Resposta Imune a Microrganismos Extracelulares

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Imunologia (Aula 9) – Transcrição
Tudo o que vai ser abordado nas aulas daqui pra frente vai depender do conhecimento das aulas passadas. Então, é tudo de novo. Não tem novidade com relação a mecanismos de resposta. 
Tem bactéria que entra no nosso organismo sem precisar entrar nas células. Vírus necessariamente precisa entrar na célula. Helmintos não cabem dentro das células. Como os padrões de infecções são diferentes dependendo do mo, a gente também tem que elaborar respostas o mais adequadas possíveis com aquele padrão de invasão. 
Resposta a bactérias extracelulares
Ficam na superfície das mucosas ou invadem o tecido e ficam entre uma célula e outra. Mecanismo básico e essencial pra eliminar uma infecção por um patógeno com essas características é a fagocitose. Então, tudo o que o sistema imune vai elaborar, vai ser pra que no final você tenha a melhor condição possível de fagocitar essas bactérias. O processo de fagocitose envolve o reconhecimento de determinadas estruturas da bactéria por receptores da membrana dos fagócitos, isso faz com que o fagócito englobe essa bactéria numa vesícula que se funde com grânulos e lisossomos que contêm enzimas digestivas. Esse fagócito vai ativar NADpH oxidase que é uma enzima que tá responsável por converter o O2 que a célula capta em intermediários reativos, radicais livres de O2 que podem se combinar com óxido nítrico que o fagócito também produz. Esse radicais livres de O2, NO e esses dois tipos de substâncias químicas combinadas dão origem a uma série de componentes tóxicos pro mo.
Um dos intermediários que a gente forma dentro do fagócito é o H2O2 (peróxido de hidrogênio) que é tóxico pra algumas bactérias. Então, esse H2O2 também pode se combinar com cloreto e formar íons clorato que são altamente tóxicos pra célula. Só que tem bactérias, catalases positivas, que degradam esse intermediário químico e ficam em situação mais confortáveis. Alguns exemplos: pseudômonas aeruginosas, cândida albicans...
Na verdade, o sucesso/fracasso de uma infecção depende de quão boa é a sua defesa e quão bons são os mecanismos de escape do mo. Quanto melhores os mecanismos de escape, mais virulentos eles são. Por isso que pra infecções bacterianas, bactérias patogênicas, umas vez que as infecções se estabeleçam você precisa de utilização de antibióticos porque esse mo certamente vai ter mecanismo pra driblar as suas respostas.
Falando de bac extracel ainda, a doença que esse grupo causa pode ser devido às toxinas que elas produzem e aí você tem bac que produz toxina e essa toxina interfere com as funções das céls do tecido que a bac infectou. Tem toxina que mata a cél, então vc vai ter um processo de necrose. Tem muitas bactérias cujas toxinas não causam lise celular, não interferem na atividade da cél, a propriedade das toxinas de muitas bacs é estimular a produção de citocinas pró-inflamatórias e esse que vai ser o problema. Vai ser toxina com capacidade de estimular uma forte resposta inflamatória que vai produzir um dano celular. Então, pra determinadas infecções de bactérias extracél, os sintomas são causados pela própria resposta imunológica do organismo. Então, existem dois tipos de toxinas que essas bacs podem produzir: endotoxinas (não são liberadas, é um componente da cél bacteriana capaz de provocar uma potente produção de citocina. LPS, por exemplo) e exotoxinas (bac produz e libera, solúveis, podem dispersar no organismo). 
Então, pra essas infecções bacterianas cujo processo de patogenia é provocado justamente pela ativação do sistema imunológico, essa ativação leva a uma resposta inflamatória muito forte, exacerbada, difícil de modular, então o dano tecidual vai aparecer, podendo levar a um prejuízo funcional daquele tecido que depois que você combater a bactéria, se recupera, mas enquanto a bactéria tá lá, esse é o motivo do sintoma, essa é a característica da doença: resposta inflamatória exacerbada.
