FARMACOLOGIA- SISTEMA NERVOSO E ADRENÉRGICO

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FARMACOLOGIA- SISTEMA NERVOSO E ADRENÉRGICO 
O sistema nervoso central se divide em sistema nervoso periférico onde vai ficar incluído o sistema nervoso autônomo que vai regular principalmente aquelas funções involuntárias, por ex. a frequência cardíaca, a pressão arterial, a dilatação da pupila...todas as funções involuntárias. Já o autônomo se divide em duas partes que vai ser o adrenérgico, que vamos iniciar hoje e o polinérgico. O sistema nervoso adrenérgico simpático vai ser ativado principalmente na situações de estresse (aumentando a P.A), o organismo todo se prepara para esse mecanismo de luta ou fuga, vamos ter o sangue desviado para musculatura esquelética, também em atividades físicas.
Já o polinérgico que a gente vai estudar depois é um sistema que vai ter sua função mais evidente pra fazer você ficar mais calmo, fazer a digestão, frequência cardíaca diminuir, P.A diminuir.
Percebemos que na maioria das vezes então esses 2 sistemas tem atividades contrárias, por exemplo, quando a gente tem a estimulação simpática, vamos ter a midríase que é a dilatação da pupila. A salivação é uma função que pertence aos dois sistemas, ela nunca para, na verdade ela é mais estimulada com a ativação parassimpática porque ela vai iniciar seu processo de digestão e diminuir um pouco com a estimulação simpática.
A gente vai ter a bronco dilatação pra permitir o aumento das trocas gasosas, aumento da frequência cardíaca e uma inibição de todo sistema gastrointestinal, o armazenamento da urina, a bexiga relaxa e contrai os esfíncteres.
Já no parassimpático vamos ter miose, que é a contração da pupila, diminuição da frequência cardíaca, a broco constrição, a estimulação do trato digestório, a contração de bexiga, estimula a liberação de fezes e aí a gente vai relembrar que esse sistema possui dois neurônios: no sistema simpático a gente tem o primeiro neurônio curtinho e o segundo neurônio maior, o curtinho faz sinapse na cadeia para vertebral lateral e depois dá origem a um segundo neurônio que vai chegar no tecido. Os principais neurotransmissores desse sistema: do primeiro pro segundo neurônio é o acetilcolina, do segundo neurônio pro tecido é a noradrenalina, a exceção é o único neurônio chegando lá na glândula adrenal e essa adrenal vai liberar noradrenalina e adrenalina.
Vamos ver a síntese desses neurotransmissores. A adrenalina também faz parte desse sistema simpático mas ela vai ser sintetizada lá na adrenal com estímulo simpático, já no parassimpático ou polinérgico, a gente vai ter o primeiro neurônio grande, o segundo neurônio curtinho, os gânglios geralmente estão mais próximos dos tecidos e aí a gente tem acetilcolina sendo liberada primeiro no segundo neurônio e também o segundo neurônio para os tecidos. Só tem uma exceção de onde o segundo neurônio simpático se liga à acetil colina que são as glândulas sudoríparas e em alguns casos ele libera dopamina.
Vamos ver como corre então a síntese da adrenalina porque a gente já vai ter fármacos que vão agir no processo de síntese.
A tirosina é o precursor inicial, que vai formar DOPA através da ação de uma enzima que é a tirosina-hidroxilase. De DOPA para DOPAMINA, a gente tem a dopa carboxilase. E daí a DOPAMINA vai entrar nas vesículas.
Nesses processos de síntese a gente já vai ter as ações farmacológicas, por exemplo, a gente tem a metirosina que vai inibir a tirosina-hidroxilase, alguns livros chamam a metirosina de alfa-metil-tirosina, que é usada no tratamento do feltromocitoma que é um tumor da adrenal e aí consequentemente o organismo produz uma quantidade muito grande de adrenalina e noradrenalina e com isso o paciente tem uma hipertensão arterial muito severa em função dessa produção excessiva de adrenalina e noradrenalina endógena. Um dos tratamentos para isso vai ser inibir a síntese de adrenalina e noradrenalina com esse fármaco que é a metirosina, inibindo a síntese de tirosina-hidroxilase. 
