SLIDE insonia (1)

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Alunas: Caroline guerrieri e mariana ferreira
Disciplina: tópicos em farmacoterapia
Professora letícia rangel
Vitória
2015
Farmacologia da Insônia
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RITMO CIRCADIANO
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Fonte: School of Biological Sciences, Royal Holloway University of London. Adapted by Matthew Ray/EHP.
RC: é um mecanismo endógeno que comanda praticamente todas as relações fisiológicas periódicas do organismo humano, com duração aproximada de 24 horas. O ritmo sono-vigília e a produção e secreção diária dos hormônios são evidências do funcionamento cíclico do organismo humano.
HOMEOSTASE: quando ficamos acordados durante um longo período, a homeostase do sono/vigília informa-nos que o corpo precisa do sono e é hora de dormir.
*O núcleo supraquiasmático (NSQ), localizado no hipotálamo, é uma das principais partes do cérebro responsáveis pelo controle do ciclo circadiano.
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FASES DO SONO
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1ª: A primeira fase é a do adormecimento. Funciona como uma espécie de zona intermediária entre estar acordado e dormindo. A tensão muscular diminui e o cérebro produz ondas irregulares e rápidas. A respiração começa a se tornar suave, mas se a pessoa for acordada nessa fase ela reagirá rapidamente negando que estava dormindo.
2ª: Na segunda fase a temperatura corporal e os ritmos cardíacos diminuem, assim como as ondas cerebrais. Essa fase ocupa de 45% a 55% do sono. A pessoa cruza o limite entre o estar acordado e dormindo e os olhos já não respondem a estímulos externos, como de alguém levantando suavemente sua pálpebra.
3ª: O corpo começa a entrar em um sono profundo. As ondas cerebrais tornam-se grandes e lentas. É uma fase rápida e dura apenas 5% do tempo total de sono.
4ª: Na quarta fase o sono é profundo, fazendo com que a pessoa se recupere do cansaço diário. É a fase fundamental para a liberação de hormônios ligados ao crescimento e para a recuperação de células e órgaos. Corresponde a menos de 20% da noite. Nesse período a pessoa fica totalmente inconsciente. 
5ª: Na quinta fase, mais conhecida como sono REM, a atividade está em pleno vapor e desencadeia o processo de formação de sonhos. A frequencia cardíaca e respiratória voltam a aumentar, os músculos ficam paralisados e a pressão arterial sobe. É nessa fase que o cérebro fixa as informações captadas durante o dia, mas descarta as menos importantes. 
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FASES DO SONO
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[7]
*O ritmo circadiano das citocinas pró-inflamatórias pode explicar as exacerbações noturnas das doenças imunológicas e inflamatórias (ex: asma e a artrite reumatóide).
Durante o sono:
 ↑ circulação de citocinas e GH;
 ↓ atividade do eixo HPA.
 Foi demonstrado que pacientes com insônia crônica exibem uma redução de células CD3+, CD4+ e CD8+50 e uma predominância da resposta Th2, i.e., resposta imunológica humoral ampliada. 
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Eixo HPA e resposta ao estresse
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CRF: fator de liberação da corticotrofina;
NPV: núcleo paraventricular;
ACTH: hormônio adrenocorticotrófico/corticotrofina;
RG: receptores de glicocorticóides;
GC: glicocorticoide
A ativação dos sistemas HPA ocasiona o despertar (atenção, vigília e excitação). 
Os níveis mais baixos de cortisol são obtidos durante o sono delta (3 e 4);
↑CRF =  tempo prolongado de despertar (sono REM reduzido).
[7]
Os GCs representam o agente anti-inflamatório e imunossupressor endógeno mais poderoso, interferindo em praticamente todas as etapas das respostas imuno-inflamatórias.
A liberação aumentada dos GCs no curso de desafios imunológicos representa um importante mecanismo regulador, fornecendo um feedback negativo em resposta à superprodução de citocinas.
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INSÔNIA
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Insônia → dificuldade de iniciação, duração, consolidação ou qualidade do sono que ocorre apesar de uma oportunidade adequada para dormir, e que resulta em alguma forma de comprometimento da qualidade de vida [1]. 
Consequências mais evidentes → fadiga ou mal-estar; atenção, concentração ou memória prejudicadas; disfunção social/profissional ou mau desempenho escolar.
↑ Prevalência (10-50% na população adulta).
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CLASSIFICAÇÃO
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75% dos casos de insônia são secundários a outros transtornos e 25% são primários (origem desconhecida) [2].
DISTÚRBIOS DA PRIVAÇÃO DO SONO
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TRATAMENTO
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Fármaco ideal:
Manutenção de sono fisiológico;
Evitar ansiedade de rebote ou sedação contínua;
Sem interação com outras medicações;
Permitir cronicidade sem dependência nem insônia de rebote ao interrompê-lo.
