RESUMO DE FARMACODINÂMICA

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RESUMO DE FARMACODINÂMICA
Introdução
Utiliza-se o termo farmacodinâmica para descrever os efeitos de um fármaco no corpo. Tipicamente, esses efeitos são descritos em termos quantitativos. No capítulo anterior, foram consideradas as interações moleculares pelas quais os agentes farmacológicos exercem seus efeitos. Este capítulo trata da integração dessas ações moleculares em um efeito exercido sobre o organismo como um todo. É importante descrever os efeitos de um fármaco em termos quantitativos para estabelecer as faixas de doses apropriadas para os pacientes, bem como para comparar a potência, a eficácia e a segurança de um fármaco com outro.
Local de ação
Depois de terem sido administrados, absorvidos e distribuídos aos tecidos orgânicos, os fármacos encontram o seu local de ação: os receptores celulares, estejam eles presentes na superfície ou no interior das células.
Assim, a interação fármaco-receptor nas células-alvo produz o efeito terapêutico desejado, enquanto que esta mesma interação em outras células causa os efeitos colaterais. Em contrapartida, a depender da via de administração e das propriedades do fármaco, este pode atuar apenas em uma área específica do corpo.
Mecanismos de ação
Os mecanismos de ação, através dos quais os fármacos desencadeiam um efeito, são diversos, mas obedecem, de forma geral, a um mesmo conjunto de etapas. A etapa inicial é ligação do fármaco ao receptor, formando o complexo fármaco-receptor (FR). Este, por sua vez é responsável por desencadear o processo de transdução, ou seja, uma série de reações em cascata por meio de segundos mensageiros, que resulta em uma resposta intracelular específica.
Há receptores intracelulares e receptores de membrana (transmembrana). Entre estes estão os canais iônicos disparados por ligantes, receptores acoplados à proteína G e receptores ligados a enzimas. A formação do complexo FR com cada um destes receptores dá origem a reações diferentes.
Figura 1: Mecanismos de sinalização transmembrana.
Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes
Os canais iônicos disparados por ligantes são responsáveis pelo controle do fluxo de íons através das membranas celulares. Este controle se dá por meio da sua interação com ligantes. Quando os fármacos se ligam, os canais se abrem e permitem a entrada ou a saída de íons, gerando alterações no potencial de membrana, o que pode desencadear, por exemplo, despolarizações ou hiperpolarizações das células.
A resposta a estes receptores é bastante rápida (milissegundos)e diversas funções são intermediadas por meio deles, incluindo a neurotransmissão, a condução cardíaca e a contração muscular.
Receptores transmembrana acoplados à proteína G
Esses receptores são constituídos de um peptídeo que tem sete regiões que se estendem através da membrana, sendo que o seu domínio extracelular contém a área de fixação do ligante. A proteína G é composta por subunidades: a subunidade α (que se liga ao trifosfato de guanosina (GTP) ou difosfato de guanosina (GDT)) e a subunidade βγ.
Quando é ocupado pelo ligante (fármaco), o receptor passa a interagir com a proteína G no lado intracelular, ativando-a. Assim, a subunidade α tem seu GDP substituído pelo GTP.
Ocorre a dissociação da proteína G, e ambas as subunidades α-GTP e a subunidade βγ interagem com outros efetores celulares.
Esta interação envolve a ativação da adenililciclase pelas subunidades α-GTP, a qual resulta na produção de monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) - um segundo mensageiro que regula a fosforilação de proteínas.
As proteínas G também ativam a fosfolipase C, que é responsável pela geração de dois outros segundos mensageiros, o trifosfato-1,4,5 de inositol (IP3) e o diacilglicerol (DAG). O IP3 é responsável pela regulação das concentrações de cálcio intracelular livre, bem como de outras proteínas, enquanto o DAG ativa várias enzimas, como a proteína quinase (PKC), no interior da célula, levando a uma série de efeitos fisiológicos. Efeitos estes que, em geral, duram de vários segundos até minutos.
