Resumo Gliconeogênese

Prévia do material em texto

Gliconeogênese
Definição: Síntese de glicose a partir de compostos que não são carboidratos/glicídios (“nova formação de açúcar)
Ocorre no fígado
Jejum prolongado: córtex renal
Converte em glicose o piruvato e os compostos relacionados, com 3 e 4 carbonos. 
O substrato inicial da gliconeogênese é o piruvato, mas outros compostos de 3 e 4 carbonos vão ser transformados em piruvato para que aconteça a gliconeogênese 
Os precursores da gliconeogênese são glicerol, lactato e aminoácidos
Aminoácidos formam glicose: todas exceto lisina e leucina
Amino = ureia = tóxico
Em situações de jejum o fígado fabrica glicose para enviar para o cérebro, que usa glicose mesmo quando o nível desta está baixo, e quem tem que mandar essa glicose para ele é o fígado por meio da gliconeogênese
Durante o jejum, o glicogênio quebrado é o hepático, já o muscular é quebrado durante o exercício físico. Os glicogênios hepáticos e musculares são iguais, entretanto, a função do glicogênio hepático é manter a glicemia constante, já o muscular tem função de fornecer energia para o próprio músculo
Quando o glicogênio é quebrado, tanto no fígado quanto no músculo, é formada a glicose-6-fosfato, mas como o fígado tem a glicose-6-fosfatase, é possível tirar o fosfato da glicose-6-fosfato e mandá-la para fora, já o músculo não tem essa enzima, então a glicose 6-fosfato fica presa na célula muscular
Precursores para a gliconeogênese:
Glicerol:
Vem da quebra do triaglicerol no tecido adiposo
O triaglicerol é formado por 3 ácidos graxos e 1 glicerol
Esse glicerol é mandado para o fígado para ser transformado em piruvato para formar glicose em situação de jejum
O ácido graxo vai sofrer β-oxidação gerando energia para o fígado
O fígado está realizando uma via anabólica, gastando energia para produzir glicose e precisa de uma fonte de energia, que vai vir da β-oxidação dos ácidos graxos. Isto porque ele parou de usar glicose, uma vez que esta está em baixa quantidade.
Aminoácidos:
Vem da proteólise muscular, ou seja, a reserva muscular de proteínas. Essa proteína muscular é quebrada e os aminoácidos são enviados para o fígado, que o transformam em glicose
Lactato:
Em situação de exercício físico anaeróbico, o músculo precisa de energia e realiza fermentação, que tem como função reoxidar o NAD+ para ser usado na glicólise que, por sua vez, gera ATP
O músculo está em exercício intenso, quebrando glicose, através da glicólise, e produzindo piruvato e formando lactato. Esse lactato vai para o fígado, onde será transformado em piruvato para dar início à gliconeogênese
No músculo o piruvato vira lactato e no fígado o lactato vira piruvato
Obs¹: O único que NÃO para de usar glicose mesmo quando seu nível está baixo é o cérebro
Obs²: Em situação anaeróbica, a única fonte de energia da célula é a glicose, uma vez que a quebra de ácido graxo e aminoácidos para gerar energia dependem de oxigênio e ocorrem na mitocôndria. Já a glicólise não depende de oxigênio e ocorre no citosol
Obs³: A fermentação lática NÃO tem a função de gerar ATP, sua função é transformar piruvato em lactato para regenerar o NAD+ para que a glicólise não pare de acontecer. Se não houvesse a fermentação, a glicólise pararia por falta de NAD+ pois ela consome NAD+ para formar NADH, logo o NAD+ precisa ser reposto
Ciclo de Cori: Exercício físico
Ocorre quando o músculo está em exercício intenso e encontra-se em situação anaeróbica e está gastando ATP, por isso, precisa gerar o ATP que ele mesmo vai gastar durante a contração muscular, quebrando sua reserva de glicogênio. Essa quebra gera glicose-6-fosfato. Como o músculo não tem glicose-6-fosfatase, essa glicose-6-fosfato permanece no músculo e entra na glicólise gerando ATP e lactato.
