Ansiolíticos e Hipnóticos - Farmacologia

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Khilver Doanne Sousa Soares 
Ansiolíticos & 
Hipnóticos 
Farmacologia V
 
Farmacologia Ilustrada, 6 ed. 
Benzodiazepínicos 
Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos 
mais usados. Eles substituíram os barbitúricos e 
o meprobamato no tratamento da ansiedade e da 
insônia por serem fármacos considerados mais 
seguros e eficazes. Certos antidepressivos com ação 
ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de 
serotonina (ISCSs), são preferidos em vários casos, e os 
hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos 
podem ser preferíveis contra insônia. 
Os alvos para as ações dos 
benzodiazepínicos são os receptores do ácido γ-
aminobutírico tipo A GABAA. (Nota: o GABA é o 
principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso 
central [SNC].) Os receptores do GABAA são 
compostos de uma combinação, no somatório de 
cinco subunidades α, β e γ inseridas na 
membrana pós-sináptica. 
 
Relação entre a dose letal e a dose eficaz para morfina 
(um opioide), clorpromazina (um antipsicótico) e os 
fármacos ansiolíticos e hipnóticos fenobarbital e 
diazepam. Farmacologia Ilustrada 6 ed. 
A fixação do GABA ao seu receptor inicia a 
abertura do canal iônico central, permitindo a 
entrada de cloro através do poro. O influxo do íon 
cloreto causa hiperpolarização do neurônio e 
diminui a neurotransmissão, inibindo a formação 
de potenciais de ação. Os benzodiazepínicos 
modulam os efeitos do GABA ligando-se a um 
local específico de alta afinidade (distinto do local 
de ligação do GABA), situado na interface da 
subunidade α e da subunidade γ no receptor 
GABA A. Os benzodiazepínicos aumentam a 
frequência da abertura dos canais produzida pelo 
GABA. (Nota: a ligação do benzodiazepínico ao seu 
receptor aumentará a afinidade do GABA por seus locais 
de ligação, e vice-versa). 
A depender da dose os benzodiazepínicos 
podem apresentar várias terapêuticas: 
1. Redução da ansiedade: Em doses baixas, os 
benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da 
ansiedade é atribuída à potenciação seletiva da 
transmissão GABAérgica em neurônios que têm 
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a subunidade α2 em seus receptores GABA A, 
inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema 
límbico do cérebro. 
 
 
 
Diagrama esquemático do complexo canal íon cloreto-GABA-benzodiazepínico. GABA, ácido γ-aminobutírico. 
Farmacologia Ilustrada, 6 ed.
2. Efeito hipnótico/sedativo: Todos os 
benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e 
calmante, e alguns podem produzir hipnose (sono 
produzido “artificialmente”) em doses mais 
elevadas. O efeito hipnótico é mediado pelos 
receptores α1-GABAA. 
3. Amnésia anterógrada: A perda temporária da 
memória com o uso de benzodiazepínicos 
também é mediada pelos receptores α1-GABAA. 
A capacidade de aprender e formar novas 
memórias também é reduzida. 
4. Efeito anticonvulsivante: Vários 
benzodiazepínicos têm atividade 
anticonvulsivante. Esse efeito é parcialmente 
mediado pelos receptores α1-GABAA. 
5. Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os 
benzodiazepínicos diminuem a espasticidade do 
músculo esquelético, provavelmente aumentando 
a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde 
predominam os receptores α2-GABAA. O 
baclofeno é um relaxante muscular que parece 
atuar nos receptores GABA na medula espinal. 
Existem pequenas diferenças nas 
propriedades ansiolíticas, anticonvulsivantes e 
sedativas entre os diferentes benzodiazepínicos. 
1. Distúrbios de ansiedade: Os 
benzodiazepínicos são eficazes no tratamento 
dos sintomas da ansiedade secundária ao 
transtorno de pânico, do transtorno de ansiedade 
generalizada (TAG), do transtorno de ansiedade 
social e por performance, do transtorno de 
estresse pós-traumático, do transtorno obsessivo-
compulsivo e da ansiedade extrema encontrada, 
às vezes, em fobias específicas, como o medo de 
voar. Os benzodiazepínicos também são úteis no 
tratamento da ansiedade relacionada com 
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depressão e esquizofrenia. Esses fármacos 
devem ser reservados para a ansiedade grave, e 
não devem ser usados para lidar com o estresse 
da vida diária. Os benzodiazepínicos de ação mais 
longa, como clonazepam, lorazepam e diazepam, 
são preferidos nos pacientes com ansiedade que 
pode exigir tratamento por tempo prolongado. Os 
efeitos ansiolíticos dos benzodiazepínicos são 
menos sujeitos à tolerância do que os efeitos 
sedativos e hipnóticos. (Nota: tolerância – isto é, 
diminuição da resposta com doses repetidas – 
ocorre quando o uso se estende por mais de uma 
ou duas semanas). 
 
