutural. Entretanto, os carboidratos têm importante papel em vários processos celulares 
como ligação entre as células, regulação, reconhecimento e crescimento celulares. 
 As bactérias e os vírus reconhecem a célula hospedeira por meio de carboidratos. 
Portanto fármacos que se ligam a esses carboidratos podem evitar que bactérias e vírus 
invadam as células hospedeiras. Muitas vezes o reconhecimento de uma célula por um vírus 
ou bactéria se dá por meio de carboidratos ligados à proteína, as glicoproteínas, ou ligados a 
lípides, os glicolípides. Os glicoesfingolípides, por exemplo, atuam na regulação do 
crescimento celular e, conseqüentemente, têm uma relação direta com doenças tais como o 
 3 
câncer. Eles também são importantes na identificação de células vermelhas sangüíneas e na 
determinação do grupo sangüíneo. 
 Atualmente os carboidratos têm sido considerados melhores marcadores moleculares 
do que os peptídeos ou os ácidos nucléicos. Isto ocorre porque existem maiores 
possibilidades de variações em uma estrutura de carboidrato do que para aqueles outros 
dois tipos estruturais. Por exemplo, pode-se formar um único dipeptídeo entre duas 
moléculas de alanina, pois há uma única maneira pela qual elas podem ser ligadas. 
Entretanto, devido aos diferentes grupos hidroxila presentes nos carboidratos, existem onze 
dissarcarídeos possíveis que podem ser formados a partir de duas moléculas de glicose. 
Isso permite a criação de um número quase infinito de alvos moleculares baseados em 
diversos números e tipos de açúcares ligados. 
 As partículas do HIV (vírus causador da AIDS) são envelopadas por uma camada 
lípidica dupla que contém o complexo glicoprotéico gp120 - gp141 que é necessário para a 
ligação dos virions às células alvo e subseqüente fusão das membranas viral e celular. 
Inicialmente, a gp120, por meio da sua região V3, carregada positivamente, liga-se ao sulfato 
de heparano, carboidrato constituinte da membrana da célula alvo do hospedeiro, carregado 
negativamente. Posteriormente, ocorre uma ligação mais específica entre gp120 e o CD4, 
que é o seu receptor nas células alvo. O corante bis-azóico FP21399 (Lexigen 
Pharmacuticals) de caráter aniônico se liga à região V3 da gp120 impedindo a ligação do HIV 
à célula alvo do hospedeiro, o linfócito T auxiliar. 
 
 
 
Modelo da glicoproteína gp120 do HIV e estrutura do corante bis-azóico FP21399 
 
 
 4 
4 ÁCIDOS NUCLÉICOS COMO ALVOS PARA OS FÁRMACOS 
 Existem vários exemplos fármacos importantes que atuam diretamente nos ácidos 
nucléicos (DNA e RNA) interrompendo a sua replicação, transcrição e tradução. 
 Os agentes intercaladores são compostos capazes de se deslizarem entre as 
camadas de pares de bases do DNA, modificando a forma da dupla hélice. Esta modificação 
previne a replicação e a transcrição do DNA. O agente antitumoral adriamicina tem um 
sistema tetracíclico onde três dos anéis são planares e capazes de se ajustarem dentro da 
dupla hélice do DNA. O grupo carregado positivamente é importante para ajudar manter o 
fármaco na posição correta, uma vez que ele formar uma ligação iônica com os grupos 
fosfatos da cadeia lateral do DNA, carregados negativamente. 
 
 
 
5 PROTEÍNAS COMO ALVOS PARA OS FÁRMACOS 
 
5.1 Proteínas de transporte 
 As proteínas de transporte estão localizadas nas membranas celulares e têm como 
função transportar os blocos de construção química (aminoácidos, açúcares e íons 
metálicos), obtidos na alimentação, para dentro das células para que possam ser utilizados. 
Como estas moléculas são polares, elas necessitam ser transportadas através das 
membranas apolares. As proteínas de transporte são especificas para as diferentes 
moléculas transportadas. 
 O fármaco antidepressivo fluoxetina (Prozac) é um inibidor seletivo da proteína de 
transporte responsável pela recaptação de serotonina nos neurônios. 
 
