Regulação gênica

Prévia do material em texto

Ana Beatriz Coelho 
Regulação Gênica 
Modulação de uma ou mais etapas de expressão gênica 
 Nem todos os genes são expressos em todas as células nem durante todo o tempo 
 
 
 
 
Etapas nas quais a expressão 
gênica pode ser regulada 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Genes construtivos: continuamente expressos na maioria das 
células, responsáveis pela manutenção das funções essenciais de 
qualquer célula 
Genes regulados: expressos por um período de tempo. Têm 
sua expressão passível de indução pelo ambiente. 
Ana Beatriz Coelho 
Regulação transcricional 
 Para a célula, regular a expressão gênica através do controle da transcrição é mais 
econômico. 
 Nela, proteínas reguladoras interagem especificamente com o DNA, sem precisar abrir a 
dupla fita (ver fatores da transcrição) 
Regulação da Transcrição por proteínas reguladoras 
 RNApol II (e fatores de transcrição não conseguem reconhecer e 
se acoplar a um promotor de um gene sem a ajuda de 
elementos reguladores. 
 Enhancer: é uma sequência especifica de nucleotídeos DNA ao 
qual se podem ligar proteínas que aumentam os níveis de 
transcrição. Quando os enhancers são reconhecidos na fita de 
DNA, formam-se dobras na fita para que genes de regiões até 
então distantes fiquem mais próximos da região basal de 
transcrição, viabilizando a associação entre proteínas que se 
ligam a sítios separados 
 Silencer é uma sequência de DNA onde os repressores se ligam. 
 Muitas proteínas reguladoras ativam o processo de transcrição pois facilitam o acesso do 
complexo da transcrição ao promotor (proteínas ativadoras da transcrição) 
 Outras proteínas atuam prejudicando a transcrição do gene, atenuando ou inviabilizando o 
acesso do complexo da RNA pol. (proteínas repressoras da transcrição) 
 As proteínas ativadoras da transcrição possuem dois domínios funcionais distintos (de 
ligação específica com o DNA-
“domínio de ligação com o DNA” 
e uma interação proteína-complexo 
da transcrição- “domínio de 
ativação”) 
A afinidade do 
promotor com o 
DNA aumenta a 
taxa de transcrição, 
o contrário também 
pode ser dito. 
Ana Beatriz Coelho 
 Alguns repressores atuam de maneira ativa para reprimir a transcrição. A proteína 
interage com os fatores do complexo da transcrição para realizar a repressão 
transcricional. 
 Em outros casos, a repressão da transcrição pode ser 
realizada de forma passiva, quando a ligação do 
repressor ao seu sítio no DNA prejudica, ou bloqueia, 
o acesso de proteínas ativadoras. 
 
 An insulator bloqueia a interação entre enhancers e promotores 
 
 
Os elementos 
reguladores 
Promotor da RNApol, 
Enhancers, Silencers, 
Insulators, Fatores de 
transcrição, Histonas 
modificadas 
 
Ana Beatriz Coelho 
Controle da transcrição por remodelamento da cromatina 
 
 
 
 
 
 
 