LPS: endotoxina, componente estrutural das bacs gram negativas. Mesmo que você aqueça um determinado material contaminado com gram -, pode até matar a bac, mas o LPS permanece estável. A capacidade que ele tem de provocar a produção de citocinas permanece intacta. Ele é capaz de provocar uma produção de citocina tão potente, porque ele é um PAMP reconhecido pelo PRR4, um dos receptores de padrões bastante expresso pelas céls da imunidade inata. Então, essas céls, linha de frente da resposta imune, primeiras a entrar em contato com patógeno, reconhecem as bac gram negativas através da LPS e são potentemente ativadas pelo LPS produzindo as citocinas da tríade: IL-12 (induz a diferenciação pra fenótipo Th1, que produz INF-gama – ativação de macrófagos). Macrófago ativado fagocita, produz mais citocinas pró-inflamatórias que vão contribuir pro aumento da permeabilidade, aumento de expressão de moléculas de adesão do endotélio, vasodilatação, recrutamento de neutrófilos que também é ativado pelo LPS, degranula, aí começa o dano tecidual. 
Aí, então, por isso que as infecções por bacs extracéls, em função de produzir uma resposta inflamatória tão potente... é, e aí, eu citei o exemplo aqui do desencadeador dessa inflamação ser a endotoxina, o LPS.
Gram + também causa inflamação, mas vai ter outros PAMPs que vão ser responsáveis por ativar PRRs e induzir também a resposta inflamatória, só que na gram + a gente não chama os PAMPs de endotoxina, o que a gente chama de endotoxina é o LPS. Então, qualquer material que vocês vejam assim “livre de endotoxina” ou “livre de pirogênio” é um material que não só deve ter sido esterilizado, como deve ter sofrido um tratamento pra eliminar a presença de LPS. Então, quando se fala de endotoxina ou de pirogênio está se falando de LPS. Por que pirogênio? Pirogênio é substância que aumenta a temperatura do corpo e como o LPS induz muito TNF-alfa e vcs sabem que o TNF-alfa em concentração elevada pode chegar ao hipotálamo e elevar temperatura corporal. Por isso que o LPS também pode ser chamado de pirogênio exógeno, porque ele não faz parte de você.
Então, infecção por bac extracel, seja ela gram + ou -, em função dos PAMPs, LPS, peptideoglicana, ácido teicóico, a resposta inflamatória vai ser forte. Resposta forte, muito recrutamento de neutrófilo, muito neutrófilo chega, também vai ser estimulado por esses mesmos PAMPs e pelas citocinas pró-inflamatórias, degranula. Dentro do grânulo dos neutrófilos têm várias enzimas que são bactericidas e bacteriostáticas, mas também tem enzimas que degradam o tecido: elastase, colagenase. Os radicais livres que ele vai liberar tbm vão detonar as proteínas de matriz e as céls, então vai haver um dano tecidual importante. Por isso que quando as infecções são mais localizadas, vc vai ter uma resposta nesse local aguda e vai levar à formação de pus, abcesso. Uma grande coleção de pus (resto de céls, resto de mos e uma coleção de líquido originada do vaso sanguíneo que extravasa pro interstício e forma aquele líquido de coloração amarelada) confinada naquele local.