F3C
O N
CH3
H
FLUOXETINA
 
 
 5 
5.2 Proteínas estruturais 
 A proteína tubulina é essencial para o processo de divisão celular. Vários fármacos 
anti-cancerígenos (paclitaxel, vincristina, vimblastina) agem ligando-se à tubulina prevenindo 
seu ciclo de polimerização/ despolarização e, portanto, inibindo a divisão celular e o 
crescimento do tumor. 
 
N
CH2CH3
OCOCH3
NR
OH
O
CH3O
CH3O
NH
CH3
O
N
OH
CH2CH3
Vimblastina R = CH3
Vincristina R = CHO
 
O OH
O
H
O
O
R2O
OHOO
O
O
OH
NH
O
R1
 
 
 
 
 
5.3 Enzimas 
 As enzimas são catalisadores das reações que ocorrem no organismo. O sítio ativo de 
uma enzima tem uma forma tridimensional definida, na qual o substrato se encaixa. Os 
aminoácidos presentes no sítio ativo têm dois papéis principais. Alguns resíduos de 
aminoácidos estão envolvidos na ligação do substrato ao sítio ativo, enquanto os outros 
estão envolvidos no mecanismo da reação. O conhecimento da reação é muito importante no 
planejamento e desenvolvimento de fármacos. 
 A protease do HIV é uma enzima produzida pelo vírus que tem papel fundamental na 
sua maturação. O bloqueio da protease do HIV detém a produção de virions infecciosas. A 
clonagem e a expressão da protease do HIV por bactérias permitiram sua produção em 
quantidades suficientes para a sua determinação estrutural por cristalografia de raios-X e 
para a realização de teste com potenciais inibidores. A co-cristalização com inibidores 
permitiu um melhor conhecimento do sítio ativo e o planejamento, auxiliados por computador, 
de melhores inibidores. Alguns inibidores (como o saquinavir) foram planejados para imitar o 
estado de transição da reação que ocorre com o substrato quando ele sofre a ação catalítica 
da enzima. Além disto, estes inibidores têm características de formato que permitem a 
ligação específica com o sítio ativo da protease. 
PACLITAXEL - R1 = Ph R2 = CH3CO 
 6 
 
N
H
H
O N
H
OH
N
H
O
CONH2
N
H
O
N
Saquinavir
 1995
 
 Protease do HIV 
 
5.4 Receptores 
 
5.4.1 O papel dos receptores no organismo 
As células são estruturas individuais, mas em um organismo tão complexo como o 
humano, elas têm que se comunicar umas com as outras por meio de sistemas de 
transmissão de mensagens. Se cada célula do coração contraísse em um tempo diferente, o 
coração não conseguiria exercer seu papel que é o de funcionar como uma bomba. A 
comunicação é essencial para assegurar que todas as células do músculo cardíaco 
contraiam ao mesmo tempo. O mesmo é verdade para todos os órgãos do corpo humano. A 
comunicação é essencial para o corpo humano funcionar de uma forma coordenada e 
controlada. 
O controle e a comunicação vêm primariamente do cérebro e da coluna vertebral (o 
sistema nervoso central-SNC) que recebe e envia mensagens via uma vasta rede de nervos. 
A mensagem é enviada sob forma de um pulso elétrico que viaja através do nervo em 
direção ao alvo, que pode ser uma célula muscular ou um outro nervo. Fica, portanto, difícil 
imaginar como as drogas afetam esse sistema de comunicação. Entretanto, há uma 
importante característica desse sistema que é crucial para entendimento sobre a ação dos 
fármacos. Os nervos não são conectados diretamente às suas células alvo. Há um pequeno 
espaço entre os dois (cerca de 100 Å), denominado fenda sináptica, que o impulso elétrico é 
incapaz de “pular”. 
Para a mensagem atravessar a fenda sináptica, um mensageiro químico 
(neurotransmissor) é liberado pela célula nervosa. Uma vez liberado este mensageiro 
químico difunde-se através da fenda sináptica e alcança a célula alvo onde liga-se e interage 
com proteínas especificas (receptores) embebidas na membrana celular. Este processo de 
ligação leva a uma cascata de efeitos secundários cujo resultado ou é um fluxo de íons que 
atravessa a membrana celular ou a ativação de enzimas dentro da célula alvo. Há então, 
como resultado, uma resposta biológica tal como, por exemplo, a contração de uma célula 
muscular ou a ativação do metabolismo de ácidos graxos nas células adiposas. 
Um receptor é uma molécula protéica embebida na membrana celular com parte de 
sua estrutura situada na superfície externa da célula. A superfície destas proteínas possui 
uma forma complicada contendo cavidades, ravinas e cristas e, em algum lugar nesta 
geografia complicada, há uma área com a forma correta para receber o encaixe do 
mensageiro. Quando o mensageiro químico se encaixa dentro deste sítio, ele “liga” a 
molécula receptora e uma mensagem é recebida. Entretanto, há uma importante diferença 
 7 
entre enzimas e receptores: o mensageiro químico não sofre uma reação química. Ele se 
encaixa ao sítio de ligação da proteína receptora, passa uma mensagem e sai inalterado. Se 
não há reação, o que terá acontecido? Como o mensageiro químico passa para o receptor 
esta mensagem que é transmitida para a célula? 
 