O segundo fármaco que vamos ver é a Metil-Dopa, ele vai agir sobre a enzima dopa-descarboxilase, gerando falso substrato, uma outra substancia que é a metil-dopamina e depois na sequência a gente vai ter a formação de metil-noradrenalina com a ação da metil-dopa. Essa metil-dopa é um fármaco que é usada como anti hipertensivo em gestantes.
Essa metil-noradrenalina quando chega no tecido tem uma ação muito mais fraca, muito menos potente que a noradrenalina em si, por isso que a gente vai ter uma redução da pressão arterial. 
E a Carbi-Dopa é o terceiro fármaco, essa sim vai inibir a enzima Dopa-descarboxilase, inibindo a formação da dopamina, usada no Parkson que é a falta de dopamina no sistema periférico.
A síntese ocorreu lá nos segundo neurônio que vai liberar pros tecidos, o que precisa acontecer com o neurônio pra ele liberar o conteúdo dessas vesículas? Despolarizar para ocorrer a entrada de cálcio e consequentemente o processo e exocitose das vesículas com a liberação da noradrenalina, uma vez liberada ela age nos tecidos. Quais são os receptores do sistema simpático onde vai ter a ligação dessa Noradrenalina? Metabotróficos: alfa e beta. Essa noradrenalina pode se ligar no alfa, pode fazer vasoconstrição, pode se ligar no beta no coração, além disso essa noradrenalina pode ter os outros destinos, o primeiro deles vai ser a receptação, ou seja, existe um transportador que se chama net que é o transportador de noradrenalina ou norepinefrina. A noradrenalina pode voltar pro botão pré-sináptico, essa volta vai ser muito importante pro organismo não ficar sintetizando o tempo inteiro noradrenalina, nisso ela volta pra dentro. Esse transportador pode promover duas coisas: voltar pra dentro das vesículas, que aí sim ela vai ficar pronta pra ser reaproveitada, ou ela pode ser degradada por uma enzima na receptação dentro do botão, uma enzima chamada Monoamina Oxidase (MAO).
Então a noradrenalina foi liberada, uma grande parte dela volta pro botão pré-sináptico, a partir daí ela pode voltar para as vesículas para ser reaproveitada ou pode ser degradada pela MAO. O transportador, no caso pode ser inibido por fármacos como anti-depressivos da classe dos tricíclicos, a depressão é a falta de noradrenalina e serotonina, então um dos mecanismos vai ser justamente inibir esse transportador e daí vai permanecer com uma quantidade maior.
Além desse destino (receptação), que é um mecanismo de reaproveitamento dessa noradrenalina. Ela pode agir em outros locais, como por exemplo, no receptor localizado pré-sináptico que é o Alfa-2, que é acoplado à proteína Gi (que inibe adenilato cilcase e impede a entrada de cálcio e permite o fluxo de potássio), então esse neurônio vai conseguir despolarizar e liberar as vesículas? Não, é uma mecanismo que chamamos de feedback negativo, a própria noradrenalina vai controlar a quantidade dela que vai sendo liberada, então a noradrenalina ligada no alfa-2 pré-sináptico vai inibir a exocitose de uma quantidade maior de noradrenalina. Já vimos também em outra aula, que esse net também pode ser inibido pela cocaína, os sinais que vamos ver no paciente são os sinais da ativação simpática, que são midríase, taquicardia, hipertensão, sudorese, agitação, alucinação.
