Farmacologia II - Diuréticos

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Farmacologia II - Diuréticos
Prof. Vinícius
 É no túbulo contorcido proximal o local onde ocorre maior absorção, ele é denominado como um segmento isosmótico, ou seja, a osmolaridade do filtrado é parecida com a do interstício renal. Isso faz com que a água passe de forma passiva de acordo com a reabsorção de sódio. No segmento descendente da alça de Henle, existe muita reabsorção de água, porém, não existe reabsorção de sódio, sendo impermeável a solutos. Já o segmento ascendente é impermeável à água, mas é muito permeável a solutos. Portanto, ao passar pelo segmento ascendente o filtrado sofre uma diluição, pois não ocorre reabsorção de água, apenas dos solutos.
 A denominação diuréticos remete aos fármacos que aumentam a diurese-taxa do fluxo de urina. Seu mecanismo de ação envolve, geralmente, a inibição da reabsorção e aumento da excreção de sódio-natriurese. O sódio é um elemento osmoticamente muito ativo, carregando com ele moléculas de água. Os diuréticos atuam fazendo o bloqueio das funções de transporte nos túbulos, e cada classe de diurético atua em um determinado transportador.
I-Inibidores da Anidrase carbônica (atuam no túbulo proximal)
 
 O CO2 é filtrado pelo glomérulo e se associa à molécula de H2O para formar o ácido carbônico. Através da anidrase carbônica presente nas células tubulares proximais o CO2 se dissocia em hidrogênio e bicarbonato. O hidrogênio é lançado para a luz do túbulo à medida que o sódio é reabsorvido, isso ocorre através de uma bomba. E o bicarbonato vai para o sangue, controlando o pH sanguíneo. 
 O hidrogênio liberado no túbulo irá se associar ao bicarbonato formando o ácido carbônico, e através da anidrase carbônica formará água e gás carbônico. A água será reabsorvida pelas células do túbulo proximal para se associar ao gás carbônico vindo do sangue e irão formar o ácido carbônico.
 Quando a anidrase carbônica é inibida, essa reação para de acontecer. Ocorre a bicarbonatúria, o bicarbonato de sódio se dissociando em bicarbonato e sódio. A molécula de sódio será reabsorvida pelas células tubulares proximais, porém, o bicarbonato não formará o ácido carbônico e não irá se dissociar em água e CO2, já que não ocorrerá à liberação de hidrogênio para o túbulo, isso também devido à inibição da anidrase carbônica. Quando bicarbonato é liberado na urina, uma das consequências da inibição da anidrase carbônica é a acidose metabólica.
Os diuréticos da classe dos inibidores da anidrase carbônica apresentam como efeitos a acidose metabólica e a bicarbonatúria. Eles são indicados nos seguintes casos: alcalose metabólica; alcalinização da urina, porque aumenta a excreção de ácidos fracos, glaucoma, a anidrase carbônica está presente na formação do humor aquoso, que é o responsável pelo aumento da pressão intraocular; redução da produção de líquor.
 Podem causar toxicidade como, por exemplo: acidose metabólica; cálculos renais devido à hipercalciúria e à fosfatúria; perda renal de potássio; sonolência; parestesia e reações de hipersensibilidade.
 O citrato é o grande solvente da urina, o que impede a formação de cálculos renais. 
 Algumas intoxicações medicamentosas, como por exemplo por AAS, como forma de aumentar a eliminação desse medicamento, é alcalinizar a urina que está ácida, ou seja, aumentar a solubilidade de determinados ácidos orgânicos na urina.Usa-se acetazolamida.
II-Diurético de alça
 