 
Figura 1: Ligação de um mensageiro a um receptor 
 
O mensageiro liga-se ao receptor e induz uma mudança de conformação. Esta 
mudança subseqüentemente afeta outros componentes da membrana celular e leva ao efeito 
biológico. Os receptores podem ser canais iônicos, enzimas ligadas à membrana ou 
receptores que ativam um segundo mensageiro. 
 
5.4.2 Os canais iônicos e o seu controle 
Alguns neurotransmissores operam por controle dos canais iônicos. Os canais iônicos 
exercem importante papel na membrana celular. A membrana celular é formada de uma 
bicamada de moléculas graxas e, portanto, o meio da membrana é hidrofóbico e funciona 
como uma barreira para dificultar que moléculas polares a atravessem. Por exemplo, o 
movimento de íons sódio e potássio através da membrana é essencial para o funcionamento 
dos nervos. A passagem dos íons através das membranas ocorre pelos canais iônicos. 
Os canais iônicos são proteínas complexas que atravessam a membrana celular e 
consistem de várias subunidades protéicas. O centro do complexo é uma cavidade que é 
constituída por aminoácidos polares que formam um poro hidrofílico. 
 
 
 
Figura 2: Estrutura do canal iônico protéico 
 
Otávio
Realce
 8 
Os íons atravessam a barreira hidrofóbica da membrana celular movendo-se através 
destes canais ou túneis hidrofílicos. Entretanto este movimento é controlado por uma 
“fechadura” capaz de abrir ou fechar quando necessário. Essa fechadura é uma proteína 
receptora sensível a um mensageiro químico externo. No estado de repouso, o canal iônico 
está fechado, ou seja, a fechadura está fechada. Entretanto, quando um mensageiro 
químico liga-se ao sítio de ligação, a proteína receptora muda de conformação. Com isso a 
fechadura se abre permitindo a passagem dos íons pelo canal iônico. 
É importante enfatizar um importante ponto deste processo. Se o mensageiro é o 
responsável pela mudança de forma da proteína receptora, então o sítio de ligação não pode 
ser uma “imagem negativa” da molécula do mensageiro, caso contrário não haveria uma 
mudança de conformação. Entretanto, quando o sítio de ligação recebe o mensageiro, tal 
sítio é moldado dentro de uma forma correta para um encaixe ideal. 
A operação do canal iônico explica porque um número relativamente pequeno de 
moléculas de neurotransmissores liberadas por um nervo é capaz de ter um efeito biológico 
tão significativo na célula alvo. Pela abertura de poucos canais iônicos, milhares de íons são 
mobilizados por cada molécula de neurotransmissor envolvida. 
 
