Bases Moleculares do Câncer

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PATOLOGIA – Neoplasias
BASES MOLECULARES E ONCOÊNESE
A lesão genética não letal (mutação) é o cerne da carcinogênese. 
Fatores Ambientais e Fatores Hereditários. 
A massa tumoral resulta da expansão clonal de uma única célula progenitora que sofreu lesão genética, são MONOCLONAIS.
Quatro classes de genes reguladores normais são os principais alvos das mutações:
PROTONCOGENES –> promotores de crescimento. 
GENES SUPRESSORES DO CRESCIMENTO CELULAR –> anti-oncogenes. 
GENES QUE REGULAM A APOPTOSE
GENES QUE REGULAM O REPARO DO DNA DANIFICADO –> predispõe a mutações. 
Crescimento excessivo, invasão local e capacidade de formar metástases. 
Progressão Tumoral – ao longo do tempo os tumores se tornam mais agressivos e adquirem um maior potencial maligno. A progessao tumoral e a heterogeneidade associada a ela resultam de múltiplas mutações que se acumulam independentemente em diferentes células, gerando subclones (sujeitos a pressões de seleção imunes e não imunes)com maior capacidade de sobrevivência, invasão, crescimento e metástase. 
Apesar de a maioria dos tumores malignos serem de origem MONOCLONAL, quando se tornam clinicamente evidentes suas células constituintes são extremamente heterogêneas. 
Os genes relacionados ao câncer no contexto de sete alterações fundamentais na fisiologia celular que, juntas, determinam o fenótipo maligno:
Autossuficiência nos sinais de crescimento
Insensibilidade aos inibidores de crescimento 
Evasão da apoptose
Potencial de replicação ilimitado
Angiogênese mantida
Invasão e metástase
Instabilidade genômica 
Autossuficiência nos Sinais De Crescimento
Tumores apresentam capacidade de proliferação sem estímulos externos, em geral como consequência da ativação de oncogenes (células normais precisam de estimulo parácrino pelos fatores de crescimento). 
Oncogenes –> promovem o crescimento celular autônomo (na ausência de promotores de crescimento normais) nas células cancerosas. São criados por mutações dos protoncogenes (promotores de crescimento). Podem promover alteração na estrutura do gene ou alteração na regulação da expressão genica. As proteínas codificadas por esses oncogenes podem atuar como:
Fatores de crescimento
Receptores para fatores de crescimento mutantes (que podem ser ativados por múltiplos mecanismos diferentes, mesmo na ausência de fatores de crescimento). 
Fatores de crescimento normais (superexpressão). 
Transdutores de sinal
Fatores de transcrição 
Reguladores do ciclo celular.
Proteínas nucleares reguladoras 
Insensibilidade aos Inibidores de Crescimento e Escape da Senescência
Genes supressores tumorais –> tema a função de regular o crescimento da célula e não de impedir a formação de tumores. As proteínas supressoras de tumor formam um rede de pontos de checagem que evitam o crescimento descontrolado, levando à:
Quiescência ou Interrupção permanente do ciclo celular
Apoptose
Diferenciação celular sem potencial replicativo 
A falha na inibição do crescimento (defeitos nos genes supressores tumorais) consiste em uma das alterações fundamentais do processo de carcinogênese. 
Retinoblastoma (gene Rb) – quando ativo, atua como freio na progressão das células da fase G1 para a fase S. 
Gene P53 – impede a propagação de células geneticamente danificadas controlando genes envolvidos na parada do ciclo celular, reparo do DNA e envelhecimento células (apoptose). 
Todos os canceres humanos revelam múltiplas alterações genéticas envolvendo a ativação de vários oncogenes e a perda de dois ou mais genes supressores tumorais. 
Evasão da Apoptose
Via Intrínseca: Induz a liberação de moléculas pró apoptóticas como o citocromo C. A integridade da membrana externa da mitocôndria e liberação dessas proteínas é controlada pelo equilíbrio entre membros da família BCL-2.
Pró-apoptóticos = BAX e BAK
Anti-apoptóticos = BCL-2 e BCL-X
Via extrínseca: receptores da morte (FAS). 