Esse lactato é mandado para o fígado e usado como precursor para a gliconeogênese e vai formar glicose, que vai para a corrente sanguínea e será captada pelo músculo para se recuperar do exercício físico que gastou glicogênio. 
Jejum:
No jejum, o músculo quebra proteína da reserva muscular e manda aminoácidos, principalmente alanina, para o fígado, onde serão transformados em piruvato, que vai ser utilizado na gliconeogênese 
Nessa situação, a glicose é enviada para o cérebro e não para o músculo
Reações da gliconeogênese:
A gliconeogênese é a “reversão” da glicólise mas não 100%, uma vez que 3 enzimas da glicólise são irreversíveis: a hexoquinase, PK1 e a piruvato quinase. 
Essas enzimas são importantes porque são irreversíveis e reguladoras, ou seja, ela regula uma via e quando ela está ativa a via também está.
Deste modo, não ficam ativas ao mesmo tempo glicólise e gliconeogênese. 
Se ambas ocorressem ao mesmo tempo haveria um ciclo fútil em que se produz energia atoa. 
Geraria calor
Essas enzimas atuam somente na via glicolítica e se elas forem ativadas, a via é ativada e se forem inibidas, a via é também inibida
A gliconeogênese faz “supostamente” o caminho contrário da glicólise. 
Ela não pode usar as enzimas 1 (hexoquinase), 3 (PFK1) e 10 (piruvato quinase)
É preciso desviar delas, ou seja, ter uma outra enzima que faça a reação contrária, já que essas enzimas são irreversíveis.
As outras 7 enzimas da glicólise, que são reversíveis, vão trabalhar ao contrário, ou seja, tudo aquilo que elas produziam na glicólise, vão gastar na gliconeogênese.
A gliconeogênese é a reversão da glicólise com 3 desvios:
1º desvio: 10ª reação da glicólise piruvato quinase
2º desvio: 3ª reação da glicólise PFK1
3ª desvio: 1ª reação da glicólise hexoquinase 
1º desvio:
A via pode começar pelo piruvato ou pelo lactato. Se começar pelo piruvato, há a formação de malato para sair da mitocôndria
Se a via começar pelo piruvato (3C) , este entra na mitocôndria, ganha carbono, forma o oxaloacetato (4C) pela piruvato carboxilase, que é uma enzima mitocondrial reguladora. Ainda na mitocôndria, o oxaloacetato é transformado em malato por meio do ganho de H+, que vem do NADH, ou seja, o malato é oxaloacetato com elétrons de H. O malato sai da mitocôndria e é novamente transformado em oxaloacetato, perdendo H. Isso tudo é necessário porque a 6ª reação da glicólise produz NADH e é reversível, ou seja, quando ela funciona ao contrário, para a gliconeogênese, ela gasta NADH. Essa reação ocorre no citosol, sendo assim, necessário que haja NADH no citosol para que ela ocorra, mas o nível de NADH no citosol é baixo, por isso o 1º desvio, quando se inicia do piruvato, retira NADH da mitocôndria e leva para o citosol, garantindo que haja o NADH no citosol, necessário para o futuro. Isso porque não há como transportar NAD através da membrana.
A função do malato é levar os elétrons de H para o citosol para que se forme NADH no citosol, que será necessário para a reação futura. 
Já no citosol o oxaloacetato vai ser transformado em fosfoenolpiruvato
Por outro lado, se a gliconeogênese se inicia com o lactato, vindo do exercício físico anaeróbico para o fígado, onde será transformado em piruvato, não há formação de malato. Ocorre a mesma fermentação que ocorre na fermentação lática, através da mesma enzima, a lactato desidrogenase. Se ela funcionar no sentido da fermentação, de piruvato para lactato, há a formação de NAD+, e se funcionar no sentido da gliconeogênese, de lactato para piruvato, há consumo de NAD+ e produção de NADH.