 
 
Figura 3: Mecanismo de fechadura para abertura do canal iônico 
 
5.4.3 Enzimas ligadas á membrana 
O segundo caminho pelo qual o receptor pode passar uma mensagem de um 
mensageiro químico para a célula é funcionando também como enzima. Nesta situação, a 
proteína receptora está embebida na membrana celular, com parte de sua estrutura exposta 
na superfície externa da célula e a parte de sua estrutura exposta na superfície interna da 
membrana. A superfície externa contém um sítio de ligação de um mensageiro químico 
enquanto a superfície interna possui um sítio ativo que está fechado no estado de repouso. 
Quando um mensageiro químico liga-se ao receptor,isto causa uma mudança de 
conformação que abre o sítio ativo e leva a uma reação química dentro da célula. Enquanto o 
mensageiro está ligado, o sítio ativo permanece aberto e então uma única molécula de 
neurotransmissor pode amplificar este sinal pela ligação por tempo suficiente para que 
ocorram várias reações (Figura 4). 
 
 9 
 
 
Figura 4: Ativação do receptor tipo enzima ligada à membrana 
 
Independente do mecanismo específico envolvido na ativação ou desativação de uma 
enzima, o resultado final é o mesmo. A mudança na conformação do receptor (ou estrutura 
terciária) leva à ativação (ou desativação) de enzimas. Desde que as enzimas podem 
catalisar as reações de um grande número de moléculas, há uma amplificação do sinal. 
Concluindo, o mecanismo pelo qual o neurotransmissor passa uma mensagem 
envolve apenas mudança na conformação molecular e não reações químicas. Estas 
mudanças na conformação definitivamente levam a algum tipo de reação química 
envolvendo enzimas. Como resultado temos a amplificação da mensagem original de modo 
que um número relativamente pequeno de moléculas de neurotransmissor pode levar um 
efeito biológico. 
 
 
5.4.4 Receptores acoplados à proteína-G 
Esse tipo de receptor não afeta diretamente os canais iônicos ou as enzimas. Ao invés 
disso, eles ativam uma proteína sinalizadora denominada proteína-G que então inicia uma 
cascata de sinais envolvendo diversas enzimas. 
Inicialmente, ocorre a ligação do neurotransmissor ou hormônio ao receptor. Em 
conseqüência disso o receptor muda de conformação e expõe um novo sítio de ligação na 
superfície interna da membrana celular. Esse novo sítio de ligação reconhece então, uma 
proteína-G especifica. Note que a estrutura da membrana celular é uma estrutura fluida e, 
portanto, é possível para diferentes proteínas “flutuar” através dela. O processo de ligação 
entre o receptor e a proteína-G causa uma mudança de conformação no complexo receptor- 
proteína G em torno do sítio de ligação do nucleotídeo guanidina. Isto enfraquece as forças 
de ligação intermoleculares que mantêm o GDP ligado e este é então liberado. 
Entretanto, a cavidade de ligação não fica vazia por muito tempo pois ela agora tem a 
forma correta para ligar-se ao GTP (trifosfato de guanosina). O GTP então se encaixa no 
lugar do GDP. Como resultado há uma outra mudança conformacional na proteína-G que 
enfraquece ligação entre as suas três subunidades protéicas, de modo que a subunidade α 
(que contém o GTP encaixado) desliga-se das subunidades β e γ. Ambas as subunidades (α 
e dímero β-γ) então se afastam do receptor. 
O complexo mensageiro receptor é capaz de ativar várias proteínas-G antes que o 
mensageiro se desligue do receptor. Com isso há uma amplificação no sinal. 
Ambas as subunidades (α e dímero β-γ) estão agora prontas para entrar no segundo 
estágio do mecanismo de sinalização. O primeiro estágio da transmissão do sinal é comum a 
todos os receptores acoplados à proteína G. Entretanto, estágios subseqüentes dependem 
do tipo de proteína-G que está envolvida e de qual subunidade α especifica é formada. 
Diferentes subunidades α (existem pelo menos 20 delas) têm diferentes alvos e diferentes 
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efeitos que podem ser a ativação de enzimas, com a síntese de um segundo mensageiro, a 
inibição de uma enzima ou a ativação de canais iônicos. 
 