Vamos estudar quais são as localizações desses receptores pra gente entender a ação dos fármacos agonistas e antagonistas desses receptores, então o receptor alfa-1 acoplada a proteína Gq, se é Gq ele ativa fosfolipase C, dando origem ao triacilglecerol p3 que vai lá no retículo para liberar cálcio. Então se eu to no músculo liso vascular, o que vai acontecer com o vaso? Vasoconstrição, que é uma das justificativas do porque a pressão arterial aumenta. A fórmula da pressão arterial é débito cardíaco x resistência vascular periférica, se eu faço vasoconstrição eu aumento a resistência. As outras localizações são musculatura lisa geniturinária, que segura os esfíncteres para não liberar a urina, no fígado faz gliconeogenese para liberar glicose, no intestino relaxa e no coração aumenta a força de contração. O alfa-2 tá lá no pâncreas fazendo produçãode insulina e isso permite que a glicose fique elevada, plaquetas de agregação, terminais neurais diminuindo a produção de adrenalina que é o principal local para farmacologia e nos vasos também pode fazer vasoconstrição, sendo que o alfa-1 é muito mais importante.
O beta, todos os betas são Gs e nós temos 3 subtipos de beta que são o 1,2,3. Todos eles são acoplados a proteína Gs, então a gente vai ter o aumento da força que é o efeito inotrópico, cromo que é frequência (aumento da frequência cardíaca) e o dromotrópico que é a velocidade e condução do potencial de ação. Além dessa ação cardíaca que eleva a pressão arterial, o beta também está presente nas células beta glomerulares e aí libera renina que vai formar angiotensina 1, que sofre ação da enzima conversora de angiotensina, formando angiotensina 2 que faz vasoconstrição nos vasos, que depois libera aldosterona que faz retenção de água e se retém água, aumenta o volume, aumentando também a pressão. Quando a gente estudar os beta bloqueadores, que são os fármacos mais usados para várias doenças cardiovasculares, eu tenho que lembrar dessa presença do beta no coração e no tecido glomerular, porque quando eu bloquear esse receptor eu vou estar inibindo todo esse processo, diminuindo a força de contração, a frequência cardíaca, a velocidade de condução do potencial de ação e também diminuindo a liberação de renina, principalmente num tratamento mais a longo prazo
Beta 2 está localizado em vários tipos de músculos lisos e aí promovendo o relaxamento desses músculos, o primeiro muito importante é a broncodilatação (pra ocorrer as trocas gasosas). Nos vasos promovendo vasodilatação, no alfa-1, vimos que age na vasoconstrição e onde está esse alfa 1? Nos vasos localizados mais na periferia (luta e fuga), o sangue tem que ir para musculatura esquelética, para que esse músculo seja irrigado pra exercer a atividade física. Então nos vasos que vão para o músculo esquelético, temos principalmente o beta-2 que promove dilatação para chegar mais sangue pro músculo poder trabalhar. Ou seja no simpático, temos esses dois tipos de estimulação, alfa-1 vasoconstrição (vasos da periferia, ex. pele) e beta-2 (promovendo vasodilatação pra irrigar), a diferença sendo a localização dos vasos nos diferentes tecidos. No trato gastrointestinal relaxa e na musculatura geniturinária também relaxa, no músculo esquelético ocorre lipogenólise para produção de potássio e no fígado ocorre lipogenólise para gliconeogênese, tudo isso para aumentar a quantidade de glicose.
O beta-3 está presente no tecido adiposo, promovendo a lipólise e a degradação do tecido gorduroso. Não temos fármacos agindo nessa beta-3.
Vamos começar agora a falar dos agonistas pra depois passar pros antagonistas.
Agonistas
Dentro dos agonistas, a gente tem 3 classes, os fármacos de ação direta, indireta ou mista. São os que vão ter ação direta nos receptores, no alfa ou no beta. Dentro dos de ação direta, nós temos os seletivos e os não-seletivos. Qual a diferença? O seletivo tem uma ação mais específica em um único tipo de receptor, então por exemplo, a fenilefrina é agonista alfa-1 seletivo. Clonidina, agonista alfa-2 seletivo. Dobutamina, agonista beta-1 seletivo. Sabutamol, agonista beta-2 seletivo. 