A apoptose pode ser impedida de múltiplas maneiras pelas células cancerosas:
Hiperexpressão de BCL-2 (LINFOMAS DE CÉLULAS B)
Potencial de Replicação Ilimitado
Senescência celular –> depois de um determinado numero de divisões (60 a 70) a células ficam detidas em um estado de não divisão por conta do encurtamento dos telomeros. 
A telomerase é uma enzima que evita o encurtamento dos telomeros. 80 a 95% dos tumores tem atividade da telomerase aumentada. 
Além de perder as restrições ao crescimento, as células tumorais também desenvolvem formas de evitar tanto a senescência quanto a catástrofe mitótica (morte célula maciça). Se a célula conseguir reativar a telomerase, os ciclos de ponte-fusão-quebra cessam e a célula torna-se capaz de evitar a morte. 
Angiogênese Tumoral
A angiogênese é um pré requisito para o crescimento continuo do tumor e para a formação de metástases. 
Tumores não são capazes de crescer além de 2 mm a menos que sejam vascularizados. 
A angiogênese é necessária também para o acesso à vasculatura e formação de metástases. 
Mecanismos de Invasão e Metástase
A cascata metastática pode ser dividida em duas fases:
Invasão da matriz extracelular
Descolamento das células tumorais umas das outras por alterações nas moléculas de adesão intercelulares (↓E-caderinas)
Degradação local da matriz extracelular (metaloproteinases)
Fixação a componentes da matriz
Migração possibilitada pela destruição da matriz criando passagem para invasão de células tumorais. 
Produtos de clivagem dos componentes da matriz derivados do colágeno e de proteoglicanos possuem atividades promotoras do crescimento, angiogênicas e quimiotáticas. 
Os movimentos são direcionados por citocinas derivadas das células tumorais e produtos de clivagem da matriz. 
Disseminação vascular e implante das células tumorais
Entrada no vaso sanguíneo
Interação com células linfoides do hospedeiro
Formação de êmbolos com células tumorais, pois na circulação as células estão mais sujeitas a ação das defesas imunes naturais e adaptativas, além de lesões por cisalhamento, assim precisam formar agregados heterotipicos (células tumorais + plaquetas) ou homotípicos para se proteger, aumentando a sua sobrevida e sua capacidade de se implantar. 
Adesão dos êmbolos tumorais ao endotélio e saída do vaso sanguíneo 
Deposito metastático, angiogênese e crescimento. 
Os sitos onde as células tumorais vão formar depósitos secundários está relacionado, em parte, à localização primaria do tumor, com a maioria das metástases ocorrendo no primeiro leito capilar disponível para o tumor. 
No entanto, há também um tropismo por órgãos específicos relacionados à expressão de moléculas de adesão cujos ligantes são expressos, preferencialmente nas células endoteliais do tecido alvo, à produção de quimiocinas e características próprias dos tecidos. 
Instabilidade Genômica 
Indivíduos que nascem com mutações herdadas nos genes que regulam o reparo do DNA apresentam acentuado aumento no risco de desenvolver câncer. 
As mutações nesses genes não transformam diretamente as células através de modificações na proliferação ou na apoptose (por si só esses genes não são oncogenicos) mas, atuam indiretamente através da redução da capacidade de reparar mutações em outros genes, inclusive proto-oncogenes e genes supressores tumorais. 
A deficiência nos genes de reparo do DNA gera uma predisposição a acumulo de mutações e, então, trensformacao neoplásica. 
Progressão Tumoral = progressão de lesões que se tornam mais agressivas e com potencial maligno maior.
Heterogeneidade = aparecimento sequencial de subpopulações diferentes de células transformadas, com diferenças no caráter invasivo, velocidade de crescimento, capacidade metastática, responsividade hormonal e susceptibilidade a agente anti-neoplásicos. 
Um tumor em crescimento tende a ser enriquecido por clones que derrotam as dificuldades e possuem competência para sobreviver, crescer, invadir e formar metástase. 
CRESCIMENTO TUMORAL:
Fração de crescimento = proporção de células quese encontram no compartimento proliferativo, dentro da população tumoral que estão no grupo replicativo.
À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo replicativo em números continuamente crescentes como consequência da descamação, da fata de nutrientes, da necrose, da apoptose, da diferenciação e da reversão da fase não proliferativa do ciclo celular.