Figura 5: Interação do receptor com a proteína G 
 
6 PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS COM AÇÃO EM RECEPTORES ESPECÍFICOS 
 
A molécula do mensageiro induz uma mudança forma do receptor por meio de uma 
interação especifica entre o mensageiro e o receptor. Essas interações são as mesmas que 
ocorrem na ligação enzima-substrato, ou seja, ligações de hidrogênio, interações de van der 
Waals, interações dipolo-dipolo e interações dipolo-dipolo induzido. Tanto o mensageiro 
quanto a proteína receptora possuem conformações ou formatos que maximizam as forças 
de ligação. Assim como na ligação enzima-substrato, há um fino balanço envolvendo a 
ligação mensageiro-receptor. As forças de ligação devem ser suficientes para mudar a forma 
do receptor num primeiro estágio, mas não tão fortes ao ponto do mensageiro ser incapaz de 
deixar o receptor. Muitos neurotransmissores ligam-se rapidamente a seus receptores, então 
eles mesmos se soltam dos receptores tão logo a mensagem é recebida pela célula. 
Como exemplo de várias forças de ligação envolvidas, vamos considerar o 
neurotransmissor e o receptor hipotéticos mostrados na figura 6. O neurotransmissor 
hipotético tem um anel aromático que pode formar interações de van der Waals, um grupo 
hidroxila (alcoólico) que pode formar interações do tipo ligação de hidrogênio e um centro 
nitrogenado que pode formar interações iônicas ou eletrostáticas. 
 
 11 
 
 
Figura 6: Um neurotransmissor e um receptor hipotético 
 
A proteína receptora hipotética tem três grupos ligantes complementares e é parte de um 
canal iônico. Quando o neurotransmissor está ausente, o receptor está de tal forma que o 
canal iônico está fechado. 
 
 
 
Figura 7: Posicionamento da proteína receptora na membrana celular 
 
Como o sítio de ligação tem grupos ligantes complementares aos grupos descritos acima, 
o neurotransmissor hipotético pode encaixar-se dentro do sítio e ligar-se fortemente a ele. 
Mas como isto muda a forma do receptor? Primeiramente o encaixe não deve ser totalmente 
exato ou não haveria razões para que o receptor mudasse de forma. Neste exemplo, 
considera-se que a molécula mensageira encaixa-se ao sítio de ligação e que dois dos três 
possíveis grupos ligantes ficam bem ligados. O terceiro grupo ligante, entretanto (o que 
possui nitrogênio carregado), não está totalmente na posição correta. Ele está próximo 
suficiente para ter uma fraca interação, mas não próximo suficiente para obter uma interação 
ótima. A proteína receptora então é forçada a alterar sua conformação para obter a melhor 
interação de ligação. O grupo carboxilato do receptor é puxado para próximo do nitrogênio 
carregado positivamente da molécula do mensageiro e, como resultado, a fechadura é aberta 
e permanecerá aberta até que a molécula do mensageiro se libere do sítio de ligação, 
permitindo que o receptor retorne à sua forma original. 
 12 
Na realidade a mudança conformacional envolvendo a abertura de um canal iônico é 
complexa, e a “fechadura” está um pouco distante do sítio de ligação do receptor. Ainda 
assim, o mesmo principio permanece. A ligação do mensageiro químico induz uma mudança 
conformacional que leva a uma série de efeitos, resultando na abertura do canal iônico. 
 
 
 
Figura 8: A abertura da “fechadura” 
 
6.1 Planejamento de agonistas 
Sabendo quais grupos ligantes estão presentes no sítio do receptor e como eles estão 
distribuídos, fármacos podem ser planejados para interagir com este receptor. Para que isso 
seja possível devem-se considerar os seguintes fatores que influenciam na interação do 
agonista com o receptor: 
- o fármaco deve ter os grupos ligantes corretos; 
- o fármaco deve ter os grupos ligantes posicionados corretamente; 
- o fármaco deve ter o tamanho correto para o sítio ligante. 
Considerando o nosso receptor hipotético e seu neurotransmissor natural, então pode-se 
predizer razoavelmente que uma série de moléculas poderão interagir com o receptor e 
outras não. Por exemplo, considerando as estruturas mostradas na figura 9. Elas são todas 
diferentes, mas todas elas contêm os grupos ligantes necessários para interagir com o 
receptor. Portanto, elas podem muito bem ser potenciais agonistas ou alternativas para o 
neurotransmissor natural. 
 