Se o processo inflamatório deixa de ser localizado, a qtdade de citocinas inflamatórias passa a ser muito grande, pq não fica só no ponto da infecção, começa a se disseminar, levada pela corrente sanguínea. Isso tá relacionado à quantidade de PAMP que infectou esse indivíduo, também pode estar relacionado a uma pré-disposição do indivíduo de evoluir mais rápido pra condição de inflamação sistêmica. Claro que se a gente estiver falando de indivíduos que têm outras morbidades tipo diabetes, doença coronariana, outras doenças inflamatórias, já é uma pessoa que vai ter um status maior de inflamação que uma pessoa saudável. Então, estímulo de ativação de inflamação nesses indivíduos vai levar a uma resposta maior do que em indivíduos saudáveis. Então, nessas situações em que a qtdade de estímulos é grande, a qtdade de citocinas pro inflamatórias é grande, esse indivíduo pode evoluir pra sepse, que é na verdade, uma síndrome, porque a sepse ela é um conjunto de alterações orgânicas provocadas pela resposta inflamatória exacerbadae quando eu falo de conjunto de alterações orgânicas e alteração em todos os seus sistemas. Se isso não for revertido em tempo hábil, a permeabilidade vascular disseminada pode levar à muita perda de líquido do vaso sanguíneo pro interstício. Com o efeito do TNF-alfa no músculo cardíaco diminuindo a força de contração desse músculo, com menos líquido circulando no vaso, com vasos mais dilatados, essa pressão cai. Aqueda da volemia com a diminuição do débito cardíaco pode levar a uma queda drástica da pressão arterial e esse indivíduo pode entrar em choque. E aí, a probabilidade, taxa de mortalidade é muito grande.
Por que pode haver necrose dos membros, extremidades principalmente? Vc tem o prejuízo na circulação porque nas extremidades vc acaba tendo maior vasoconstrição nos terminais vasculares, o seu endotélio está altamente pró trombótico com uma grande tendência à formar coágulos e os coágulos também tendem a formar em vasos de maior calibre e aí o suprimento sanguíneo não chega. O mesmo pode acontecer nos demais tecidos e órgãos, por isso vc tem a disfunção que pode chegar à falência múltipla dos órgãos. Mas antes dessa falência chegar, vc pode ter esse prejuízo circulatório nos membros levando à necrose, podendo inclusive não conseguir recuperar esses tecidos tendo que fazer a amputação. 
Não induzem resposta adaptativa, apenas inflamatória. LPS não é proteína então vc não vai ter a chance de produzir anticorpos que vão se ligar ao LPS.
Exotoxinas
Tem as que vão matar a célula, algumas lisam, fazem poros na membrana, outras interferem no metabolismo, então, tem diversos tipos, a toxina botulínica, tetânica e tal...
Superantígenos: Esse grupo de exotoxinas, assim como todos os outros é liberada, se torna solúvel. Essa exotoxina elas têm uma diferença pras endotoxinas. As exo são imunogênicas (induz uma resposta adaptativa específica contra ela). Elas são proteicas, então estimulam a produção de anticorpos neutralizantes. É toda proteína produzida por mo que são capazes de ativar linfócito TCD4 (o antígeno tem que ser internalizado, processado, pra ser acoplado dentro da célula na fenda de MHC classe II, esse MHC vai pra membrana e essa célula APC vai poder apresentar o peptídeo pra TCD4). O superantígeno vai ativar o TCD4 mas não vai passar por nenhuma dessas etapas. Ele é uma exotoxina, então tá solúvel, se acopla a MHC de classe II que já vão estar na membrana das APCs apresentando outros peptídeos da bactéria que tá infectando o organismo. O superantígeno então gruda no MHC do lado de fora da fenda, ele não encaixa na fenda. Superantígenos são proteínas que têm afinidade com muitos TCR que a gente apresenta. 
Quando o linfócito T tá se formando no timo, o processo de expressão do receptor sempre se dá em duas etapas, expressa primeiro uma cadeia depois a outra. Então, ele primeiro expressa a cadeia Beta, aí esse linfócito prolifera bastante e depois para de proliferar essas células todas vão proliferar outra cadeia alfa. Nós formamos vários linfócitos Ts com a mesma cadeia Beta. Nós temos muitas famílias de Ts que têm a mesma cadeia beta do TCR. Superantígenos conseguem se ligar a cadeia Beta do TCR e como temos vários Ts com a mesma cadeia Beta do TCR, ele consegue se ligar a vários, de 2 a 20% de todos os linfócitos Ts.
Como a gente tá falando de bac extracel, aquelas que tem PAMPs que induzem produção de citocinas, a tendência é vc diferenciar por fenótipo TH1 que é produtor de INF-gama que ativa macrófagos que ativa mais citocinas (IL-1, TNF-alfa, IL-6), provocando alterações vasculares, facilitando recrutamento de neutrófilos que vai chegar e ser estimulado pelos PAMPs por esses citocinas, degranula... 