 
Comparação da duração de ação dos benzodiazepínicos. 
Farmacologia Ilustrada, 6 ed. 
2. Distúrbios do sono: Poucos 
benzodiazepínicos são úteis como hipnóticos. Eles 
diminuem a latência para dormir e aumentam o 
estágio II do sono não REM. O sono REM e o 
sono de ondas lentas são diminuídos. No 
tratamento da insônia, é importante o equilíbrio 
entre o efeito sedativo necessário na hora de 
deitar e a sedação residual (“ressaca”) após o 
despertar. Os benzodiazepínicos comumente 
prescritos contra os distúrbios do sono incluem 
os de ação intermediária (temazepam) e os de 
curta ação (triazolam). O de longa ação 
(flurazepam) é raramente usado, devido a sua 
longa meia-vida, que pode resultar em sedação 
excessiva durante o dia e acúmulo do fármaco, 
especialmente em idosos. 
a. Temazepam: Esse fármaco é útil em pacientes que 
acordam frequentemente. Contudo, como o efeito 
sedativo máximo ocorre de 1 a 3 horas após a dose oral, 
ele deve ser administrado de 1 a 2 horas antes da hora 
prevista para deitar. 
b. Triazolam: Enquanto o temazepam é útil contra a 
insônia causada pela incapacidade de permanecer 
dormindo, o triazolam é eficaz para tratar indivíduos que 
têm dificuldade em começar a dormir. Em poucos dias, 
desenvolve-se tolerância, e a retirada do fármaco, em 
geral, resulta em insônia de rebote. Por isso, este 
fármaco não é um dos mais indicados e é mais usado 
de modo intermitente. 
3. Amnésia: Em geral, os fármacos de ação 
curta são empregados como pré-medicação para 
procedimentos desconfortáveis e que provocam 
ansiedade, como endoscopias e procedimentos 
odontológicos e angioplastia. Eles causam uma 
forma de sedação consciente, permitindo ao 
paciente atender certas instruções durante esses 
procedimentos. 
4. Convulsões: Clonazepam é usado 
ocasionalmente como tratamento adjunto contra 
certos tipos de convulsões, e lorazepam e 
diazepam são fármacos de escolha no controle 
do estado epilético. 
5. Distúrbios musculares: O diazepam é útil 
no tratamento de espasmos dos músculos 
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esqueléticos, como os que ocorrem no 
estiramento, e no tratamento da espasticidade 
devida a doenças degenerativas. 
Farmacocinética 
1. Absorção e distribuição: Os 
benzodiazepínicos são lipofílicos. São rápida e 
completamente absorvidos após administração 
oral, distribuem por todo organismo e entram no 
SNC. 
2. Duração de ação: A meia-vida dos 
benzodiazepínicos é importante clinicamente, 
pois a duração da ação pode determinar a 
utilidade terapêutica. Os benzodiazepínicos 
podem ser divididos em grupos de curta, média 
e longa ação. 
3. Destino: A maioria dos benzodiazepínicos, 
incluindo o clordiazepóxido e o diazepam, é 
biotransformada pelo sistema microssomal 
hepático para compostos que também são ativos. 
Para esses benzodiazepínicos, a meia-vida 
aparente representa a soma das ações do 
fármaco principal e seus metabólitos. Os efeitos 
terminam não só por excreção, mas também por 
redistribuição. Os benzodiazepínicos são 
excretados na urina como glicuronídeos ou 
metabólitos oxidados. Todos os benzodiazepínicos 
atravessam a placenta e podem deprimir o SNC 
do neonato. 
Pode-se desenvolver dependência física e psicológica 
aos benzodiazepínicos se doses elevadas forem 
administradas por longos períodos. Todos os 
benzodiazepínicos são fármacos controlados. A 
interrupção abrupta resulta em sintomas de 
abstinência, incluindo confusão,ansiedade, agitação, 
intranquilidade, insônia, tensão e (raramente) 
convulsões 
Efeitos adversos 
Sedação e confusão são os efeitos adversos 
mais comuns dos benzodiazepínicos. Ocorre 
ataxia em doses elevadas, impedindo as 
atividades que exigem coordenação motora fina, 
como dirigir automóvel. Pode ocorrer 
comprometimento cognitivo (diminuição da 
evocação de memória e da retenção de novos 
conhecimentos) com o uso dos benzodiazepínicos. 
Flumazenil é um antagonista do receptor GABA 
que pode rapidamente reverter os efeitos dos 
benzodiazepínicos. O fármaco está disponível 
apenas para administração intravenosa (IV). O 
início de ação é rápido, mas a duração é curta, 
com meia-vida de cerca de uma hora 
 