Riscos no tratamento farmacológico:
Gravidez > malformações fetais;
Consumo de álcool;
Doença no fígado/rins;
Apneia do sono;
Idosos;
Pessoas que tomam decisões a noite.
HIGIENE DO SONO: horário regular para dormir e acordar; evitar bebida alcoólica e cigarro próximo à hora de dormir; deitar na cama apenas para dormir; dormir em ambiente limpo e saudável; reduzir o consumo de estimulantes a noite; não dormir de estômago cheio; evitar atividades físicas antes de dormir; evitar dormir com o computador ou tv ligada; etc.
TERAPIA COMPORTAMENTAL (CBTI – Cognitive Behavioral Therapy for Insomnia): relaxamento; terapia de restrição do sono (evitar cochilos); terapia cognitiva (controle da ansiedade); diário do sono;
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BENZODIAZEPÍNICOS
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GABAA → receptor ionotrópico → entra Cl- na célula → hiperpolarização → não ocorre potencial de ação → inativação. 
O GABA é capaz de atuar no locus ceruleus - um dos centros-chave do sono. Após ser sintetizado e liberado nas sinapses nervosas, ele interage com o complexo macromolecular dos receptores GABA, o que resulta na abertura de um canal de íon cloro-específico (cloro-ionóforo). A abertura do canal de cloro propicia um influxo aumentado destes íons (de carga negativa) para o interior do neurônio, hiperpolarizando a célula. O que diminui a probabilidade da mesma atingir seu limiar de disparo e, por conseguinte, conduzir algum estímulo (inibição neuronal). O GABA exerce ações semelhantes também no hipotálamo e na porção anterior do cérebro, regiões igualmente envolvidas na gênese do sono. 
A ligação dos BZDs aos receptores GABA-A aumenta o transporte do cloro nos neurônios devido ao aumento da taxa de abertura dos canais de cloro resultando na hiperpolarização e aumento geral da transmissão GABAérgica. 
*BZD>>> SÓ EXERCE EFEITO COM A PRESENÇA DO GABA
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BENZODIAZEPÍNICOS
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Os BZDs também são conhecidos por alterar a estrutura do sono. 
Seus efeitos no sono são, principalmente: 1) sedativo-hipnótico, atuando na redução da latência para o sono, no aumento do tempo total de sono e na redução dos despertares; 2) na estrutura do sono, como aumento de estágio 2 do sono não-REM, redução do sono de ondas lentas, aumento da latência para o sono REM, redução da densidade de movimentos oculares rápidos no sono REM e pouca ou nenhuma alteração na percentagem de sono REM. 
Estudos com diferentes BZDs em doses terapêuticas mostram que o uso prolongado (> 6 meses) leva a perda de eficácia na insônia, redução do sono de ondas lentas, entre outras alterações no eletrencefalograma (EEG) durante o sono.
↓ REM = AMNÉSIA
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BENZODIAZEPÍNICOS
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↑↑ Consumo . Exemplos: Diazepam, Clonazepam, Temazepam.
Preocupações: insônia rebote, abstinência , tolerância e dependência.
Combinação com álcool, opiáceos e outras drogas  aumento de toxicidade e mortalidade.
Devem ser prescritos por curto prazo de tempo na insônia → desenvolvimento de protocolos para assistir pacientes a retirar BZDs é necessário.
Insônia de rebote refere-se a um aumento dos sintomas de sono para além dos níveis basais e é comumente observada durante a interrupção abrupta.
Dependência a alguns BZDs pode desenvolver-se em dias ou em semanas.
TOLERÂNCIA>desenvolve em 10 dias> droga se torna progressivamente menos efetiva.
Mudança nos receptores> se tornam menos responsivos.
OVERCOMPENSATING OF NEURONS > EFEITO REBOTE
EFEITO DA ABSTINÊNCIA > 3-5 ANOS PARA VOLTAR AO NORMAL 
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NÃO BENZODIAZEPINICOS
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Os sedativos não benzodiazepínicos tem uma seletividade relativa
a receptores GABAA contendo a subunidade α1, produzindo menos efeitos adversos que os BZDs. 
 NÃO BENZODIAZEPINICOS
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Modulador do receptor GABA-A. Exemplos: Zolpidem, Zopiclona, Zaleplona.
Pouco associados à ocorrência de tolerância e à dependência ao uso prolongado.
Apresenta uma meia vida de 2,4 horas e não tem metabólitos ativos. 
Reduz significativamente a latência do sono, melhora a duração total de sono, e reduz despertares noturnos;
Versão de liberação modificada foi sintetizada mantendo concentrações plasmáticas sustentadas no meio da noite, melhorando a manutenção do sono.