 
Figura 9- Agonistas possíveis 
 
Já observando as estruturas da figura 10, verifica-se que faltam um ou mais dos grupos 
ligantes requeridos e com isso é esperado que eles tenham pouca atividade. Éesperado que 
estas moléculas se movam para dentro do sítio do receptor, porém se desliguem 
rapidamente pois ligam-se fracamente ao receptor. 
Neste exemplo supõe-se que todos os três grupos ligantes são essenciais. Poder-se ia 
questionar que o composto II (fig. 10) poderia ser pouco efetivo embora falte um grupo 
 13 
adequado para formar ligação de hidrogênio. Porque, por exemplo, ele não poderia ligar-se 
inicialmente por meio da força de van der Waals e então alterar a forma da proteína 
receptora via uma ligação iônica? 
De fato, isto parece pouco provável quando se considera que neurotransmissor liga-se ao 
receptor, passa sua mensagem e então deixa o sítio de ligação muito rapidamente. A fim de 
fazer isto, deve haver um fino balanço nas interações de ligação entre receptor e 
neurotransmissor. Deve haver força suficiente para uma ligação efetiva do neurotransmissor 
tal que o receptor mude de conformação. Entretanto, as interações de ligação não podem ser 
muito fortes, ou então o neurotransmissor não seria capaz de deixar o sítio receptor e este 
não retomaria a sua forma original. Deve-se considerar que o neurotransmissor precisa de 
todas estas interações de ligação para que seja efetivo. A falta de uma única destas 
interações levará a uma perda significativa da atividade. 
 
 
Figura 10: Estruturas que possuem grupos ligantes em número menor do que o 
requerido 
 
A molécula deve ter os grupos ligantes corretos, mas se eles estiverem na posição 
errada, não serão capazes de formar todas ligações ao mesmo tempo. Como resultado, as 
ligações serão fracas e a molécula se desligará muito rapidamente do receptor e com isso a 
molécula será inativa. Uma molécula tal como a mostrada na figura 11 obviamente tem seus 
grupos ligantes na posição errada e não se encaixará bem ao receptor. A imagem especular 
do neurotransmissor hipotético também não se encaixará ao receptor (fig 12) Essa molécula 
tem a mesma fórmula e a mesma reatividade química, mas não possui a mesma forma. Ela é 
uma imagem especular não superponível e não se encaixará ao sítio de ligação do receptor. 
 
 14 
 
 
Figura 11: Molécula com grupos ligantes em posições incorretas 
 
 
Figura 12: Interação entre o neurotransmissor hipotético e sua imagem especular com 
o sítio 
 