Orientação de tratamento da ansiedade persistente. Farmacologia Ilustrada, 6 ed.
Buspirona 
A buspirona é útil no tratamento crônico do 
TAG e tem eficácia comparável à dos 
benzodiazepínicos. Esse fármaco tem início de 
ação lento e não é eficaz para tratamento de 
curta duração ou para estados de ansiedade 
agudos. As ações da buspirona parecem mediadas 
pelos receptores de serotonina (5-HT1A), embora 
ela também tenha alguma afinidade pelos 
receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da 
serotonina. Assim, seu modo de ação difere do 
mecanismo de ação dos benzodiazepínicos. Além 
disso, a buspirona não tem as propriedades 
anticonvulsivantes e miorrelaxantes dos 
benzodiazepínicos. A frequência dos efeitos 
adversos é baixa, sendo os mais comuns cefaleia, 
nervosismo, náuseas e tonturas. 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
Barbitúricos 
Os barbitúricos foram, no passado, a base 
do tratamento usado para sedar o paciente ou 
para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram 
amplamente substituídos pelos 
benzodiazepínicos, principalmente porque os 
barbitúricos induzem a tolerância e a 
dependência física e estão associados a sintomas 
de abstinência graves. 
Mecanismo de ação 
A ação hipnoticossedativa dos barbitúricos 
se deve à sua interação com os receptores 
GABAA, potencializando a transmissão 
GABAérgica. O local de ligação dos barbitúricos 
no receptor GABA é diferente daquele dos 
benzodiazepínicos. Os barbitúricos potenciam a 
ação do GABA na entrada de cloreto no neurônio, 
prolongando o tempo de abertura do canal de 
cloreto. Além disso, os barbitúricos podem 
bloquear os receptores excitatórios glutamato. 
Ações 
1. Depressão do SNC: Em doses baixas, os 
barbitúricos produzem sedação (têm um efeito 
calmante e reduzem a excitação). Em doses 
crescentes, eles causam hipnose, seguida de 
anestesia (perda das sensações) e, finalmente, 
coma e morte. Assim, qualquer grau de depressão 
do SNC é possível, dependendo da dosagem. 
2. Depressão respiratória: Os barbitúricos 
suprimem as respostas à hipóxia e aos 
quimiorreceptores ao dióxido de carbono (CO2). 
A dosagem excessiva é seguida de depressão 
respiratória e morte. 
 