Receptores ligados a enzimas
Estes receptores são compostos por diversos complexos de subunidades, que possuem, inclusive, ação enzimática citosólica. Quando o fármaco se liga ao domínio extracelular, o receptor sofre alteração conformacional, passando da sua forma quinase inativa para a ativa. O receptor ativado se autofosforila e fosforila os resíduos de tirosina em proteínas específicas.
A introdução de um grupo fosfato pode modificar de modo substancial a estrutura tridimensional da proteína-alvo, atuando como um interruptor molecular que ativa múltiplas vias sinalizadoras. Este mecanismo ocorre, por exemplo, com os receptores de insulina a duração da resposta a estes receptores é da ordem de minutos até horas.
Receptores intracelulares
O ligante destes receptores deve ser suficientemente lipossolúvel para que este se difunda pela membrana plasmática e chegue até os receptores que estão localizados dentro das células. Uma vez formados os complexos FR, os alvos primários são os fatores de transcrição (localizados no núcleo da célula), que levam à transcrição do DNA em RNA e à tradução do RNA em uma série de proteínas.
Devido à modificação da expressão gênica e, por isso, da síntese proteica, as respostas celulares só são observadas após um tempo considerável (30 minutos ou mais), e a duração da resposta (horas ou dias) é muito maior do que dos outros receptores. Exemplos de receptores intracelulares são os receptores de hormônios esteroides e tireoidianos.
· Substância endógena: São substâncias que o próprio corpo produz Exemplo: Hormônios, Neurotransmissores, Mediadores químicos.A droga não cria nenhuma função no organismo, ela modifica ou ativa uma função já existente.
· Hormônios: Substâncias excretadas por glândulas e caem na corrente sanguínea e é levado até o órgão ou tecido alvo.
· Neurotransmissores: Transmitem os impulsos nervosos para um nervo, neurônio, tecido muscular. São secretados pelos nervos e chegam às sinapses.
· Mediadores Químicos: São produzidos nas células e participam de diversas respostas no organismo.
Existem diversos fatores que irão influenciar na ligação da droga ao receptor
· Afinidade: É medida através do KD (constante de dissociação). O KD e afinidade são inversamente proporcionais. O KD é medido em nM (nano molar). Maioria dos medicamentos liga-se de forma reversível. O AAS liga-se de forma irreversível.
· Especificidade: É a tendência que a droga tem de se ligar a uma estrutura específica. A falta de especificidade de uma droga resulta em efeitos colaterais indesejáveis, pois se ela não é específica, ela pode interagir com um local não desejado. O efeito colateral é um tipo de reação adversa (reação não esperada).
· Reação Adversa: Conceito da OMS: é qualquer efeito não esperado, não desejado de um medicamento utilizado em doses habituais para fim de diagnóstico, para fins terapêuticos e de profilaxia.
Efeito
A intensidade da resposta é proporcional ao número de complexos FR, ou seja, a intensidade do efeito depende da concentração do fármaco no local do receptor que, por sua vez, é determinada pela dose do fármaco administrado e por fatores característicos do perfil farmacocinético do fármaco, velocidades de absorção, distribuição e biotransformação.
Há algumas propriedades relacionadas ao efeito do fármaco:
· Eficácia: É a capacidade de produzir o efeito terapêutico desejado.
A eficácia diz respeito à habilidade do fármaco de provocar a resposta farmacológica quando interage com um receptor, ou seja, um fármaco é mais eficaz que outro quando possui efeito terapêutico máximo superior ao outro.
· Potência: Quantidade da droga necessária para produzir um determinado efeito terapêutico.
A potência é definida como a medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de uma dada intensidade. Para a determinação da potência analisa-se a concentração do fármaco que produz 50% do efeito máximo.
Entre dois fármacos (A e Z), se para alcançar metade do efeito máximo, o fármaco Z requer concentraçãomaio que o fármaco A, pode-se afirmar que o fármaco A é mais potente que o Z, já que uma concentração inferior é capaz do mesmo efeito.