A fração de crescimento das células tumorais influencia na susceptabilidade dos tumores à quimioterapia, pois a maioria das drogas quimioterápicas agem nas células que estão no ciclo, de forma que um tumor mais antigo que apresenta crescimento mais lento e menos células na fase proliferativa vai ser relativamente refrataria ao tratamento com drogas. 
AGENTES CARCINOGÊNICOS:
Carcinógenos químicos
Alvos são os oncogenes e genes supressores tumorais comumente mutados como, RAS e P53. 
Ação direta – não precisam de transformação química (ALQUILANTES – drogas quimioterápicas para o câncer), são carcinógenos fracos, mas importantes. 
Ação indireta ou pró-carcinógenos – exigem conversão metabólica (BENZOPIRENO)
Radiação
Raios UV –> inativam enzimas, induzindo mutações e até levando a morte celular, causam translocação do DNA e, quando os mecanismos de reparo não são suficientes, há a transformação maligna da célula (câncer de pele) 
Radiação ionizante –> câncer de pele, tireoide e leucemia (leucemia no feto quando é feito RX em gestantes)
Carcinoma de pulmão em minas com material radioativo, Hiroshima e Nagasaki, Chernobyl (leucemia e carcinoma de tireoide), osteossarcoma em fabricas de tintas que contem material radioativo.
Oncogênese viral e microbiana
H. pylori – adenocarcinoma/ linfoma MALT
HPV – câncer de colo uterino
HBV/HCV – hepatites 
HTLV-1 – leucemia de células T. 
Leiomioma = nódulo neoplásico bem delimitado, mas não encapsulado, constituído por tecido muscular liso muito semelhante ao tecido de origem. Celularidade maior e arranjo em feixes mais nítidos. Boa delimitação do tumor e ausência de invasão dos tecidos vizinhos sugerem benignidade, não há atipias, necrose ou mitoses. 
Leiomiosarcoma = nódulos neoplásicos mostrando áreas de hemorragia e necrose. Na periferia do nódulo a celularidade é maior e os núcleos são maiores e mais hipecromáticos. Em outras áreas as células adquirem feições anaplasicas: núcleos volumosos, pleomorficos, multinucleados e numerosas mitoses. 
Iniciação = exposição da célula a agentes carcinogênicos, levando a alterações permanentes do DNA. 
É necessário que ocorra pelo menos um ciclo de proliferação celular para que as alterações do DNA se tornem permanentes e assim ocorra a iniciação. 
A iniciação isolada não é suficiente para formação do tumor
Promoção = substâncias que, em si, não são tumorigênicas, mas induzem a proliferação celular, progressão tumoral 	e conversão maligna.
	 Não há formação de tumor quando agente promotor é aplicado antes, ao invés de depois do agente iniciador. 
	Promotores aumentam a proliferação das células iniciadas, contribuindo para o desenvolvimento de mutações 	adicionais nessas células. A carcinogênese de alguns iniciados é aumentada pela administração subsequente de 	promotores.
	O processo de promoção tumoral inclui muitas etapas:
Proliferação de células pré-neoplasicas
Conversão maligna
Progressão tumoral 
	
INTRODUÇÃO
NEOPLASIA = massa anormal de tecido, cujo crescimento é descontrolado e ultrapassa o do tecido normal, persistindo da mesma maneira excessiva após o termino dos estímulos que provocam a alteração. 
Neoplasma = massa anormal de tecido, cujo crescimento excessivo e não coordenado persiste de maneira excessiva após a interrupção do estimulo que originou as alterações. 
Essa persistência de deve a alterações genéticas que permitem a proliferação excessiva e desregulada, que se tornam autônomas. 
No entanto, os tumores permanecem dependentes do hospedeiro para nutrição e suprimento sanguíneo. 
BENIGNO x MALIGNO
BENIGNO = características macro e microscópicas brandas, inofensivas, sem potencial metastático (invasão local ou à distância) e fácil remoção cirúrgica. 
MALIGNO = câncer, invasão e destruição de estruturas adjacentes, disseminação à distancia (metástases) e potencial letal. 