S. aureus e S pyogenes produzem essas exotoxinas. Síndrome da pele escaldada é causada por superantígeno de s. aureus que causa uma infecção na pele, libera essa exotoxina que induz essa resposta inflamatória exacerbada em função da sua capacidade de ativar vários clones diferentes de Ts ao mesmo tempo (ativação policlonal), induzindo uma potente resposta inflamatória. Aí, vc tem uma descamação da pele, depois se recupera. Algumas intoxicações alimentares por s. pyogenes são causadas por toxinas que são superantígenos. Existe uma síndrome que é a mais grave causada pela presença dessas bacs produtoras de superantígenos que é a síndrome chamada de síndrome do choque tóxico.
Síndrome do choque tóxico: absorvente interno. O material do absorvente parece que favorece a proliferação de mos, então, caso haja na microbiota dessa mulher cepas de s. aureus produtoras dessa exotoxina, essas bacs podem proliferar mais do que proliferariam se n tivesse o tampão interno. Bac prolifera, produz exotoxina, dissemina, é levada aos tecidos linfoides periféricos e a APC que tá indo lá apresentar um antígeno dessa bac carrega um superantígeno acoplado no MHC dela, chega lá e sai ativando vários Ts. Muito INF-gama sendo produzido, muito macrófago sendo ativado, muita citocina pró-inflamatória, causando aumento de permeabilidade, adesão de endotélio, vasodilatação, recrutamento de neutrófilo, podendo levar à coagulação intravascular. // sintomas: febre muito alta que acontece rapidamente, tontura, náuseas, desmaio...
Então, o que a gente monta como respostas a essas bacs é tudo pra levar à fagocitose. Ativação de complemento, opsonização.
Ativação de complemento -> anafilotoxinas -> ativa endotélio -> recruta neutrófilos -> tudo pra facilitar a fagocitose. 
A ligação da bac diretamente aos receptores de padrão dos fagócitos pode levar à fagocitose se esses receptores forem fagocíticos. Com a ativação dos fagócitos através da ligação dos receptores de padrão com os PAMPs, os macrófagos vão produzir mais citocinas pró-inflamatórias, quimiocinas tudo isso favorecendo inflamação, pra favorecer recrutamento de neutrófilos pra ter mais fagocitose.
A tendência é que essas bacs sejam capturadas pela dendrítica, os antígenos processados. Os ags proteicos vão gerar peptídeos que serão apresentado via MHC e aí a dendrítica vai poder ativar TCD4 que vai cooperar com B pra esse B poder produzir anticorpos de alta afinidade, poder se diferenciar em plasmócitos de vida longa, se diferenciar em B de memória. 
Se essa infecção for na mucosa... A IgA é um anticorpo neutralizante de grande importância, se vc tem um anticorpo que consegue atravessar o epitélio, fica na superfície na mucosa, tem grande poder de neutralização, é uma arma poderosa que vc tem de defesa. Esse anticorpo fica na porta de entrada das inflamações, bloqueando a interação do patógeno ou da toxina, se a toxina dele for imunogênica, com as suas céls. Não sendo na mucosa, vc começa produzindo IgM e a tendência é que vc troque pra IgG. Se vc ativa Th1, o Th1 produz INF-gama. Este, ativa macrófagos, mas, além disso, se o Th1 tá auxiliando B, esse INF-gama induz a troca de classe de IgM pra IgG das subclasses 1 e 3 que são as mais importantes pra ativar o complemento e IgG1 e 3 também são opsonizantes. Tudo isso favorece a fagocitose. 