Há somente duas diferenças detectáveis entre duas imagens especulares (ou 
enantiômeros) de um composto quiral. Eles desviam o plano da luz polarizada em direções 
opostas e eles interagem diferentemente com outros sistemas quirais tais como as enzimas e 
receptores. Isto tem uma conseqüência muito importante para indústria farmacêutica. 
Compostos farmacêuticos são normalmente sintetizados a partir de materiais iniciais simples 
usando reagentes químicos aquirais (simétricos). Estes reagentes são incapazes de 
distinguir entre as duas imagens especulares de um composto quiral. Como resultado, 
muitos fármacos quirais são sintetizados como uma mistura de ambas imagens especulares 
(um racemato). Entretanto, somente um desses enantiômeros interagirá com o receptor. 
Geralmente o outro enantiômero circula no organismo sem fazer nada. Às vezes, ele interage 
com o um receptor totalmente diferente e como resultado leva a um efeito colateral 
indesejado. Esta é a explicação para a tragédia da talidomida. Um dos enantiômeros da 
talidomida é um excelente sedativo. O outro tem ação teratogênica (i.e., induz anormalidades 
em embriões humanos). Mas se o enantiômero “errado” não causa qualquer dano, parece 
ser um grande desperdício de tempo, dinheiro e esforço sintetizar fármacos que são somente 
50% eficientes. Uma das grandes áreas de pesquisa química nos anos atuais tem sido no 
campo de sínteses assimétricas – a síntese seletiva de um único enantiômero de um 
composto quiral. 
 15 
A importância de se ter grupos ligantes na posição correta tem levado ao desenho de 
fármacos baseados no que é considerado ser o grupo farmacofórico da molécula do 
mensageiro. Dessa forma, pode-se dizer que a posição correta dos grupos ligantes é que 
decide se o fármaco agirá como um mensageiro ou não e que o restante da molécula serve 
somente para manter os grupos ligantes na posição correta. Portanto, a atividade de 
aparentemente várias estruturas em relação a determinado receptor pode ser explicada se 
essas estruturas contêm os grupos ligantes na posição correta. Estruturas ou armações 
moleculares que seguram esses grupos ligantes na posição correta podem ser desenhadas, 
levando a uma nova série de fármacos. 
É possível para um composto ter um os grupos ligantes corretos na posição correta e 
ainda assim falhar na interação efetiva se esse composto possui o tamanho ou a forma 
inadequada. Como exemplo considera-se a estrutura mostrada na figura 13, como possível 
candidato para o hipotético sistema receptor. 
 
 
 
Figura 13: Estrutura de um ligante contendo um grupo meta-metil 
 
A molécula tem um grupo meta-metila no anel aromático e uma cadeia alquila longa 
ligada ao átomo de nitrogênio. Considerando apenas o fator tamanho, já poderíamos concluir 
que essas duas características impediriam esta molécula de se ligar efetivamente ao 
receptor. O grupo meta-metila agirá como um pará-choque e impedirá a estrutura de se 
aprofundar o suficiente dentro do sítio de ligação para que haja uma ligação efetiva. Além 
disso, a longa cadeia alquila no átomo de nitrogênio fará com que parte da molécula fique 
muito distante do espaço necessário para que a ligação ocorra. Um completo conhecimento 
deste espaço no sítio de ligação é então necessário quando se pretende planejar estruturas 
análogas para se encaixar ao sítio. 
 
 
6.2 Planejamento de Antagonistas 
Quando existe um excesso de neurotransmissor sendo liberado no organismo, devem 
se planejar fármacos que tenha atividade antagonista. 
Há várias estratégias, mas na teoria pode-se planejar um fármaco (um antagonista) 
que terá a forma correta para ligar-se ao sítio do receptor, porém ou ele não provocará a 
mudança de forma da proteína receptora ou provocará uma distorção muito grande desta 
proteína. O composto mostrado na figura 14 encaixa-se ao sítio de ligação perfeitamente e, 
como resultado, não causa qualquer mudança de forma. Por isso, não há efeito biológico e o 
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sítio de ligação está bloqueado para o neurotransmissor natural. Nesta situação, o 
antagonista compete com o agonista pelo receptor, mas freqüentemente o antagonista 
conseguirá sobressair mais porque ele se liga mais fortemente ao receptor. 
Se a forma pela qual ocorre a ligação ao receptor é conhecida, então é possível 
planejar fármacos que poderão agir como agonistas ou antagonistas. Infelizmente isto não é 
tão simples quanto parece. Encontrar o receptor e obter sua estrutura tridimensional não é 
tarefa fácil. Utilizando-se da modelagem molecular baseada em computadores e a estrutura 
cristalográfica obtida por raios-X, obtêm-se uma representação mais apurada das proteínas e 
de seus sítios de ligação e com isso é possível o planejamento racional de fármacos. 
 
