Aula 17 - antitrobóticos-2013

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ANTIPLAQUETÁRIOS/ANTITROMBÓTICOS
Profa. Fátima Tereza Alves Beira
Instituto de Biologia
Depto. Fisiologia e Farmacologia
Disciplina de Farmacologia II
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É o conjunto de mecanismos que permite ao organismo manter o sangue em estado fluido e dentro dos vasos. 
Os fenômenos envolvidos no processo da hemostase são ao mesmo tempo, vasculares, plaquetários e plasmáticos (ZIMMERMANN, 1999). 
HEMOSTASIA 
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DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS
A formação de trombos é conseqüência de lesão vascular, ativação do processo de coagulação e de distúrbios da corrente sanguínea, podendo localizar-se na circulação venosa ou na arterial 
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DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS
-Trombose arterial são fatores prevalentes a ativação das plaquetas e as lesões à parede dos vasos (placas ateroscleróticas) -produz trombos ricos em plaquetas; 
-Trombose venosa a estagnação sanguínea e a coagulação são consideradas os principais fatores-trombos ricos em fibrina e eritrócitos (LLANOS, 2001). 
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DOENÇAS TROMBOEMBÓLICAS
 
Os eventos cardiovasculares resultantes da oclusão por trombos em locais que apresentam ruptura de placas devido à ativação e adesão de plaquetas, e formação de coágulo de fibrina representam a principal causa de morte e invalidez em todo o mundo (ZAGO et al., 2004). 
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A última etapa na resposta do traumatismo vascular depende de uma família de receptores GP da membrana que – após a ativação – podem ligar proteínas adesivas como fibrinogênio, fibrina.
O mais importante receptor é o GP Ib/IIIa que regula a interação plaqueta plaqueta e a formação do trombo; 
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 AAS: Inibição da COX- Bloqueio irreversível do TXA2
CLOPIDOGREL- Receptor do ADP-antagonista irreversível da ligação do ADP ao seu receptor
TICLOPIDINA Receptor do ADP- antagonista reversível
ABCIXIMAB- GPIIb/IIIa (receptor de fibrinogênio- antagonista reversível da ligação do fibrinogenio ao receptor	
- 	
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AAS-MECANISMO DE AÇÃO
-Inibição da biossíntese de prostanóides, (tromboxano A2, as prostaciclinas e outras prostaglandinas)
EFEITO ANTITROMBÓTICO ocorre através da acetilação não seletiva da enzima COX;
Bloqueio irreversível na síntese de TXA2 ;
Inibição é170 vezes maior em relação à atividade da enzima COX1.
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www.sistemanervoso.com/pagina.php?secao=11... 
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 www.scielo.br/scielo.php?pid=S1676-2444200600
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inibição irreversível da COX, seus efeitos terão a duração da vida das plaquetas ( 10 dias);
Após uma única dose de aspirina, a atividade da COX plaquetária recupera-se em média 10% ao dia, em função do turnover plaquetário. 
pode levar até 10 dias para a renovação de todo o pool plaquetário,
AAS-MECANISMO DE AÇÃO
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-absorvida no trato gastrointestinal superior; 
- formulações com liberação entérica retardam o processo de absorção
-inibição da função plaquetária em 60 minutos;
 -ocorre aumento do tempo de sangramento
-meia-vida da aspirina é de 20 minutos;
AAS-FARMACOCINETICA
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POSOLOGIA
comp. 75 mg a 325mg
Intervalo: 24h
EFEITOS ADVERSOS
-intolerância digestiva
-Sangramento gastrintestinal e úlcera péptica
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TIENOPIRIDINAS
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MECANISMO DE AÇÃO
CLOPIDOGREL E TICLOPIDINA
Inibem ia ligação do ADP ao seus receptores nas plaquetas 
 