Os seletivos agem em dois ou mais tipos de receptores. Adrenalina, apesar de ser endógena, também tem bastante na forma sintética em hospitais, sendo agonista alfa-1, alfa-2, beta-1 e beta-2. E a noradrenalina é agonista alfa-1, alfa-2 e beta-1.
Os de ação indireta, são fármacos que não agem diretamente nos receptores, eles vão agir de alguma forma nesse sistema adrenérgico, aumentando a quantidade de noradrenalina nesse sistema. A gente até viu alguns, os inibidores da receptação neuronal, que são os anti-depressivos tricíclicos e vamos ver depois, principalmente na parte de neuro, os inibidores das enzimas, inibidor da MAO que vai aumentar a quantidade de noradrenalina na vesícula e depois vai aumentar a liberação. Substancias que vão aumentar diretamente a produção de noradrenalina, que são as anfetaminas, que são substancias de abuso. 
A tiramina não é um fármaco, ela é uma substância presente em alimentos mas ela também libera noradrenalina. 
Os de ação mista que vão ter as duas coisas, ação direta no receptor e indireta, aumentando a noradrenalina. O único fármaco mais disponível é a efedrina, que tem ação alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2, e além disso ainda aumenta a noradrenalina. 
AÇÃO FISIOLÓGICA/ FARMACOLÓGICA DA NORADRENALINA E ADRENALINA.
A gente viu que a adrenalina é agonista alfa-1, alfa-2, beta-1, beta-2. A noradrenalina é alfa-1, alfa-2, beta-1.
Noradrenalina, se eu faço ação alfa-1 o que vai acontecer nos vasos? Vasoconstrição, a resistência vascular periférica aumenta. Se eu comprimo mais os vasos, esse sangue vai voltar para o coração e com isso o coração vai enchendo mais e a câmara fica mais cheia de sangue, nisso a pressão diastólica (de relaxamento) aumenta. Mas ela também tem ação no beta-1, aumentando a frequência no coração, a força e a velocidade, sendo assim o que vai ocorrer então na pressão sistólica (de contração)? Vai ser maior. Percebemos então que a noradrenalina sempre vai aumentar a pressão arterial, sendo assim pacientes muito hipotensos, chocados pela pressão muito baixa, vão ficar na bomba infusora de noradrenalina, evento clássico nas UTIs.
A justificativa da frequência cardíaca diminuir com a administração de noradrenalina, é pelo baro reflexo em função da pressão arterial elevada.
Adrenalina- ela tem ação beta-2, que faz vasodilatação no vaso, então na dose que ele uso prevaleceu o efeito da vasodilatação sobre o efeito vasoconstritor da alfa-1. Se dilatou, a resistência dos vasos diminuiu, voltando menos sangue para o coração e aí a pressão na diástole vai reduzir, mas também tem efeito no beta-1 que aumenta a força de contração, a frequência na sístole. 
Se o paciente estiver tendo parada cardíaca, escolhemos adrenalina, e com isso a frequência geralmente volta mas com a pressão baixa, e para isso depois damos noradrenalina para manter ele vivo. 
Os efeitos adversos são ocorrentes da redução desse aumento do estímulo simpático, adrenalina pode causar inquietação, cefaleia, tremor, palpitações, hiperglicemia, hemorragia cerebral, arritmias cardíacas. A noradrenalina também pode ter esses efeitos parecidos, além de hipertensão, necrose se aplicada errada porque causa vasoconstrição e diminui o fluxo.
A noradrenalina é contra indicada no paciente que está usando beta bloqueador, porque se injetarmos a adrenalina ela vai para aumentar muito a vasoconstrição.