Algumas bacs também podem levar à diferenciação do fenótipo Th17. Th17 e Th1 às vezes coexistem na mesma resposta. Começam produzindo mais um fenótipo depois passa pra outro ou é híbrido. De qualquer forma, se tem Th1 vai ter INF-gama. Se tem INF-gama vai ter ativação de macrófago -> IL-1, IL-6, TNF-alfa -> ativação de endotélio -> recrutamento de neutrófilo. Se tem Th17, vai ter muita Il-17 que também induz recrutamento de neutrófilo. Se essa resposta é em tecido linfoide associado à mucosa, os linfócitos Bs vão ser induzidos a trocar a classe pra IgA. Se isso acontece em qualquer outro tecido, vc vai produzir principalmente IgG1 e IgG3 que, além de serem neutralizantes, além de ativarem o complemento são opsoninas diretas e pela ativação do complemento vai produzir inflamação, recrutamento de neutrófilos, opsoninas. 
Tudo isso, a gente tá partindo de T, mas, se a gente tiver falando de bactérias que não tenham estruturas proteicas capazes de serem reconhecidas pelo seu sistema imune. Aí, isso não faz muitosentido. Tem bac que nenhum dos seus componentes estruturais proteicos são reconhecidos com eficiência pelo seus sistema imune, então, vc não vai ativar resposta de T, vai ser só B. Aí quando a gente tem só B, a classe anticorpo que a gente produz é IgM. Então, quando vc tem a infecção de um patógeno que não tem estruturas proteicas, vc não ativa T, se eu não ativo T, os meus Bs que podem ser ativados não vão receber auxílio de T. Então, esse B vai responder mesmo sem auxílio de T. Uma característica dela é a produção de IgM, não tem maturação de afinidade do anticorpo, não tem troca de classe, plasmócito é de vida curta, não tem cél de memória. Mas essa IgM vai ser útil, porque ela vai ser produzida especificamente contra os antígenos dessa bac que não são proteicos, são de cápsula, polissacarídicos (neisseria, haemophilus, s. pneumoniae...) e aí então, vc produz IgM contra esses ags porque essa cápsula que recobre as bacs é antifagocítica. Primeiro, ela tá encobrindo a bac, então tá ocultando todos os PAMPs que ela tem, dificultando o reconhecimento pelos PRRs dos fagócitos, algumas cápsulas tem carga negativa, isso repele o fagócito, algumas cápsula tem um componente que não deixa você ativar a via alternativa do complemento, não ativando o complemento, não opsonizo. Imunidade inata não dá conta de fagocitar, só que se eu consigo colocar IgM em cima dessa bactéria, IgM ativa complemento. IgM é o ac que melhor ativa ativa complemento, via clássica. Você consegue opsonizar essa bactéria com as opsoninas que vc gera ativando complemento pela via clássica.
Nós temos duas populações de linfócitos Bs que se encarregam de responder principalmente a esses antígenos polissacarídicos: B de zona marginal do baço e B1 que fica na cavidade peritoneal. Essas céls dão uma reposta mais rápida, conseguem trocar a classe. Pequena qtade de ag conseguem ativar essa céls rapidamente, só que essas céls não tão presentes em determinada população: pessoas que tiram o baço. Não por acaso, essas pessoas ficam mais suscetíveis a infeções por essas bacs. Crianças com menos de 2 anos toda hora tem otite, porque o baço delas tbm não tá bem desenvolvido. 