Quando se começa pelo lactato na 1ª reação já ocorre a produção de NADH no citosol e aí não há necessidade de formar malato.
Começo pelo piruvato 	X Começo pelo piruvato
Tipo de formação de NADH (participação ou não de malato)
Local onde o fosfoenolpiruvato é produzido: no citosol no caso de começar pelo piruvato e na mitocôndria, no caso de começar pelo lactato.
Obs¹: Toda enzima regulatória é irreversível
Obs²: As vias catabólicas são representadas de cima para baixo (↓) e as anabólicas de baixo para cima (↑)
Obs³: A glicólise é 100% citosólica porque todas as enzimas estão presentes no citosol, já a gliconeogênese apresenta umaenzima mitocondrial no 1º desvio.
Obs₄: Começando pelo piruvato, ocorre transporte de NADH da mitocôndria para o citosol. Começando pelo lactato, o fosfoenol piruvato é produzido na mitocôndria e transportado para o citosol.
Na 6ª reação da glicólise ocorre a produção de NADH por meio de uma enzima reversível, ou seja, também funciona para a gliconeogênese. Quando ela funciona de cima para baixo (glicólise), ela produz NADH e quando ela funciona de baixo para cima (gliconeogênese), ela gasta NADH. Sendo assim, é necessária a presença de NADH no citosol porque essa enzima irá gastá-lo. Por isso, há a formação do malato, que sai da mitocôndria levando os elétrons hidrogênio e os perde no citosol formando o NADH no citosol
2º desvio:
É um desvio para a 3ª reação da glicólise, que é realizada pela enzima fosfofrutoquinase 1 (PFK1), que adiciona fosfato ao carbono 1 da frutose 6-fosfato, formando a frutose 1,6-bifosfato. Ela tira o fosfato do ATP e forma o ADP.
Quando se está na via glicogênica e se chega a frutose 1,6-bifosfato, é preciso transformá-la em frutose 6-fosfato, mas não se pode usar a PFK1, pois esta é irreversível, então, é necessário um desvio, ou seja, outra enzima que faça isso.
Para transformar frutose 1,4-bifosfato em frutose 6-fosfato, é preciso retirar um fosfato do carbono 1 e liberá-lo como fosfato inorgânico livre. A enzima que realiza essa reação é a frutose1,6-bifosfatase (segunda enzima reguladora da gliconeogênese)
3º desvio
Irá desviar a hexoquinase, responsável pela 1ª reação da glicólise, que adiciona um fosfato à glicose formando glicose 6-fosfato. Sendo assim, para realizar a gliconeogênese é preciso retirar o fosfato e liberá-lo como fosfato inorgânico.
A importância de retirar o fosfato da glicose 6-fosfato e formar glicose é permitir que a glicose saia da célula. A enzima que realiza essa reação da gliconeogênese é a glicose 5-fosfatase.
Regulação da gliconeogênese:
Existem duas enzimas reguladoras dessa via
Piruvato carboxilase
Responsável pelo 1º desvio
Presente na mitocôndria
Transformar piruvato em oxaloacetato
É ativada por acetil-CoA por uma regulação alostérica, ou seja, o acetil-CoA tem que estar em grande quantidade para se ligar ao sítio da piruvato carboxilase para ativá-la
O piruvato, no hepatócito, pode ser transformado em acetil-CoA e entrar no Ciclo de Krebs para gerar ATP ou pode ser transformado em oxaloacetato para participar da glicogênese, gastando ATP. Quem determina qual enzima será ativada é a concentração do acetil-CoA, que é regulador alostérico de ambas.
Em alta concentração, o acetil-CoA se liga ao sítio alostérico da piruvato desidrogenase, responsável pela transformação de piruvato em acetil-CoA, inibindo-a e ativando a piruvato carboxilase se ligando também ao seu sítio alostérico.