 
 
Figura 14: Ligante agindo como um antagonista no sítio de ligação 
 
Nem sempre o conhecimento da estrutura do sítio de ligação, ajuda no planejamento 
de antagonistas. Há vários exemplos de antagonistas que não aparentam similaridade 
estrutural ao neurotransmissor natural e não possuem os requisitos requeridos pelo sítio de 
ligação. Tais antagonistas podem não ter qualquer área correspondente no sítio de ligação e 
ligam-se a uma região totalmente diferente do receptor. Este processo de ligação altera a 
forma da proteína receptora de tal forma que o sítio de ligação do neurotransmissor é 
distorcido e com isso torna-se incapaz de ser reconhecido pelo neurotransmissor natural. 
Com isso, a ligação entre o neurotransmissor e receptor será impedida e a mensagem seráperdida. Esta forma de antagonismo é não-competitiva uma vez que o antagonista não está 
competindo com o neurotransmissor pelo mesmo sítio de ligação. 
Considerando que a proteína receptora possui vários resíduos de aminoácidos que 
são capazes de interagir com uma molécula visitante e que há próximo ao sítio de ligação 
áreas que são capazes de formar interações do tipo van der Waals, iônicas, ou ligação de 
hidrogênio, estas áreas podem ser usadas por outras moléculas. Se estas moléculas ligam-
se a essas áreas e estas áreas estão na parte de cima ou parcialmente de cima do sítio de 
ligação do neurotransmissor, então essas moléculas agirão como antagonistas e evitarão 
que o neurotransmissor alcance o sítio de ligação. Esta forma de antagonismo também tem 
sido denominada como efeito “quarda-chuva” e é uma forma de antagonismo competitivo 
uma vez que o sítio de ligação normal será afetado diretamente. 
 
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Figura 15: Antagonismo não competitivo 
 
 
6.3 Planejamento de Agonistas Parciais. 
Freqüentemente um ligante que é descoberto não pode ser definido nem como um 
antagonista nem como um agonista puro. O composto age como um agonista e produz um 
efeito biológico, mas este efeito não é tão grande como o que seria obtido por um agonista 
puro. Este tipo de composto é denominado de agonista parcial. 
É certo que um agonista parcial deve ligar-se ao receptor para ter um efeito agonista. 
Entretanto, ele pode ligar-se de tal maneira que a indução de mudança conformacional não é 
ideal e os efeitos subseqüentes da ativação do receptor são menores. Em uma situação 
hipotética, poderíamos imaginar um agonista parcial como sendo uma molécula que tem um 
encaixe quase perfeito ao sítio de ligação, tal que essa ligação resulte em somente uma 
distorção muito pequena do receptor. Isto então, irá provocar somente uma abertura parcial 
do canal iônico. 
Outra explicação para o agonismo parcial é que a molécula em questão possa se ligar 
ao receptor de duas maneiras diferentes usando diferentes regiões do sítio de ligação. Um 
modo de ligação ativaria o receptor (efeito agonista), enquanto o outro não (efeito 
antagonista). O balanço entre agonismo e antagonismo, então, dependeria da proporção 
relativa de moléculas que se ligam de uma maneira ou de outra. 
Uma terceira explicação seria a de que o agonista parcial em questão seria capaz de 
distinguir entre tipos diferentes de receptores. Como vimos anteriormente, os receptores nos 
quais os mesmos mensageiros químicos se ligam não são todos iguais. Há vários tipos e 
subtipos de receptores. Um agonista parcial pode distinguir entre estes tipos e subtipos, 
agindo como agonista em um subtipo, mas como antagonista em outro. 
 
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Figura 16- Agonismo parcial 
 
 
BIBLIOGRAFIA 
 
DARNELL, J.; LODISH, H.; BALTIMORE, D. Molecular Cell Biology, 2 ed. Scientific American 
Books. 1105 p. 
 
GRAHAN, L. P. An Introduction to Medicinal Chemistry. 2ed. Oxford University Press, 2001. 
646 p. 
 
FOYE, O. W. et al. Principles of Medicinal Chemistry. 4 ed. Wilians & Wilkins, 1995. 995 p. 
 
 
Esta apostila é parte do trabalho desenvolvido pelo bolsista MARCO TÚLIO 
MACHADO no Programa de Iniciação à Docência do PFA.