Doenças pós-estreptocóccicas: você teve uma infecção estreptocóccicas e o que vc gerou como sistema imune vai causar os sintomas da doença em vc. O que vc gerou te ajudou a eliminar e infecção mas vai causar outros prejuízos. S. pyogenes é uma dessas bactérias que pode causa infecção piogênicas pq ele, através dos PAMPs vai causar uma inflamação aguda, pode causar uma inflamação localizada com formação de abscessos, pus, então ele pode causar uma infecção piogênica. Algumas cepas produzem superantígenos, então algumas doenças causadas por s. pyogenes podem ser desencadeadas por superantígenos. A toxina eritrogênica da escarlatina ela não é exatamente um superantígeno, mas é eliminada, é secretada e vai causar uma resposta inflamatória, só que além dessas doenças, ele pode causar doenças/infecções não supurativas, ou seja, que não tem formação de pus. Ex: glomerulonefrite aguda: inflamação dos gromérulos renais que vai acontecer de 2-3 semanas depois que o indivíduo teve uma infecção cutânea. As cepas que causam infecção cutânea podem induzir uma resposta imune em que o indivíduo vai produzir anticorpo contra antígeno da bactéria, esses acs serão solúveis, então esse ac vai se ligar ao ag da bactéria, formando imunocomplexos. Estes são normalmente eliminados pelo organismo. Mas em algumas pessoas, eles não são eliminados tão rapidamente, eficientemente. O problema de não eliminá-lo com eficiência é que ele vai ficar passeando na corrente sanguínea, mas tem determinados locais em que a circulação sanguínea sofre determinadas pressões. Essas pressões puxam o sangue de dentro do vaso pro tecido. Existem dois locais no nosso organismo em que isso acontece, em que o que tá passando no vaso sanguíneo é puxado pra dentro do tecido, esses dois locais são locais onde vc forma líquido no tecido: articulação (líquido sinovial) e glomérulo renal (urina). Então, esses locais em que o seu volume sanguíneo sofre uma pressão, esse imunocomplexo quando passa pelos locais é puxado. Ele pode ficar preso na parede do vaso ou ser puxado pra dentro do tecido e ficar ali na membrana basal do vaso sanguíneo. Se eu tenho muitas Fcs de IgG próximas... IgG ativa o complemento... produz anafilotoxina, ativa o endotélio, recruta neutrófilo, neutrófilo chega, tbm tem receptor pra Fc de IgG, é ativado, degranula, libera enzimas que lesionam os glomérulos, por isso se tem uma inflamação nesse local. Com o tempo esses imunocomplexos conseguem ser eliminados, mas requerem atenção. 
Tem um outro tipo de doença pós estreptocócica não supurativa que é a febre reumática. Tbm 2-3 semanas depois da infecção na garganta causada pelo s. pyogenes. Algumas cepas do s. pyogenes que causam a infecção de garganta tem ags que são muito semelhantes à proteínas próprias presentes nos nossos tecidos articulares, músculo cardíaco e cerebral. Então, na verdade, a febre reumática é uma inflamação na articulação porque os acs que vc produziu direcionados contra os ags do s. pyogenes, em função da semelhança dos ags com seus ags próprios, esses acs vão se ligar nos seus ags tbm. A maioria dos casos acontece nas articulações e é o caso menos grave. Ocorre lesão tecidual porque esses acs fixados no tecido vão ativar complemento -> produção de anafilotixonas -> ativação da adesão do endotélio -> recrutamento de neutrófilos -> neutrófilos chegam -> são ativados pelas anafilotoxinas -> degranulam -> liberam enzimas que lesam o tecido.
Imunidade a fungos:
Fungo é um bicho complexo porque variam a sua morfologia. Então, nosso sistema imune pra lidar com infecção fungica tem que saber lidar com o fungo em todas as suas formas enquanto ela tá no hospedeiro. Mas, no geral, a gente é sempre bem sucedido, porque comparado aos outros mos o número de espécies fúngicas que a gente considera como patogênicas é muito pequeno. De um modo geral, a gente pode dividir as doenças causadas por fungos de acordo com o sítio em que a infecção ocorre e o âmbito em que essa infecção ocorre. Micotoxicoses: a doença é causada pelas toxinas que o fungo produz, vc não precisa nem entrar em contato com o fungo. Entre estas há a causada pelas aflatoxinas, a principal. Essa doença pode levar ao câncer de fígado, pq o consumo de alimentos contaminados com essa toxina faz com que ela vá se depositando no fígado e depois de um efeito de longo prazo, pode haver o desenvolvimento do câncer de fígado. A gente vive num país em que as legislações são muito permissivas, fiscalização não tem e o risco de consumir alimentos com teor elevado de aflatoxinas é grande. Esse fungo que produz aflatoxinas tem uma preferência de contaminar grãos como o amendoim. // Micoses cutâneas. // Micoses subcutâneas: esporotricose. A gente vive uma epidemia de esporotricose é uma doença transmitida principalmente pelos gatos. Ele desenvolve a doença e entrando em contato com o homem pode infectá-lo. É uma doença benigna, provoca nódulos subcutâneos. Esse fungo pode entrar na corrente linfática e infectarem a corrente linfática. Aí vão ascendendo. O número de casos é bastante elevado. // Micoses sistêmicas e Micoses oportunistas (doenças fúngicas desenvolvidas em indivíduos com imunossupressão: candidíases...). Essas duas categorias são classificadas dessa forma porque as sistêmicas são as doenças fúngicas causadas pelas espécies consideradas patogênicas, causam mesmo no indivíduo saudável, o que não é comum entre os fungos. Hystoplasma capsulatum e Paracoccidioides brasiliensis. Oportunistas não causam doenças em inimigos saudáveis, mas podem levar à morte indivíduos com imunossupressão. 