Agonistas seletivos 
A metoxamina é um exemplo dos agonistas alfa-1 seletivos, fazendo a vasoconstrição e com isso a pressão arterial aumenta. Esse fármaco é usado exatamente para tratar hipotensão, existem outras medidas mais simples em alguns casos menos graves de hipotensão (deitar a pessoa, elevar os membros, reposição de volume, bolsa de soro, colocar pra andar) mas e não for o suficiente, daí administramos algum fármaco como por exemplo a noradrenalina ou a metoxamina que a gente viu que tem essa ação vasoconstritora.
Toda vez que a gente aumenta muito essa pressão arterial, pode ter um efeito causando a bradicardia. Essa substancia só é administrada por via venosa, no tratamento da hipotensão. 
Outro agonista alfa-1 importante é a fenilefrina, ela também faz vasoconstrição só que ela possui duas aplicações clínicas que são mais localizadas. A primeira é como “descongestionante nasal”, o que acontece quando o nariz fica congestionado? Você geralmente tem um edema local que obstrui a passagem do ar e quando você aplica o vasoconstritor (fenilefrina), à medida que se contrai os vasos, ele vai puxando esse líquido extra vascular do edema e por isso reduz o edema e desobstrui o nariz. A outra aplicação localizada é midriático, na qual se pinga um colírio para exame de vista, o possível fármaco é a fenilefrina.
As duas aplicações causam vasoconstrição, elas poderiamaumentar a pressão do paciente? Até poderia se fosse uma dosagem muito alta e frequente, numa pessoa que já tem a pressão alta. Fora isso, se usa uma vez ou outra é improvável que eleve a pressão arterial.
Agonistas alfa-2 seletivos 
Clonidina é bem importante, a principal localização do alfa-2 que a gente viu é o pré-sináptico, causando a diminuição da liberação de noradrenalina. Se eu diminuo noradrenalina e tenho um efeito muito vasoconstritor, o que eu vou ver então na verdade? Vasodilatação, em alguns casos podendo diminuir a frequência cardíaca. Isso justifica o uso nos pacientes hipertensos.
Nos pacientes que são dependente do uso de narcóticos e drogas, eles possuem uma sobrecarga do sistema simpático e quando vai fazer um tratamento de retirada dessas substâncias, você já vai tentando diminuir essa liberação de noradrenalina.
O principal uso da Clonidina é como coadjuvante da anestesia geral. As anestesias gerais são um dos fármacos mais perigosos e para isso se associa vários fármacos na hora de administrar pra tentar diminuir a dose do anestésico geral, dando outros analgésicos do grupo das morfina por exemplo, bloqueador neuromuscular para promover relaxamento da musculatura esquelética, substancia para reduzir a ansiedade do pré-operatório, nesse caso a Clonidina já causa uma redução de ansiedade, da ativação exacerbada do simpático e ela também tem um pouco de efeito analgésico, diminuindo um pouco a dor também.
Efeitos colaterais da Clonidina • Boca seca • Sedação • Depressão • Disfunção sexual • Bradicardia • Síndrome de abstinência com interrupção • Náusea, tonteira • Retenção hidrossalina • Dermatite de contato (aplicação de adesivo).
Beta
Nos betas, temos fármacos que não são seletivos. A dopamina é um neurotransmissor mas também é um fármaco e ele possui um efeito chamado dose-dependente, que é um efeito que vai depender de cada dose. 
Nas doses mais baixas ele faz uma vasodilatação nos receptores de dopamina, liberam nos vasos renais, mesentéricos e coronarianos.
Nas doses mais moderadas ele é agonista beta-1, causando efeito cronotrópico inotrópico e dromotrópico. Em doses mais baixas alfa-1 causando vasoconstrição no vaso. Dependendo do quadro clínico, vai usar uma dose ou outra.
Só são administrados por via venosa, todos os fármacos agonistas que agem no beta-1 tem uma chance de causar arritmia cardíaca porque está se mexendo na frequência, em função disso deve-se sempre estar monitorando o eletrocardiograma, monitorar P.A porque pode subir muito.
