anti hipertensivos parte II

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MedRhazes 2015
Aula 3 Farmacologia II
Débora Karen / Ariana
Anti-hipertensivos parte II
Bloqueadores do canal de cálcio (do tipo L):
Além daquelas ações que envolvem as sinapses adrenérgicas centrais, como também outras que nós vimos na aula passada, há também outros mecanismos podem estar envolvidos no controle renal, envolvendo o sistema da angiotensina-aldosterona, e a absorção de cálcio, não só atuando na contração vascular, mas também na contração cardíaca. 
Vamos pensar um pouquinho no papel fisiológico do cálcio, além daquela participação clássica na coagulação sanguínea, nós temos um papel muito importante na contração da musculatura, não só musculatura lisa, mas também esquelética e cardíaca. Enfim, o cálcio é um elemento químico que faz contração muscular de forma inespecífica. Se a gente relacionar que o aumento da contração cardíaca e da contração muscular dos vasos sanguíneos implicariam num aumento da PA. Quando os vasos sanguíneos ficam mais contraídos, a RVP (resistência vascular periférica) vai aumentar, sendo qualquer vaso. Da mesma forma, o aumento da contração cardíaca leva ao aumento do DC (débito cardíaco), também elevando a PA. Então, considerando a ação do cálcio, ele aumenta a PA, contribuindo para o aumento da RVP e do DC. Baseado nesse fenômeno fisiológico, fica claro que se nós interferirmos na ação do cálcio, tanto a RVP e o DC poderiam ficar reduzidos. Assim, temos uma classe de medicamentos que recebem o nome de bloqueadores do canais de cálcio. Muitas vezes, na literatura, os autores usam o termo bloqueadores de cálcio, que pode ser parecido, mas é muito diferente. Então, quando a gente fala em bloqueador de cálcio, na realidade nós estaríamos interferindo diretamente no cálcio, como existam substancias quelantes que se combinam com o cálcio e o tornam insolúveis. Aqui, não é um bloqueio de cálcio, mas sim um bloqueio de canal de cálcio, que interfere no movimento do cálcio.
Nós temos inúmeros bloqueadores dos canais de cálcio, mas os que nos interessam nesse contexto são os bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L, porque são eles que estão relacionados com a contração vascular e cardíaca. Nos vasos sanguíneos, a contração muscular lisa se deve muito ao cálcio. Essa ação fisiológica não ocorre somente devido aos canais iônicos, que atuam por despolarização, envolvendo diretamente o canal de cálcio, como também a participação por ativação de agonistas que vão resultar na abertura dos canais de cálcio. Então, para que o cálcio possa penetrar diretamente na musculatura, existem dois fenômenos bioquímicos: através da participação dos agonistas ou por despolarização envolvendo canais de cálcio voltagem-dependente. Esses dois fenômenos envolvem aqueles mecanismos de transdução de sinal, por intermédio do inositol fosfato, segundo mensageiros que vão sendo gerados. A consequência disso tudo é o aumento da concentração de cálcio, e no vaso sanguíneo, o cálcio faz uma ligação com a calmodulina, que vai gerando uma serie de sinais, que levam à interação actina-miosina e, consequentemente, a contração muscular. No coração, essa entrada de cálcio ocorre muito mais pela despolarização da membrana, que vai ter como consequência a mesma elevação da concentração de cálcio, que vai se ligar com a troponina, e em sequencia, a interação actina-miosina e contração muscular. Então, se de alguma forma, haver alguma interferência na entrada do cálcio, seja no vaso sanguíneo, seja no músculo cardíaco, nós vamos ter um bloqueio nesse processo de contração, fazendo com que, no músculo liso, haja o relaxamento da musculatura lisa arterial. Esse é um ponto importante, uma vez que as veias são muito pouco afetadas, fazendo com que a pré-carga fique inalterada, de modo que se não tiver vasodilatação venosa, o retorno venoso são seja alterado, ficando esse efeito restrito para as artérias, especialmente as coronárias. E as doses que são utilizadas pelos bloqueadores dos canais de cálcio são suficientes para fazer o bloqueio desse canal mediante o bloqueio da despolarização, as quantidades que são necessárias para inibir a atividade dos agonistas seriam maiores e, nesse caso, não seria necessário a utilização de grandes doses, porque a utilização de baixas doses dos bloqueadores dos canais de cálcio já são suficientes para diminuir a condutância do cálcio, interferindo diretamente nesse canal, pelo bloqueio da despolarização. Assim, os bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L funcionam como vasodilatadores arteriais. Eles atuam diminuindo o DC, mas exercendo pouco ou nenhum efeito sobre a RVP. 