PARÊNQUIMA x ESTROMA
PARÊNQUIMA = porção funcional de um determinado tecido. No caso de neoplasias é composto por células neoplásicas e é de onde se origina o NOME DO TUMOR. 
ESTROMA = tecido de sustentação constituído por tecido conjuntivo, vasos sanguíneos e células inflamatórias. Proporciona o suprimento sanguíneo e suporte para o crescimento do tumor.
Apesar de as células neoplásicas (parênquima) determinarem em grande parte o comportamento do tumor, seu crescimento e evolução são dependentes do seu estroma. 
NOMENCLATURA
TUMORES BENIGNOS:
Tumores mesenquimais –> Tipo celular + OMA (ex.: fibroma, condroma)
Tumores epiteliais –> alguns com base nas células de origem e outros no padrão microscópico ou macroscópico.
	ADENOMA = neoplasia epitelial benigna em forma de glândula ou originaria de tecido glandular. 
	PAPILOMA = neoplasia epitelial benigna exibindo projeções digitiformes. 
	CIATADENOMAS = quando essas projeções formam grandes massas císticas 
	CISTADENOMAS PAPILARES = quando se projetam nos espaços císticos 
TUMORES MALIGNOS:
Origem mesenquimal –> SARCOMAS
Origem epitelial –> CARCINOMAS
	ADENOCARCINOMAS = formam glândulas
	
Tumores Mistos => populações proliferam diferentes durante a diferenciação tumoral
Ex.: adenocarcinoma pleomórfico (tumor misto de glândula salivar, fibroadenoma)
Incomumente, a diferenciação divergente de um clone neoplásico com duas linhagens cria os tumores mistos. A maioria dos neoplasmas são compostos por células representativas de uma única camada germinativa. 
Não confundir com teratomas.
Teratoma => tem origem em células totipotentes, com capacidade de gerar tecidos maduros ou imaturos de mais deu uma camada germinativa.
Teratoma benigno (MADURO) = todas as partes que compõe o tumor são bem diferenciadas.
Teratoma maligno (IMATURO) = menos diferenciado. 
Particularidades e Exceções:
LINFOMA, MSOTELIOMA, SEMINOMA e MELANOMA
LEUCEMIAS
HAMARTOMA –> proliferação celular tecidual própria do tecido, porem desorganizada.
CORISTOMA –> resto heterotropico de células (ex.: pâncreas ectópico). 
CARACTERÍSTICAS DOS NEOPLASMAS
Critérios entre as neoplasias benignas e malignas:
Diferenciação e anaplasia
Taxas de crescimento
Metástase e invasão local 
DIFERENCIAÇÃO E ANAPLASIA
DIFERENCIAÇÃO = grau de semelhança, morfológica e funcional, com a célula/tecido que deu origem à neoplasia. Retenção das capacidades funcionais da célula original. 
Tumores Benignos –> bem diferenciados, baixo índice mitótico.
Tumores Malignos –> bem, moderadamente ou pouco diferenciados (ampla gama de diferenciações)
ANAPLASIA = falta de diferenciação das células tumorais. 
	Alterações nucleares e celulares: pleomorfismo, anisocariose, hipercromasia nuclear, aumento da relação núcleo-citoplasmatica, presença de nucléolo, células bizarras, mitoses frequentes e atípicas. 
	A falta de diferenciação é uma marca registrada da malignidade. 
DISPLASIA = proliferação tecidual desordenada, com perda da uniformidade celular e arquitetural (desorganização estrutural). Apresenta um pleomorfismo considerável e um número aumentado de mitoses. 
É uma lesão pré-maligna, mas com potencial de regressão após cessação do estimulo, nem sempre evoluindo para câncer.
Carcinoma in situ = quando as alterações displásicas são marcantes e envolvem toda a espessura do epitélio, mas a lesão permanece confinada pela membrana basal, sendo um neoplasma pré-invasivo. 
	
TAXAS DE CRESCIMENTO
Tumores Benignos –>ritmo de crescimento lento; influencia hormonal.
Tumores Malignos –> crescimento local rápido, relacionando-se ao grau de diferenciação. 