 
 
Barbitúricos classificados de acordo com sua duração de 
ação. Farmacologia Ilustrada, 6 ed. 
Anticonvulsivante: O fenobarbital tem 
atividade anticonvulsiva específica que se 
diferencia da depressão inespecífica do SNC. Ele 
é usado por longos períodos no controle das 
convulsões tônico-clônicas. Contudo, o 
fenobarbital pode deprimir o desenvolvimento 
cognitivo em crianças e diminuir o desempenho 
cognitivo em adultos; portanto, deve ser usado 
apenas se outros tratamentos falharem. De modo 
similar, o fenobarbital pode ser usado no 
tratamento do estado epilético refratário. 
Farmacocinética 
Os barbitúricos são bem absorvidos por 
administração oral e distribuem por todo o 
organismo. Todos os barbitúricos se redistribuem 
do SNC para as áreas esplâncnicas, para o 
músculo esquelético e, finalmente, para o tecido 
adiposo. Os barbitúricos atravessam facilmente a 
placenta e podem deprimir o feto. 
 
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Khilver Doanne Sousa Soares 
 
 
Efeitos adversos dos barbitúricos. Farmacologia 
Ilustrada, 6 ed. 
Inibidores seletivos da 
recaptação de serotonina 
Os ISRS são eficazes no tratamento da 
depressão maior. Eles também são ansiolíticos, 
com eficácia demonstrada no tratamento do 
transtorno de ansiedade generalizada, do 
transtorno do pânico, da ansiedade social e do 
transtorno obsessivo-compulsivo (Rush et al., 
2006). A sertralina e a paroxetina foram 
aprovadas para o tratamento do TEPT. Os ISRS 
também são usados no tratamento da síndrome 
disfórica pré-menstrual e na prevenção dos 
sintomas vasovagais em mulheres na pós-
menopausa. A recaptação da 5-HT nas 
terminações pré-sinápticas é mediada pelo SERT; 
a captação neuronal constitui o principal processo 
pelo qual a transmissão por meio da 5-HT é 
encerrada. Os ISRS bloqueiam a recaptação e 
aumentam e prolongam a neurotransmissão 
serotoninérgica. 
O tratamento com ISRS provoca 
estimulação dos autorreceptores 5-HT1A e 5-HT7 
nos corpos celulares no núcleo da rafe e dos 
autorreceptores 5-HTID nos terminais 
serotonérgicos; isso reduz a síntese e a liberação 
de 5-HT. Com tratamento repetido com ISRS, há 
uma infrarregulação e dessensibilização 
gradativas desses mecanismos autorreceptores. 
Além disso, a infrarregulação dos receptores 5-
HT2A pós-sinápticos pode contribuir diretamente 
para a eficácia do antidepressivo ou influenciar a 
função dos neurônios noradrenérgicos e de 
outros neurônios por meio de heterorreceptores 
serotonérgicos. Outros receptores pós-sinápticos 
5-HT provavelmente continuam responsivos a 
concentrações sinápticas aumentadas de 5-HT e 
contribuem para os efeitos terapêuticos dos 
ISRS. 
Os efeitos de ocorrência mais tardia do 
tratamento com ISRS também podem ser 
importantes para mediar as respostas 
terapêuticas finais. Incluem aumento duradouro 
da sinalização do AMP cíclico e fosforilação do 
fator de transcrição nuclear CREB, bem como 
aumentos na expressão de fatores tróficos, como 
BDNF, e aumentos da neurogênese a partir de 
células progenitoras no hipocampo e na zona 
subventricular. 
Efeitos Adversos dos ISRS’s 
Os ISRS não apresentam efeitos colaterais 
cardiovasculares significativos. Em geral, os ISRS 
são desprovidos de efeitos colaterais 
antimuscarínicos (boca seca, retenção urinária, 
confusão) e não bloqueiam os receptores a-
adrenérgicos; a maioria dos ISRS, com exceção 
da paroxetina, não bloqueia os receptores de 
histamina e, em geral, não tem efeitos sedativos. 
Os efeitos adversos dos ISRS em 
consequência da estimulação excessiva dos 
receptores de 5-HT2 no cérebro podem resultar 
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em insônia, aumento da ansiedade, irritabilidade 
e diminuição da libido, agravando efetivamente 
os sintomas depressivos proeminentes. O excesso 
de atividade nos receptores de 5-HT2 espinais 
provoca efeitos colaterais sexuais, incluindo 
disfunção erétil, anorgasmia e retardo na 
ejaculação. A estimulação dos receptores 5-HT3 
no SNC e na periferia contribui para os efeitos 
GI, que, em geral, são limitados a náuseas, mas 
podem incluir diarreia e vômitos. Alguns pacientes 
experimentam um aumento da ansiedade, 
principalmente com a dosagem inicial de ISRS. 
Com a continuação do tratamento, alguns 
pacientes também relatam comprometimento 
das capacidades intelectuais e da concentração.
 