Na tabela, tem alguns exemplos dos bloqueadores dos canais de cálcio do tipo L:
TABELA DO QUADRO
Nicardipina, nifedipina e nimodipina, além de todos os medicamentos com terminação DIPINA, são chamados de diidropiridinas. Na prática médica, esses bloqueadores de canais de cálcio são utilizados para hipertensão leve e moderada, ou seja, quando a PA estiver em torno de 160x110mmHg. 
Os dados da tabela não dizem respeito somente aos efeitos na musculatura lisa vascular, especificamente coronariana, como também no coração, com a supressão da contratilidade, com a supressão do automatismo e com a supressão da condução. A supressão da contratilidade envolve o inotropismo negativo, sendo que inotropismo é um termo muito usado para contração cardíaca. Então se eu tenho um bloqueio dos canais de cálcio, a contratilidade será reduzida, gerando o efeito inotrópico negativo. E esse bloqueio do canal de cálcio se estende para o sistema de condução do impulso nervoso, envolvendo a supressão do automatismo no nodo sinoatrial e a supressão da condução no nodo atrioventricular, de modo que todo o processo de bloqueio do canal de cálcio vai envolver simultaneamente inotropismo negativo (quando a força de contração diminui), o cronotropismo negativo e o batimotropismo negativo. Então, os bloqueadores dos canais de cálcio suprimem a atividade cardíaca, no sentido da força, da frequência e da condução. Entretanto, de acordo com o tipo de bloqueador, eles tem um perfil farmacológico diferente, ou seja, eles possuem farmacodinâmica e farmacocinética diferentes, fazendo com que os efeitos apresentem características próprias, não só seus efeitos diretos, mas também indiretos. Quando se analisa o efeito de uma droga, ele não resulta somente da interação fármaco-receptor. Na maioria dos casos, o efeito farmacológico é resultado de uma somação de efeitos em locais diversos, que, nesse caso, estão relacionados com o bloqueio coronariano e no sistema de condução. Pela tabela, pode-se observar que o diltiazen e o verapamil são muito mais parecidos do que as diidropiridinas. Diltiazen e verapamil apresentam uma intensa supressão da contratilidade, do automatismo e da condução, ao contrario das diidropiridinas, em que o efeito principal é a vasodilatação coronariana. 
Vamos analisar as diidropiridinas. A nifedipina é a diidropiridina mais usada e conhecida atualmente, sendo que, muitas vezes, ela é usada de forma incorreta, pois é comum, nos ambulatórios, a administração de nifedipina sublingual. Porém, esse medicamento foi desenvolvido para ser administrado por via oral, fazendo com que, quando usado por via sublingual, a absorção é bem mais rápida e os efeitos são imprevisíveis, podendo até mesmo gerar arritmias cardíacas. As diidropiridinas são vasodilatadoras, e comparando com os outros bloqueadores dos canais de cálcio, são elas que efetuam a vasodilatação de forma mais significativa. Em consequência da vasodilatação, há uma redução da PA, já que PA significa RVP vezes DC. Então, se tivermos uma vasodilatação coronariana, a PA já tende a cair. Dependendo da via de administração, enteral ou parenteral, os sintomas vão aparecer mais rapidamente, com maior ou menor intensidade. Então, se tivermos uma administração endovenosa ou uma dose oral elevada, diretamente relacionada com a postura do indivíduo, seja ela supina ou ortostática, ela irá desencadear um maior ou menor reflexo simpático, sendo que este é mediado porreceptores. Este reflexo simpático vai causar uma taquicardia e um inotropismo positivo, sendo que a taquicardia significa um cronotropismo positivo. Esse efeito tem a intenção de compensação e irá aumentar o débito cardíaco. Assim, de acordo com a queda da PA, há um reflexo simpático (descarga adrenérgica) para compensar essa queda e evitar uma hipotensão. 