Se a piruvato desidrogenase já foi desativada pela alta concentração de acetil-CoA e esse não é mais formado a partir do piruvato, ele vem da β-oxidação, que produz muito acetil-CoA
Frutose Bifosfatase 1
Responsável pelo 2º desvio
Presente no citosol
Desvia a PFK1 da glicólise
Transforma frutose 1,6-bifosfato em frutose 6 fosfato
É inibida por AMP e frutose 2,6-bifosfato
O AMP é um regulador alostérico comum à PFK1 e à frutose bifosfatase 1
Se há alta concentração de AMP significa que está faltando energia e a glicólise precisa ser ativada, sendo assim, o AMP se liga ao sítio alostérico da PFK1 ativando-a e se liga ao sítio da frutose bifosfatase 1 inibindo-a
A frutose 2,6-bifosfato é também um regulador alostérico das duas enzimas. Em alta concentração, ela inibe a gliconeogênese e ativa a glicólise
 LEGENDA:
 	X – INIBE
 V – ATIVA
A PFK1 da glicólise adiciona fosfato à frutose 6-fosfato no carbono 1 e forma frutose 1,6-bifosfato. E há a FBPase 1 da gliconeogênese que retira o fosfato do carbono 1 e forma frutose 6-fosfato.
Existe, também a PFK2 e a FBPase 2. 
A PFK2 adiciona fosfato no carbono 2 da frutose 6-fosfato, formando a frutose 2,6-bifosfato. Se a PFK2 estiver ativa, há um aumento da concentração de frutose 2,6-bifosfato, que irá se ligar aos sítios alostéricos da PFK1 e da FBPase 1, ativando a glicólise e inibindo a gliconeogênese
Já a FBPase 2 retira o fosfato do carbono 2 da frutose 2,6-bifosfato formando a frutose 6-fosfato. Quando a FBPase 2 está ativa, a PFK2 está inativada e p nível de frutose 2,6-bifosfato vai caindo, o que impede que ela se ligue ao sítio alostérico da PFK1 e não permitindo que a glicólise seja ativada e também não se liga ao sítio da FBPase 1, ou seja, não consegue inibi-la, ativando a gliconeogênese
Ou a PFK2 está ativa ou a FBPase 2 está ativa. Na verdade, elas são uma enzima só bifuncional que ou está com a fosfatase ativada ou com a quinase ativada. Quando essa enzima está sem fosfato, quem está ativa é a PFK2, inibindo a gliconeogênese, e quando ela está fosforilada é a FBPase 2 que fica ativa, ativando a gliconeogênese
Em jejum, o glucagon se liga ao receptor e ativa a proteína G, que ativa a adenilato ciclase, que produz AMP cíclico. Esse AMP cíclico, por sua vez, ativa a PKA, que tem a função de fosforilar.
Ao fosforilar, a FBPase é a que fica ativa, destruindo a frutose 2,6-biP e ativa a gliconeogênese, uma vez que havia uma situação de hipoglicemia
Obs.: As duas enzimas de mesmo número (PFK1 e FBPase 1 ou PFK2 e FBPase 2) são uma da glicólise e uma da gliconeogênese, sendo assim, elas não ficam ativas ao mesmo tempo. Entretanto, quando a PFK2 estiver ativa, a PFK1 estará ativa também, ou seja, as de mesmo nome ficam ativas ao mesmo tempo
 
↑ frutose 2,6-bifosfato: estimula a glicólise e inibe a gliconeogênese
↓frutose 2,6-bifosfato: inibe a glicólise e estimula a gliconeogênese
Comparando:
Obs.: A gliconeogênese gasta ATP, então quando o nível de AMP está alto, a gliconeogênese é inibida. Sendo assim, o AMP é um regulador direto da gliconeogênese. Já o citrato não é i, regulador indireto da gliconeogênese.