 
Vantagens e desvantagens terapêuticas de alguns fármacos ansiolíticos e hipnóticos. SNC, sistema nervoso central. 
Farmacologia Ilustrada, 6 ed.
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Outros Hipnóticos 
Zolpidem 
O hipnótico zolpidem não é relacionado aos 
benzodiazepínicos estruturalmente, mas se fixa 
seletivamente ao receptor benzodiazepínico do 
subtipo BZ1. O zolpidem não tem propriedades 
anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. Ele 
apresenta poucos efeitos de abstinência e 
provoca insônia de rebote mínima. Com o uso 
prolongado, ocorre pouca tolerância. O zolpidem 
é rapidamente absorvido no trato gastrintestinal 
(TGI), tem rápido início de ação e meia-vida de 
eliminação curta (cerca de 2-3 horas). Produz 
efeito hipnótico por cerca de 5 horas. O zolpidem 
sofre oxidação hepática a produtos inativos,pelo 
sistema CYP450. Diferentemente dos 
benzodiazepínicos, nas dosagens hipnóticas 
usuais, os fármacos não benzodiazepínicos 
zolpidem, zaleplona e eszopiclona não alteram 
significativamente os vários estágios do sono e, 
assim, costumam ser os hipnóticos preferidos. 
Zaleplona 
Zaleplona é um hipnótico não 
benzodiazepínico oral similar ao zolpidem; 
contudo, a zaleplona causa menos efeitos 
residuais nas funções psicomotoras e cognitivas 
em comparação ao zolpidem ou aos 
benzodiazepínicos. 
Eszopiclona 
Eszopiclona é um hipnótico não 
benzodiazepínico oral que também atua no 
receptor BZ1. Revelou-se eficaz contra insônia por 
até 6 meses. É rapidamente absorvido (tempo 
para o pico de 1 hora), extensamente 
biotransformado por oxidação e desmetilação 
pelo sistema CYP450 e excretado principalmente 
na urina. A sua meia-vida de eliminação é de 
cerca de 6 horas. Os efeitos adversos da 
eszopiclona incluem ansiedade, xerostomia, 
cefaleia, edema periférico, sonolência e gosto 
desagradável. 
 
Ramelteona 
A ramelteona é um agonista seletivo dos 
subtipos de receptores de melatonina MT1 e MT2. 
A melatonina é um hormônio secretado pela 
glândula pineal que auxilia na manutenção do 
ritmo circadiano subjacente ao ciclo sono-vigília 
normal. A indução e a promoção do sono parecem 
devidas à estimulação dos receptores MT1 e MT2 
pela ramelteona. Ela é indicada para o tratamento 
da insônia caracterizada pela dificuldade de 
“começar” a dormir. Tem potencial de abuso 
mínimo e, portanto, podem ser usados por longos 
períodos. 
Anti-histamínicos 
Alguns anti-histamínicos com propriedades 
sedativas, como difenidramina, hidroxizina e 
doxilamina, são eficazes no tratamento dos tipos 
leves de insônia situacional. Contudo, eles têm 
efeitos indesejados (como os efeitos 
anticolinérgicos) que os tornam menos úteis do 
que os benzodiazepínicos e os não 
benzodiazepínicos. 
REFERÊNCIAS 
GOLDMAN, Lee; SCHAFER, Andrew I. 
Goldman Cecil Medicina. 24. ed. Rio de 
Janeiro: Guanabara Koogan, 2015. 
WHALEN, Karen; FINKEL, Richard; 
PANAVELIL, Thomas A. Farmacologia 
Ilustrada. 6.ed. Porto Alegre: Artmed, 2016. 
BRUNTON, Laurence L.; CHABNER, Bruce A.; 
KNOLLMANN, Bjorn C. As Bases 
Farmacológicas da Terapêutica de Goodman 
& Gilman. 13. ed. São Paulo: AMGH, 2018. 
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