Modelagem molecular em quimica farmacêutica: TOLCAPONA

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QUÍMICA FARMACÊUTICA I
FÁRMACO: TOLCAPONA
Professor Euzébio Guimarães Barbosa
Alunos: Antônia Eduarda, Denis Elvis, 
Lucas Medeiros, Mariana Farias.
Modelagem Molecular
SUMÁRIO
Dados do fármaco 
Estrutura 2D do fármaco
Estrutura 3D
Estado de Ionização predominante de acordo com pH
Valores de logP experimental (MarvinSketch)
Mecanismo de ação (esquema)
Estrutura 3D com resíduos de aminoácido e receptor para o fármaco.
TOLCAPONA
INTRODUÇÃO
TOLCAPONA
ESTRUTURA QUÍMICA
TOLCAPONA
ALVO TERAPÊUTICO
TOLCAPONA
Usado como um adjuvante na terapia sintomática do tratamento de Doença de Parkinson.
 
Catecol O-metiltransferase (Proteína, com ação inibitória).
INDICAÇÃO
MECANISMO DE AÇÃO
TOLCAPONA
A tolcapona possui a capacidade de inibir COMT e alterar a farmacocinética plasmática da levedopa, resultando no aumento de suas concentrações no plasma. A inibição do COMT causa a redução de 3-OMD circultante, como resultado da diminuição do metabolismo periférico da levodopa.
 
Resultando em uma estimulação dopaminérgica mais consistente, resultando numa maior redução nas manifestações da síndrome parkinsoniana. 
Isto pode levar a um aumento da distribuição de levedopa no Sistema Nervoso Central atraves da redução do seu substrato competitivo, 3-OMD, para os mecanismos de transporte. 
FORMA MOLECULAR / MASSA MOLAR
TOLCAPONA
C14H11NO5
CC1=CC=C(C=C1)C(=O)C1=CC(=C(O)C(O)=C1)[N+]([O-])=O
 
 140-144° C
0.0569 mg/mL
Valor = 4
SMILES
PONTO DE FUSÃO
SOLUBILIDADE EM ÁGUA
LOG P EXPERIMENTAL
ESTRUTURA 2D
TOLCAPONA
(produzido pelo grupo no programa MarvinSketch)
ESTRUTURA 2D
TOLCAPONA
Grupos Funcionais
Grupos Ionizáveis 
Ácido ou Básico
ESTADO DE IONIZAÇÃO PREDOMINANTE
TOLCAPONA
Estômago (pH = 1.5)
99,99% forma ionizada
ESTADO DE IONIZAÇÃO PREDOMINANTE
TOLCAPONA
Plasma Sanguíneo (pH = 7.4)
98,05% forma ionizada
ESTADO DE IONIZAÇÃO PREDOMINANTE
TOLCAPONA
Ílio Distal (pH = 8.0)
98,48% forma ionizada
ESTRUTURA 3D
TOLCAPONA
VALORES DE LOG P:
TOLCAPONA
EXPERIMENTAL
CALCULADO PELO MARVIN SKETCH
logP
4
(DrugBank)
3,28
MECANISMO DE AÇÃO (ESQUEMA)
TOLCAPONA
MECANISMO DE AÇÃO 
TOLCAPONA
Inibição seletiva da COMT, diminuição da ação da levodopa e diminuição da sua biodisponibilidade. 
Efeitos centrais e periféricos
Efeito colateral: hepatotoxicidade
MECANISMO DE AÇÃO 
TOLCAPONA
RECEPTOR PARA O FÁRMACO 
TOLCAPONA
PDB(Protein Data Bank): 4PYL
Nome: Catecol O-metiltransferase
Estrutura 3D
Resíduos de Aminoácidos adjacentes
RECEPTOR PARA O FÁRMACO 
TOLCAPONA
RECEPTOR PARA O FÁRMACO 
TOLCAPONA
RECEPTOR PARA O FÁRMACO 
TOLCAPONA
RECEPTOR PARA O FÁRMACO 
TOLCAPONA
Lisina
Asparagina
Glutamina
Prolina/Triptofano
Demais aminoácidos
RECEPTOR PARA O FÁRMACO 
TOLCAPONA
OBRIGADO(A) 
PELA ATENÇÃO!
TOLCAPONA
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
http://www.rcsb.org/pdb/explore/explore.do?structureId=4PYL
http://www.drugbank.ca/drugs/DB00323#bond-8403
http://www.drugbank.ca/biodb/polypeptides/P21964
http://www.uniprot.org/uniprot/P21964
http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1527-3458.2007.00020.x/full
Livro - Farmacologia Ilustrada - Michelle A. Clark, Richard Finkel, Jose A. Rey e Karen Whalen.