Necessidade de aporte sanguíneo (necrose central)
A taxa de crescimento de um tumor é determinada por 3fatores principais
Tempo de duplicação das células tumorais
O tempo total do ciclo geralmente é igual ou maior do que o tempo do ciclo de uma célula normal correspondente, assim, o crescimento tumoral normalmente não está atrelado ao encurtamento do tempo do ciclo celular. 
Fração das células tumorais que estão em estagio replicativo
À medida que o tumor continua a crescer, as células deixam o grupo replicativo em números continuamente crescentes como consequência da descamação, falta de nutrientes, necrose, apoptose, diferenciação e reversão da fase não proliferativa do ciclo celular. 
Taxa com que as células são perdidas e morrem
O crescimento progressivo dos tumores e a taxa com que eles crescem são determinados por um excesso de produção celular em relação à perda celular. 
A taxa de crescimento dos tumores se correlaciona com seu nível de diferenciação e, portanto, a maioria dos tumores malignos cresce mais rapidamente do que as lesões benignas. 
No entanto, fatores como estimulação hormonal e suprimento sanguíneo podem afetar o crescimento tumoral. 
Quando um tumor sólido puder ser detectado clinicamente, significa que ele já completou a maior parte de seu ciclo de vida. Os tumores malignos são diagnosticados apenas quando já estão avançados em seu ciclo de vida. 
INVASÃO LOCAL
Tumores Benignos –>localizados, por vezes encapsulados (capsula fibrosa derivada da matriz extracelular do tecido nativo que o separa do tecido do hospedeiro). Não formam metástases ou invadem lugares distantes. Crescem como uma massa expansiva coesa que permanece localizada em seu sitio de origem e não apresenta capacidade de infiltrar, invadir ou metastizar para outros sítios. 
Tumores Malignos –> infiltração progressiva local, com penetração e destruição dos tecidos circundantes. A expansão vagarosa dos tumores malignos pode levar ao desenvolvimento de capsula fibrosa aparente, que pode empurrar uma ampla frente tumoral em direção às estruturas normais adjacentes. A maioria dos tumores malignos é invasiva. 
Os canceres epiteliais in situ mostram características citológicas de malignidade SEM a invasão da membrana basal. 
METASTASES
Restritas às neoplasias malignas (nem todas metastizam). 
Quanto maior a anaplasia, maior a chance de desenvolver metástases. 
A formação de metástases reduz drasticamente a possibilidade de cura. 
Vias de disseminação:
Implante nas cavidades corporais –>cavidade peritoneal é o local mais frequentemente envolvido. 
Linfática –> mais características dos CARCINOMAS (epitelial)
		Linfonodo Sentinela = primeiro linfonodo em uma bacia linfática que recebe o fluxo da linfa que vem do tumor primário. A biopsia desse linfonodo costuma ser utilizada para avaliar a presença ou ausência de metástases nos linfonodos. 
Hematogênica –> afeta mais os SARCOMAS (mesenquimal)
	Fígado e pulmões são os principais sítios, principalmente devido ao grande aporte de 	sangue recebido. 
Exceções.: metástases ósseas do tumor de próstata, metástases supre renais do câncer broncogênico e a raridade de implante metastático em musculatura esquelética e no baço, apesar do grande aporte sanguíneo para esses tecidos. 
A invasividade permite que elas penetrem vasos sanguíneos, linfáticos e cavidades corpóreas, promovendo a oportunidade para disseminação. 
ESTADIAMENTO
Estratificacao de risco da neoplasia maligna, com bases microscópicas e morfológicas, relacionada ao prognostico, com finalidade de tratamento. Métodos para quantificas a provável agressividade clinica de um determinado neoplasma. 
Considera-se:
Grau de infiltração
Tamanho e extensão da lesão 
Tipo histológico
Presença de infiltração vascular angiolinfatica e perineural 
Comprometimento de margens cirúrgicas ou capsulas/serosas do órgão. 
Grau = nível de diferenciação
Estagio = extensão da disseminação de um câncer dentro de um paciente
Apesar da graduação histopatológica ser útil, a sua correlação entre os aspecto histopatológico e o comportamento biológico não é perfeita. 
A graduação de um câncer se baseia no grau de diferenciação das células tumorais e, em alguns canceres, no numero de mitoses ou nas características arquitetônicas. 
O estadiamento varia para cada forma de câncer, mas há princípios gerais.