Os fungos que são patógenos primários tem característica de mudar a forma quando são expostos à temperaturas ambientes. Quando no ambiente, podem formar formas filamentosas. Ele produz a partir dessa uma forma uma célula fúngica que pode se soltar (esporos ou conídios) e a gente se infecta por eles,na maioria das vezes, por inalação. Esses conídios quando entram em contato com o hospedeiro se diferenciam para forma de levedura. Os oportunistas são, em geral, filamentosos e também se propagam através da produção de conídios e mesmo quando entram em contato com o hospedeiro continuam com esse padrão. Filamenta e reproduz formando esporo. Tem algumas espécies de fungos oportunistas que são leveduras: a Candida albicans e o Cryptococcus neoformans.
A porta de entrada na maioria das vezes é pelo trato respiratório, a gente inala os conídios. Pode ser por inalação traumática (cateter, alicate, arranhão, pessoas que trabalham com manejo de solo...). Hoje, infecção por fungo oportunista é um problema grave, sério. Eles podem causar infecções localizadas que podem disseminar, causando infecções sistêmicas e o indivíduo pode ir a óbito. É muito mais perigoso inalar do que ingerir. 
Alguns indivíduos desenvolvem alergia respiratória a esse fungo. Outros quadros são alergias localizadas, indivíduos que já tiveram algum tipo de infecção que formou cavidades no pulmão são mais propícios. O fungo vai entrar pelo trato respiratório, vai encontrar lugar propício no pulmão e começar a desenvolver o bolor. Isso pode ser retirado cirurgicamente, mas também pode disseminar. Quando disseminadas, fica mais difícil de ser revertida. Nos indivíduo em que se dissemina, eles são geralmente imunocomprometidos e a taxa de mortalidade é alta. A Candida albicans é a principal causadora de infecções por fungos disseminadas em indivíduo imunocomprometidos seguida do apergillus fumigatus, seguido do cryptococcus neoformans. O número, hoje, de indivíduos imunocomprometidos, se a gente fosse comparar com 50/60 anos atrás é muito maior por motivos óbvios: AIDS, pessoas com maior acesso a tratamento quimioterápico, transplantados, doença autoimune... 
O profissional de saúde tem que ficar atento, porque quando o indivíduo tem imunossupressão tem que se cogitar uma infecção fungica. 
Cryptococcus: transmitidos por pombos. Ele elimina o cryptococcus nas fezes e ele pode ficar ali no ambiente por bastante tempo. Se a excreta do pombo resseca fica mais fácil ainda de abanar e levantar. Outro reservatório criptocócicco é eucalipto, no tronco. Então, são patógenos oportunistas mas que a gente tem que considerar que é um fungo que tem tropismo pelo SNC, por isso causa meningite, a gente não tem que ficar se expondo. Tem cápsula que esconde os PAMPs, dificultando a fagocitose, induz o macrófago a produzir muito IL-10 (citocina imunossupressora).