Observe que as diidropiridinas não tem atividade supressora, pelo menos significativa, nos sistemas de contratilidade, automatismo e de condução. Comparando as diidropiridinas com o verapamil, os dois tem o mesmo bloqueio de canais de cálcio, fazendo com que ocorra uma vasodilatação coronariana, com redução da PA, reflexo simpático, com a mesma taquicardia e inotropismo positivo, mas o verapamil causa supressão da contratilidade, do automatismo e da condução, que tenderão a anular os efeitos indiretos, pois vejam bem a taquicardia e o inotropismo positivo são reflexos, não são efeitos diretos. Efeitos diretos são os relacionados com o bloqueio da supressão. Então se eu tenho supressão da contração, é inotropismo negativo, o qual tende a neutralizar o inotropismo positivo compensatório. O mesmo acontece com a frequência cardíaca, uma vez que a taquicardia reflexa tende a ser neutralizada pelo efeito cronotrópico negativo. Assim, o efeito direto do verapamil tende a anular o indireto, fazendo que com que esses efeitos, como a taquicardia e o inotropismo positivo, sejam menos intensos nesse caso, e mais intensos nos caso das diidropiridinas, já que não tem essa neutralização de efeitos. A administração de doses elevadas de verapamil pode colocar o paciente em risco de distúrbios da condução. Paciente que faz uso de verapamil e beta-bloqueador, que foi dado semana passada, tem grande risco de apresentar supressão do sistema de condução, o que poderia levá-lo a uma parada cardíaca, embora considerando que esses dois medicamentos são raramente usadas de forma simultânea, justamente por esse motivo. 
É importante considerar que os bloqueadores dos canais de cálcio não são usados somente nos tratamento da hipertensão arterial, mas também em outras patologias do sistema cardiovascular, como insuficiência cardíaca.
Agora nós vamos analisar uma série de medicamentos que interferem no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Na prática médica, é importante ter cuidado na manutenção da dose, em função de que todo anti-hipertensivo vai fazer, de algum modo, vasodilatação, o que pode resultar em uma hipotensão. Há também outra classificação de anti-hipertensivos que são chamados de vasodilatadores, que não são tema da aula de hoje. Essa classificação pode gerar uma certa confusão, uma vez que os anti-hipertensivos de um modo geral são vasodilatadores, como os bloqueadores dos canais de cálcio, os anti-adrenérgicos. 
É importante, ao administrar anti-hipertensivos nos ambulatórios ou na emergência, a possibilidade de ocorrer hipotensão postural, uma vez que a hipotensão pode ser mais acentuada quando o paciente está em posição ortostática, ao contrário de quando ele está em decúbito. É importante também considerar a administração em indivíduos hipertensos e em normotensos (com a PA em níveis normais), por exemplo, a administração de bloqueadores de canais de cálcio por uma pessoa com PA normal não gera nenhum efeito significativo, principalmente se ela estiver deitada. Tem uma série de outros fatores que fazem com que os efeitos sejam diferenciados, especialmente quando a gente relaciona a concentração de sódio, uma vez que o consumo excessivo de sal pode afetar a PA. 
Há uma série de sintomas que os indivíduos que fazem uso de anti-hipertensivos apresentam, como cefaleia e ruborização, através da vasodilatação, principalmente os vasodilatadores mais periféricos.