 As histonas dos nucleossomos, juntamente com proteínas 
cromossomais não histonas, são capazes de realizar interações 
que resultam em níveis mais intensos de empacotamento. 
 Regiões compactadas do genoma são, normalmente, transcricionalmente inativas 
 A presença ou ausência de radicais na estrutura do DNA ou das histonas controla os 
níveis de compactação da cromatina. 
 Permite que regiões genômicas idênticas apresentem diferentes estados de atividade, em 
função dos tecidos ou fase de desenvolvimento em que a célula se encontre. 
Metilação do DNA 
 Adição de radicais metil a determinadas citosinas. 
 A regulação dos níveis de metilação do DNA é controlada pela ação coordenada de 
metilases (responsáveis pela adição de radicais metil) 
 O processo de metilação ocorre imediatamente após a síntese do DNA e atinge 
considerável parcela das citosinas do genoma. 
Metilação, acetilação e fosforilação das histonas 
 Modificações epigenéticas 
 As histonas possuem longas caudas amino-terminais que se 
estendem para fora da estrutura. Elas são o principal alvo 
para a metilação, aceltilação e fosforilação, que resultam na 
alteração da s cadeias laterais de aminoácidos específicos, afetando o 
acesso de proteínas reguladoras e complexos proteicos à cromatina. 
 Quanto mais intensa a interação entre nucleossomos adjacentes, maior a 
tendência à compactação da cromatina. 
 A neutralização da carga básica da cauda das histonas, promovida 
pela acetilação resulta em três alterações funcionais: 
Redução da afinidade da histona pelo DNA 
Alteração nas interações entre histonas de nucleossomos adjacentes 
Alteração nas interações entre as histonas e proteínas reguladoras. 
A célula utiliza as histonas para 
comprimir DNA em uma estrutura 
compacta denominada cromatina, 
cuja a função é organizar e 
empacotar o genoma dentro do 
núcleo celular 
Metila: compacto 
Acetila: descompacto 
Ana Beatriz Coelho 
 A fosforilação de aminoácidos promove o incremento da atividade de acetilação 
subsequentes. 
 A presença ou ausência das modificações das histonas e DNA pode afetar a expressão 
de um dado gene por duas maneiras distintas: 
 Alteram a compactação do DNA e sua disponibilidade para transcrição 
 Alteram os níveis de interação entre a região do genoma e proteínas 
reguladoras específicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ana Beatriz Coelho 
Regulação Pós transcricional 
Processamento do mRNA 
Splicing alternativo 
 Eliminação das sequências correspondentes aos íntrons do transcrito primário e a emenda 
dos exons (feita pelos spliceossomos) 
 Mesmo gene pode dar origem a várias proteínas 
Estabilidade do mRNA 
 mRNA possuem vida útil, após certo tempo, tais moléculas precisam ser eliminada por 
enzimas 
 mRNAs estáveis têm um período de duração no citoplasma muito maior que os 
demais. 
 Os transcritos produzidos por um mesmo gene podem apresentar 
diferentes estabilidades, em função do tecido onde são produzidos. 
 A cap 5´e a cauda poli a estão envolvidas na estabilidade do mRNA 
mRNA +estáveis  maior acúmulo no citoplasma maior produção da proteína codificada 
Ana Beatriz Coelho 
 Proteínas capazes de se associar a cap 5´ e a cauda poli A, inibindo ou promovendo a 
ação de enzimas de degradação 
 
Poliadelinação alternativa 
 
Regulação traducional 
 Moléculas de mRNA podem ser traduzidas somente em determinadas circunstâncias. 
 A regulação pela presença de regiões codificadoras adicionais tem sido bem caracterizada. 
Ana Beatriz Coelho 
 O processo de tradução de um polipeptídeo, a partir de um mRNA, tem início no 
“códon de iniciação da transcrição” (localizado perto a extremidade 5´). Certas classes de 
mRNA contêm regiões codificadoras de pequenos peptídeos, antes da região que codifica 
o peptídeo principal. Essas regiões prejudicam a tradução do peptídeo principal. 
 Regulação traducional global: afeta todos os mRNA  mudança na Elf2 
 
 Regulação traducional específica: afeta um único mRNA 
 
 
Ana Beatriz Coelho 
Regulação pós traducional 
 Consiste em alterações promovidas nas propriedades da proteína, através da clivagem 
proteolítica ou da adição de grupos modificadores. 
 A presença ou a ausência de tais modificações pode definir o estado de atividade da 
proteína, sua localização celular, taxa de degradação e a interação com outras proteínas, 
ou seja, pode modular sua atividade. 
 A indução ou a repressão do processo de degradação dos polipeptídeos codificados por 
um dado gene representam uma forma de controle da expressão gênica, afetando a 
estabilidade de tais moléculas. 
 Muitas proteínas precisam ser corretamente endereçadas para o compartimento celular 
onde desempenharão seu papel biológico. 
 
 
 
 
 
 
 
 
miRNAs + complexo 
proteico  reconhece 
mRNAalvo e degradação