As sistêmicas, causadas pelos patogênicos... Hystoplasma Capsulatum você pode inalar e tem uma boa chance de eliminar. O Paracoccidioides brasiliensis tem um aspecto muito semelhante ao Mycobacterium tuberculosis, ele se aloja dentro do macrófago durante a fagocitose, consegue resistir aos componentes microbicidas, fica quietinho lá, não prolifera, fica latente, a presença dele continua, em níveis baixos, estimulando seu sistema imunológico, seu macrófago continua produzindo IL-12, os ags continuam sendo apresentados, vc ativa linfócito Th1 que ativa INF que ativa o macrófago e aí esse macrófago não consegue eliminar, se juntam e você forma o granuloma dentro do pulmão. O fungo fica contido em algumas células, vc tem um cordão de linfócito T que fica alimentando e aí esse macrófago que é ativado não só produz os fatores que induzem a inflamação, como também produz os fatores pra regeneração tecidual, inclusive aqueles que estimulam o fibroblasto a produzirem proteínas de matriz. Inclusive, pode formar uma cápsula em volta disso aqui, de proteína e encapsular isso. Granuloma calcificado, embora você tenha perdido a característica daquele tecido, porque formou o granuloma, ele tá te ajudando a conter o fungo ali dentro. Se, por algum motivo, qualquer distúrbio que você tenha, vc n consiga mais manter essa estrutura, vc tem uma necrose caseosa ali que carrega e espalha a infecção. Isso que pode acontecer com a tuberculose e com o p. brasiliensis. Então, você inala, ele se aloja nos alvéolos e induz uma criação de granulomas nos indivíduos sadios. Na tuberculose, o indivíduo que entra em contato com o mycobacterium tuberculosis, 90/95% forma granuloma e mantém o mycobacterium lá dentro. 5% só conseguem eliminar. Se acontece qualquer distúrbio (pode ser o estresse, alterando o eixo hormonal, superestimulando a adrenal que produz hormônios corticoides) que não consiga mais fazer com que ele mantenha esse granuloma, a infecção se espalha. No caso das infecções fungicas, eu não sei dizer em que proporção acontece a resolução e a contenção. É possível que seja semelhante à tuberculose. Paracoccidioides brasiliensis tem duas formas aguda e subaguda (que dissemina bem rápido), geralmente jovens que não formam granuloma; forma crônica (mais comum), acomete mais adultos, pode ser uni ou multifocal, depende de quantos granulomas você forma pra conter os fungos no pulmão e o indivíduo pode ficar anos com o fungo alojado sem saber que tem. 90% dos casos acometem os homens e aí o estrogênio entra na história. O fungo tem receptores de estrogênio e a ligação do estrogênio a esses receptores do fungo impede a transição da forma saprofítica pra forma de levedura (patogênica). Então, a mulher não tem tendência a desenvolver a doença porque ela freia o dimorfismo (essa transição de forma). Paracoco também tá no solo, mas o tatu é um reservatório do fungo. Tem uma galera que gosta de caçar tatu e o problema é que para isso, tem que enfiar a mão dentro da toca deles, ficando próximo ao solo, revolvendo-o e inalando, se infectando assim. 
Histoplasmose você adquire também a partir da inalação de fungos contidos em fezes. Morcegos e galinhas. 
O perfil da resposta pra gente formar um granuloma bom é Th1. Alguns fungos também podem levar ao surgimento de uma reposta com Th17, a Candida albicans é um deles. No geral, a resposta que a gente monta pra infecções fungicas e que nos são protetoras são as respostas que tem um perfil mais Th1 que ativa macrófagos, elimina o fungo pela fagocitose ou forma um granuloma e contém. Os indivíduos que não tem tanta tendência a polarizar a resposta pro Th1 ou que é um indivíduo que vai manifestar as alergias... se não for uma resposta polarizada Th1, o indivíduo tende a formar mais anticorpos, os acs não são protetores, ele não forma ou forma frágil granuloma e as doenças tendem a ser mais graves. Então, o perfil de resposta pra fungo é aquela Th1 que vc produz INF pra ativar funções fagocíticas do macrófago levando até a formação do granuloma que é uma resposta protetora pra conter as infecções.