 A furosemida é o diurético mais potente e também é o mais usado. A bomba Na/K/2Cl, no ramo ascendente da alça de Henle, reabsorve Na, K e 2Cl. Além da entrada de potássio pela bomba Na/K ATPase, a entrada de potássio pela bomba Na/K/2Cl leva a um acúmulo de potássio no meio intracelular, fazendo com que ele seja lançado para a luz tubular. Com a retirada de potássio, como forma de equilibrar as cargas, ocorre reabsorção de sódio, cálcio e magnésio de forma paracelular.
 Então, quando essa bomba é inibida não ocorrerá a reabsorção de sódio acarretando o fenômeno de natriurese e, em consequência disso, aumenta a excreção de água. Além disso, inibe a reabsorção de cálcio e magnésio, alterando a capacidade renal de concentrar a urina, porque o interstício renal estará mais hiperosmolar que o filtrado tubular, fazendo com que a água seja reabsorvida lá na frente. 
Além disso, os diuréticos de alça aumentam o fluxo sanguíneo renal, pois induzem a síntese renal de prostaglandinas, que são vasodilatadoras. Então, quando usamos antiinflamatórios, há uma redução da produção de prostaglandinas, o que diminui os efeitos diuréticos.
A furosemida produz aumento agudo na capacitância venosa, reduzindo a pressão de enchimento do VE.
Os efeitos dos diuréticos de alça são: hipocalemia, natriurese, alcalose hipocalêmica, arritmia, por causa do potássio baixo.
Esses medicamentos são indicados em casos de hipercalemia, edemas, hipercalcemia, edema agudo de pulmão, insuficiência renal aguda, convertendo oligúrica em não oligúrica até a poliúria, para eliminar toxinas.
Como toxicidade acontece depleção do Na corporal total, levando a hiponatremia e hipovolemia; aumento da excreção urinária de K e H, porque tem liberação aumentada de Na para o túbulo distal e ocorre ativação do sistema renina-angiotensina-aldosterona; ototoxicidade (zumbido, hipoacusia, vertigem); hipomagnesemia; hiperuricemia (gota); hiperglicemia; dislipidemia; parestesia e etc.
III: Diuréticos tiazídicos
Os diuréticos tiazídicos não são muito potentes e atuam no túbulo contorcido distal inibindo a bomba Na/Cl que reabsorve Na e Cl, aumentando a concentração intraluminal de sódio (Natriurese) e, consequentemente, de água (diurese). Essa liberação aumentada de Na para o túbulo distal aumenta a excreção de K e H, levando a uma alcalose hipocalêmica. 
Obs.: Os tiazídicos também aumentam a excreção de magnésio e diminuem a eliminação de cálcio. 
Ex.: Hidroclorotiazida, clortalidona e indapamida.
-> O uso crônico reduz a excreção de cálcio (aumenta a reabsorção proximal e TCD).
-> Magnesúria, principalmente em idosos.
As indicações são: HAS, ICC, nefrolitíase (que é quando acontece cálculo renal por hipercalciúria).
Se for administrado em altas doses, pode gerar alcalose metabólica hipocalêmica, hiperuricemia, hiperglicemia, já que reduz a liberação de insulina pelo pâncreas, hiponatremia, hipovolemia, dislipidemia, hipomagnesemia, hipercalcemia, que é incomum.
IV: Diuréticos poupadores de potássio
A aldosterona é um mineralocorticoide que leva à produção de canais de Na na membrana luminal, que reabsorve sódio e elimina potássio e hidrogênio. Esse que é o efeito da aldosterona. Os poupadores de potássio recebem esse nome, porque como não ocorre a reabsorção de sódio, não ocorre a eliminação de potássio. Assim, dois tipos de medicamentos atuam nesse local:
1) Bloqueador do canal de sódio, que inibe o fluxo de Na: como protótipos tem-se a amilorida e triantereno.
2) Antagonista da aldosterona, que é a espironolactona.
Obs.: a ação de mineralocorticoides é genética, ou seja, não é imediata, é uma ação tardia. Então, não seriam indicados, por exemplo, em um edema agudo de pulmão.
 Eles são indicados para ICC, cirrose.
Toxicidade: hipercalemia, ginecomastia (estrutura esteroide), impotência, hirsutismo (aumento da produção de pêlos), engrossamento da voz, alterações menstruais, redução de libido. Todos esses efeitos, exceto a hipercalemia, são causados pela espirolonolactona por que ela é um esteroide. 
V: Diuréticos osmóticos
Não atuam em canal algum. O principal representante é o manitol, o qual é filtrado pelo glomérulo, mas não é reabsorvido. Circulando nos túbulos renais, aumenta a pressão osmolar dentro deles, assim impede a reabsorção de sódio e água.
Obs.: glicosúria no diabético = glicose acima de 180 satura os receptores do túbulo proximal, ficando presente dentro dos túbulos e aumentando a pressão osmolar (Osmolaridade). Como é osmoticamente ativa, começa a "puxar" água. Por isso o indivíduo urinabastante (diurese osmótica). Tríade do diabético: poliúria, polifagia e polidipsia (sede excessiva).
O aumento no gradiente osmótico no túbulo contorcido proximal dificulta a reabsorção de sódio e água. Mas outros solutos, como cloro, potássio, cálcio, fosfato e bicarbonato também são excretados em maior quantidade, pois a reabsorção no TCP é isosmolar. 
O manitol é administrado por via venosa e, não só no rim, retira água do espaço intra e extracelular, incluindo eritrócitos, células cerebrais, em caso de edema cerebral e diminui a viscosidade do sangue. 
Ele atenua obstrução tubular por pigmentos, como hemoglobina, bilirrubina e mioglobina.
Manitol é muito usado como profilaxia de IRA (transplantes). Primeiro faz volume, depois administra o manitol para "puxar" o volume do extravascular para dentro da circulação e por fim estimula a diurese, com a furosemida.
Se for administrado em altas doses, o manitol pode causar sobrecarga cardíaca por hipervolemia, ICC e IRC. Pode causar também distúrbios eletrolíticos variáveis: inicialmente ocorre hipocloremia e hiponatremia por hemodiluição da expansão intravascular, depois hipocalemia e acidose.