inibem a ativação dos receptores GPIIB/IIIa necessários para que as plaquetas se liguem ao fibrinogênio 
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MECANISMO DE AÇÃO
CLOPIDOGREL E TICLOPIDINA
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CLOPIDOGREL
USOS TERAPÊUTICOS 
Aprovado para prevenção de eventos ateroscleróticos que seguem ao IM recente, eventos trombóticos ou sindrome coronariana aguda (angina instável ou IM)
EFEITO DEPENDE DA DOSE;
Dose de ataque: 300mg- inibição 80% da atividade plaquetária em 5h;
Dose de manutenção é 75mg/ dia 
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 TICLOPIDINA
Aprovada para a prevenção de ataques isquêmicos transitórios;
Como fármaco auxiliar com AAS após a implamtação de stent coronário para diminuir a incidência de trombose
POSOLOGIA :250mg, 2x ao dia
Doses < 500mg menores efeitos colaterais
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EFEITOS ADVERSOS
TICLOPIDINA
Náuseas, dispepsia e diarréia (20% pacientes)
Reações Hematológicas: Leucopenia; Púrpura trombocitopênica trombótica (PTT) e anemia aplástica 
Reservada para pacientes intolerantes para os outros tratamentos.
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PRASUGREL-
Pertence ao grupo dos tienopiridinicos
Fármaco de terceira geração
Pró-droga e apresenta menor efeito de primeira passagem –formação do metabolito em maior quantidade que clopidogrel
A dose preconizada desse fármaco é de 60mg como
dose de ataque e 10mg/dia na dose de manutenção
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PRASUGREL
Em relação à avaliação da segurança da droga, houve maior taxa de sangramento no grupo tratado com prasugrel, o que na avaliação
de subgrupos mostrou ser maior nos 
pacientes >75anos, 
peso corporal <60kg e história prévia de acidente
vascular encefálico.
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INIBIDORES DA GLICOPROTEINA IIB/IIIA
Usados em pacientes com Síndrome coronariana aguda;
O complexo IIb/IIIa atua como receptor para fibrinogênio e vitronectina 
50.000 cópias desse complexo na superfície da plaqueta
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INIBIDORES DA GLICOPROTEINA IIB/IIIA
 ABCIXIMABE- anticorpo monoclonal contra o complexo IIb/IIIa
EPTIFIBATIDA- análogo da seqüência carboxiterminal da cadeia delta do fibrinogênio
TIROFIBANA molécula menor com propriedades semelhantes
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ABICIXIABE
 -Anticorpo monoclonal contra o complexo IIb/IIIa
-não ligado é depurado na circulação
-meia-vida de 30 min;
Administrado IV 
junto com heparina ou AAS como auxiliar nas intervenções coronarianas percutâneas para prevenção das complicações isquêmicas
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ABICIXIABE
Dose 0,25 mg/Kg seguido de 0,125 µg/kg/min durante 12h ou mais;
- efeito antiplaquetário persiste por 24 e 48h
- principal efeito adverso -hemorragias é de 1-10%
principalmente associado a anticoagulantes
Custo alto
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EPTIFIBATIDA e TIROFIBANA
Atuam de forma similar ao ABCIXIMABE
bloqueando o receptor GP IIb/IIIa;
Eptifibatida é um peptídeo ciclíco que se liga ao GP IIb/IIIa no local de interação do fibrinogênio;
Tirobifana não é peptídeo mas bloqueia o mesmo local;
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EPTIFIBATIDA e TIROFIBANA
Epfibatida é administração em “bolo” 130-180µg/Kg seguido 0,5-2,0µg/Kg/ min- período de 72h;
Maior especificidade que o anticorpo
Rapidamente depurados no plasma e restauração da agregação plaquetária 6-12 h após interrupção da infusão;
Efeito colateral é o sangramento 10%
Trombocitopenia 0,5-1%
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FIBRINOLÍTICOS
-Catalisam a formação da plasmina ( serina protease ) a partir do plaminogêneo; 
-Lisam rapidamente os trombos (trombo-embolismos-alvos)
-Por via venosa podem produzir um estado lítico sistêmico-(trombo hemostáticos protetores)
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FIBRINOLÍTICOS
-ESTREPTOQUINASE- proteína sintetizada por estreptococos que se combina com o pró-ativador plasminogêneo;
-UROQUINASE – enzima humana sintetizada pelos rins que converte o plasminogênio em plasmina ativa;
OBS:A plasmina formada no interior de um trombo por esses ativadores é protegida das antiplasminas 
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FIBRINOLÍTICOS
O plasminogênio também pode ser ativado endogenamente por ativadores do plasminogênio teciduais (t-PA )
ALTEPLASE: t-PA humano produzido por tecnologia do DNA recobinante; 
RETEPLASE: : outro t-PA humano recombinante
TENECTEPLASE: forma mutante de t-PA com meia-vida mais longa
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FIBRINOLÍTICOS
Administração por via venosa em casos de:
-embolia pulmonar com instabilidade hemodinâmica;
-Trombose venosa profunda 
-Tromboflebite da ileofemoral
-Infarto do miocardio
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FIBRINOLÍTICOS*
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FIBRINOLÍTICOS
ESTREPTOQUINASE
Dose de ataque 250.000 U administrado em 30 min, seguida de 100.00 U/hora por 24 horas
UROQUINASE
Dose de ataque de 4400 U/Kg administrada em 10 min, seguida de 4400 U/kg/hora por 12 -24h
ALTEPLASE 
100mg em infusão intravenosa continua por duas horas
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FIBRINOLÍTICOS
Efeito adverso mais frequente e grave é o sangramento : 20% dos pacientes apresentaram hemorragia grave
Alergia principalmente com estreptoquinase
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