Deve-se interromper o tratamento quando o volume de urina baixar muito, ou aumentar muito a frequência ou causar a arritmia. A meia vida é de 2 minutos, de 8 a 10 minutos está estável.
A dopamina é usada em paciente que está com quadro agudo de insuficiência cardíaca que é quando coração não bombeia o sangue de forma adequada para gerar o débito que o organismo precisa para oxigenar todos os tecidos. E para isso nesse momento é necessário aumentar a força de contração nesse caso o beta-1 age aumentando a força.
No choque séptico ou cardiogênico, já pode ser usada uma dose maior, porque nesse caso tem a vasoconstrição, tem um efeito cardíaco pra manter o débito adequado.
Dopamina Usos terapêuticos • Tratamento agudo da ICC • Choque séptico ou cardiogênico
Efeitos indesejáveis • Náuseas • Vômitos • Taquicardia • Angina • Arritmias cardíacas • Cefaléia • Hipertensão • Vasoconstrição periférica 
O Isoproterenol outro beta não seletivo, o beta 1 e beta 2. Beta 1 aumenta força, frequência, beta 2 faz vasodilatação, diminui a resistência vascular periférica e pode então diminuir a pressão diastólica.
Efeitos colaterais • Taquicardia • Isquemia cardíaca • Arritmias cardíacas • Cefaléia. 
Beta-1 seletivo: Dobutamina
Se é seletiva pra beta-1 tem efeito causando efeito cronotrópico inotrópico e dromotrópico positivo. Não se sabe bem por que ela tem um efeito na força um pouco maior do que na frequência e isso é bom para os pacientes que tem insuficiência cardíaca, se o coração está insuficiente o organismo já aumenta a frequência pra tentar compensar, gerar um volume de sangue adequado. Neste caso precisa-se de mais força e toda vez que em mexo muito na frequência, tem mais chances de arritmia, então ele tem um efeito inotrópico positivo maior do que o cronotrópico, a pressão arterial pode elevar.
Também só é administrada por via intravenosa, meia vida de 2 minutos, ele fica na bomba infusora. 
Sua aplicação é o tratamento agudo da insuficiência cardíaca, quando o paciente não consegue nem respirar e entra num quadro de edema de pulmão, para isso é preciso aumentar a força de contração. Também no pós infarto pra também aumentar as força e também no tratamento a curto prazo pós cirurgia cardíaca pois na cirurgia o coração foi parado e o sangue jogado para a máquina de circulação extra corpórea, após isso o coração precisa voltar a bater e quem vai fazer isso é a dobutamina que vai ajudar na recuperação da força e da frequência. 
Efeitos indesejáveis • consumo de O2 do miocárdio • Tolerância • Arritmias cardíacas
 Agonistas beta-seletivos
Beta-2 nesse caso, principalmente em pulmão, faz broncodilatação. Na asma se usa de forma inalatória por meio de bombinha, nebulização. Como relaxante uterino para evitar contrações prematuras e aí vem os efeitos adversos
Efeitos indesejáveis 2 • Tremor da musculatura esquelética • Cansaço • Ansiedade 1 • Taquicardia • Tolerância • aumenta hiperreatividade brônquica à longo prazo • Hiperglicemia 
Principalmente em situações de emergência que se aplicam doses menos precisas. Esse tremor passa apesar de ser comum. O cansaço e ansiedade são recorrentes da ativação de beta 2. Você só tem essa seletividade naquela dose, se aumentar muito a dose ele perde a seletividade e começa a ter ação do beta-1 e daí ocorre o aumento da frequência podendo ocasionar taquicardia. Por isso deve ter cuidado ao administrar principalmente para crianças. A longo prazo esse paciente pode parar de responder ao tratamento, por isso a necessidade de usar a dose recomendada no horário certo.