Diazepam, temazepam, e outros BDZ clássicos interagem com o mesmo sitio de ligação de outros hipnóticos não-benzodiazepínicos, como zolpidem, assim chamados por causa de sua estrutura quimicamente distinta.
A nova formulação consiste de um comprimido de duas camadas que permite a uma porção do fármaco a ser liberado imediatamente, com uma liberação lenta do conteúdo restante para concentrações plasmáticas estáveis durante a noite (3-6 horas após a dosagem) mesmo que possua a mesma meia-vida do zolpidem padrão.
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ZOLPIDEM
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AGONISTAS DE MELATONINA
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A via principal para a síntese da melatonina parte da retina, que recebe os impulsos claro-escuro. Através do trato retino-supraquiasmático, estes impulsos atingem o núcleo supraquiasmático do hipotálamo, que é o relógio que gera a atividade rítmica circadiana. Posteriormente, os estímulos atingem o núcleo paraventricular do hipotálamo, medula espinhal e gânglio cervical superior, e a indução da síntese da melatonina ocorre após a estimulação de receptores b e a-noradrenérgicos - localizados nos pinealócitos da glândula pineal -, sendo que 85% da síntese de melatonina resulta da interação entre noradrenalina e b-receptores, enquanto somente 15% resulta da interação de a-adrenoreceptores.51 Imediatamente após a sua síntese, a melatonina, ou N-acetil-5-metoxitriptamina, é liberada na circulação e sua distribuição para todos os órgãos devido à sua lipossolubilidade.
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AGONISTAS DE MELATONINA
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[8]
AGONISTAS DE MELATONINA
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Melatonina:
 T1/2 0,6-1 h;
 Dose 0,5-3 mg;
 FDA define como um suplemento dietético.
Ramelteon:
 Ligação mais forte aos receptores M.
 Menos efeitos colaterais que BZDs e NBZDs.
 T1/2 1-2,6 h;
 Dose 8 mg;
 Principal efeito na latência do sono (30 min antes de dormir).
Melatonina: capaz de induzir o sono através da ligação ao receptores MT1 e MT2, além redução da temperatura do corpo; 
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ANTIDEPRESSIVOS
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Antidepressivos tricíclicos: antagonizam receptores muscarínicos, H1, 5-HT2 e α-1 adrenérgicos e são inibidores da recaptação de 5-HT.
Trazodona, amitriptilina, e mirtazapina → mais utilizados.
Utilizados em doses mais baixas para a insônia do que doses antidepressivas padrão. 
A administração sistêmica de agonistas dos receptores 5HT1A, 5HT2A/2C ou 5HT3 causa aumento da vigília e redução do sono. A administração de agonistas 5HT1A, 5HT1B ou 5HT2A/2C pode reduzir o sono REM em humanos. Esses dados são importantes devido ao fato de que a insônia pode ser secundária ao uso de inibidores seletivos da recaptação da serotonina.
Atividade anti-histamínica e anti-serotoninérgica são provavelmente responsáveis pelos seus efeitos sedativos.
Se "doses baixas" levariam o mesmo perfil de risco é desconhecido. Dado que não existe qualquer compreensão clara no que se refere à gama de dosagem para a eficácia e segurança destes fármacos hipnóticos, recomenda-se que eles não sejam usados como hipnóticos
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ANTIDEPRESSIVOS
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Problema: pouca informação sobre a faixa de dose ao longo da qual eles melhoram o sono e sua segurança para essas doses.
Variedade de efeitos secundários graves como suicídio, efeitos residuais, efeitos anticolinérgicos (ou seja, boca seca, retenção urinária, e alucinações), hipotensão ortostática, arritmias cardíacas, e anormalidades de condução têm sido relatados em doses antidepressivas.
ISRS: insônia é um efeito secundário. 
ANTIDEPRESSIVOS
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Doxepina:
Antidepressivo tricíclico frequentemente utilizado off-label como um hipnótico em doses antidepressivas (25-150 mg).
Efeitos: anti-histamínico, anticolinérgico, anti-serotoninérgico, e anti-adrenérgico.
Maior afinidade por receptor H1 (antagonista)  efeito sedativo
Nas doses aprovadas para a insónia (3 e 6 mg), doxepina é provavelmente um antagonista H1 relativamente puro. (anti-histamínico).
FDA: baixas doses para a manutenção do sono. (Perfil farmacocinético).
Não produz efeitos residuais .
histamina é um neurotransmissor principal de alerta e doxepina tem a sua maior afinidade para o receptor histamínico H1, que quando antagonizado, produz efeitos sedativo.
Nas doses aprovadas para a insónia (3 e 6 mg), doxepina é provavelmente um antagonista H1 relativamente puro, sem atividade anticolinérgica, antiserotonérgica, e anti-adrenérgica.
Doxepinz não produz efeitos residuais que, dada a sua meia-vida, parece contraditório. Supõe-se que o aumento circadiano normal em histamina na parte da manhã (histamina é o principal neurotransmissor de alerta) anula os efeitos sedativos da doxepina. 
Os efeitos colaterais anti-colinérgicos tipicamente observados com doses de antidepressivos não foram vistos com 3 e 6 mg.
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ANTIPSICÓTICOS
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Antipsicóticos atípicos, como quetiapina e olanzepina são frequentemente utilizados para o tratamento da insônia em pacientes não-psiquiátricos.
Afetam múltiplos sistemas de transmissores, mas os seus efeitos de promoção do sono são, provavelmente, mediados pela sua atividade anti-histamínica.
Embora os riscos de distúrbios do movimento associadas à dopamina são reduzidos com esses antipsicóticos atípicos, uma desordem metabólica é um risco conhecido.
Dada a informação limitada sobre a gama de dosagem para a eficácia e segurança destes medicamentos, recomenda-se que eles não sejam usados como hipnóticos
No entanto, a sua segurança é desconhecido. 
Embora os riscos de distúrbios do movimento associadas à dopamina característicos dos antipsicóticos típicos são reduzidos com esses antipsicóticos atípicos, uma desordem metabólica é um risco conhecido.
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ANTIPSICÓTICOS
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Quetiapina:
Aprovado pelo FDA para o tratamento da esquizofrenia, mania aguda, depressão, ou episódio de transtorno bipolar.
Tratamento off-label de transtornos de ansiedade demência, autismo, TOC refratário, delírio, e insônia.
Forte afinidade antagonista nos receptores H1, e afinidade moderada para receptor de serotonina (5-HT2A) .
Devido a possíveis efeitos adversos (ex: hipotensão ortostática, ganho de peso, dislipidemia, hiperglicemia), diretrizes para o tratamento da insônia têm recomendado o uso da droga apenas em pacientes que têm um transtorno psiquiátrico.
ANTI-HISTAMÍNICOS 
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Prometazina, Hidroxizina e Hifenidramina. (1ª geração).
Efeitos sedativos.
Poucas são as evidências dos efeitos no sono, não existindo estudos controlados com placebos em insones.
Tolerância e os efeitos adversos diurnos, especialmente sedação, prejuízo da função cognitiva, tonteira e ganho de peso, desencorajam a recomendação dessa classe de fármacos para o tratamento da insônia
ANTAGONISTAS DE OREXINAS
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Neurônios hipocretinérgicos disparam com maior frequência durante a vigília e mostram quase nenhuma atividade durante o sono.
Almorexant: novo agente antagonista dual dos receptores da orexina (OX1 e OX2) que vem sendo avaliado com alguns resultados promissores no tratamento da insônia em idosos. 
Existem novos agentes antagonistas da orexina em avaliação clínica e pré-clínica para o tratamento da insônia. 
Hipocretinas = orexinas
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CONCLUSÃO
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Em termos gerais, deve-se introduzir as medidas não farmacológicas para todos os pacientes que apresentam diagnóstico de insônia.
 Na insônia primária podem ser utilizados os agonistas dos receptores benzodiazepínicos
(BDZs e não-BDZs) e na secundária a condição médica ou psiquiátrica que a mantém deve ser tratada. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
27
[1]. Schutte-Rodin S; Broch L; Buysse D; Dorsey C; Sateia M. Clinical guideline for the evaluation and management of chronic insomnia in adults. J Clin Sleep Med 2008;4(5):487–504.
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[6]. Poyares, Dalva, Pinto Jr, Luciano Ribeiro, Tavares, Stella, & Barros-Vieira, Sergio. (2005). Hipnoindutores e insônia. Revista Brasileira de Psiquiatria, 27(Suppl. 1), 2-7.
[7]. PALMA, Beatriz Duarte et al . Repercussões imunológicas dos distúrbios do sono: o eixo hipotálamo-pituitária-adrenal como fator modulador. Rev. Bras. Psiquiatr.,  São Paulo ,  v. 29, supl. 1, maio  2007 . 
 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
28
[8].http://www.sysrevpharm.org/article.asp?issn=0975-8453;year=2010;volume=1;issue=2;spage=158;epage=171;aulast=Omar. Acesso em: 06/03/2015.
[9]. Roehrs, T; Roth, T. Insomnia Pharmacotherapy. Neurotherapeutics (2012) 9:728–738
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[13]. Winkler, A; Auer, C; Doering, B; Rief, W. Drug Treatment of Primary Insomnia: A Meta-Analysis of Polysomnographic Randomized Controlled Trials. CNS Drugs (2014) 28:799–816.
[14]. Disponível em: http://www.psiquiatriageral.com.br/sono/farma_sono.htm.