Farmacologia do diabetes

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Diabetes mellitus
Diabetes mellitus ≠ diabetes insipidus (redução de 
resposta ao ADH  inibição da reabsorção de água nos 
ductos coletores:  urina diluída)
Diabetes melito: alteração de secreção pancreática ou 
resistência à insulina.
Manifestação: hiperglicemia, anormalidades do 
metabolismo de lipídeos e proteínas, complicações 
macrovasculares, microvasculares e neuropáticas
Valores de glicemia
Hemoglobina glicada
História
Paul Langerhans (1869): pâncreas contem 2 grupos distintos 
de células (acinares e outras agrupadas em ilhotas)
Minkowski e von Mering (1889): cães pancreatectomizados 
apresentavam uma síndrome semelhante ao diabetes melito 
em humanos
Primeiro paciente a receber insulina
Leonard Thompson
Nascido em 1908
Primeira injeção de insulina em 1922.
Morreu em 1935.
Ilhotas de Langerhans
Quantidades equimolares de insulina e 
peptídeo C são liberadas na circulação
Pré-pró-insulina  pró-
insulina  dobramento da 
molécula e formação de 
pontes dissulfeto  insulina 
+ peptídeo C
Produção de insulina
Regulação da secreção de insulina
Glicose: induz secreção de insulina de forma bifásica
1ª fase: início rápido e duração curta
2ª fase: início tardio e duração longa
Secreção de insulina
N Engl J Med, 350;18, 2004
Sinalização do 
receptor de 
insulina
Efeitos da insulina
Metabolismo de carboidratos
transporte facilitado da glicose (GLUT)
 glicogenólise e gliconeogênese
síntese de glicogênio
utilização de glicose (glicólise)
Metabolismo de gorduras
síntese de ácidos graxos e formação de triglicerídeos
lipólise
Metabolismo de proteínas
captação de aa no músculo e síntese de proteínas
catabolismo e oxidação de aa no fígado
Efeitos da deficiência de insulina
 Diminuição do transporte da glicose para
as células
 Aumento da glicogenólise
 Aumento da gliconeogênese
 Diminuição da síntese 
protéica
HIPERGLICEMIA
 Maior substrato de aa 
para gliconeogênese
Efeitos da deficiência de insulina
no metabolismo lipídico
Diminuição da deposição de triglicérides
Aumento da lipólise
HIPERTRIGLICERIDEMIA 
Aumento da utilização de lipídios como 
fonte de energia
CETOSE
Quando o limiar renal para reabsorção de glicose é 
ultrapassado
Glicosúria, poliúria e polidipsia
Produtos finais de glicação avançada (advanced 
glycation end products)
Doença macrovascular e microvascular
Produtos finais de glicação avançada
American Journal of Physiology - 2005 Vol. 289 no. 4, F645-F659
Problemas associados com o diabetes melito
Retinopatia diabética
Normal Retinopatia diabética
Cetoacidose diabética (altas concentrações de cetoácidos)
Desidratação; respiração acidótica; cetonemia e cetonúria
Pé diabético Problemas cardiovasculares 
e renais
Neuropatia diabética
...
Diabetes mellitus
Diabetes gestacional
Riscos para o feto e recém-nascido: massa corporal, 
trauma, hipoglicemia, disfunção respiratória
Tratamento: dieta e insulina quando necessário
Diabetes melito tipo 1 (5-10%)
Riscos para o desenvolvimento: fatores genéticos, 
fatores ambientais
Diabetes melito tipo 2 (90-95%)
Riscos para o desenvolvimento: histórico familiar, peso 
corporal, etnia (negros, hispânicos, índios norte-americanos), 
sedentarismo, alimentação calórica, diabetes gestacional
Goodman & Gilman, 12ª edição
FARMACOTERAPIA
Insulina
DMI e DMII
Administração i.v., i.m. ou s.c.
As preparações são classificadas de acordo com a duração 
de ação
Doses e concentrações são expressas em unidades (uma unidade = 
quantidade necessária para reduzir o nível de glicemia de um coelho em 
jejum para 45 mg/dl)
Origem
Antigamente: origem bovina e suína
Atualmente: tecnologia do DNA recombinante (insulina 
humana).
Análogos sintéticos de insulina
O esquema ideal de insulinização tem por objetivo imitar o 
padrão normal de secreção de insulina.
Classificação das insulinas
Classificação das insulinas
Insulina de ação curta e rápida
Soluções de insulina zínquica cristalina regular
- 30-45 minutos antes das refeições
Utilizada em bombas de infusão s.c.
Insulina aspart (substituição de prolina por ácido aspártico na 
posição B28). 
Insulina lispro (substituição de lisina por prolina nas posições 
B28 e B29)
Insulina de ação intermediária
Dissolução mais gradual quando injetadas
Insulina com protamina neutra de Hagedorn (NPH – suspensão 
de insulina isófana)*: suspensão de insulina num complexo 
com zinco e protamina em tampão fosfato
*A palavra isófana ou isófane tem origem no grego iso que significa “igual”, e, phane
significando “aparência” referindo-se a semelhança da aparência com a forma cristalina. A abreviatura 
NPH corresponde às palavras N = pH neutro, P = protamina, e, H =Hagedorn
Insulina de ação longa
Início de ação muito lento e pico de ação prolongado e 
relativamente plano.
Insulina ultralenta
Suspensão de insulina zíncica com protamina
Análogos
Insulina glargina: substituição da asparagina pela glicina na 
posição A21 e pela adição de duas moléculas de arginina na 
posição B30. 
Insulina detemir: remoção de treonina da posição B30 e a 
adição de um ácido graxo (ácido mirístico) na posição B29 
(glargina) (detemir)
(aspart) (lispro)
Esquemas de 
administração insulina
Figure 2. Cumulative incidence of a sustained change in retinopathy in 
patients with IDDM receiving intensive or conventional therapy
Pacientes sem retinopatia prévia Pacientes com retinopatia prévia
Reações adversas da insulina
Hipoglicemia
Primeiros sintomas (glicemia 60-80 mg/dL): ansiedade, 
fome, palpitações, tremor, sudorese
Tratamento: leve: ingestão de glicose; grave: glicose i.v. 
e/ou glucagon.
Reações alérgicas mais comuns: cutâneas 
Lipoatrofia e lipo-hipertrofia
Edema
http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm403122.htm
Afrezza – insulina inalável (ainda não disponível)
Journal of Diabetes Science and Technology 
Volume 3, Issue 3, May 2009 
(A) Scanning electron micrograph of a 
Technosphere particle and (B) the chemical 
structure of FDKP (fumaryl diketopiperazine) 
used to form the particle.
Afrezza – insulina inalável
Fármacos hipoglicemiantes
Sulfoniluréias
1a geração – tolbutamida, acetoexamida, tolazamida, 
clorpropamida
2a geração – glibenclamida, glipizida, gliclazida, 
glimepirida
Sulfoniluréias – mecanismo de ação
Mecanismo de ação
Estimulam a liberação de insulina das células 
pancreáticas
Reduzem a depuração hepática de insulina
Podem suprimir ligeiramente a secreção de glucagon.
Reações adversas
Reações hipoglicêmias (principalmente pacientes com função 
renal ou hepática comprometida)
Ganho de peso
Náusea, vômito, reações de hipersensibilidade generalizada, 
reações dermatológicas, anemia aplástica (quantidade insuficiente de 
glóbulos brancos, vermelhos e plaquetas), agranulocitose (↓neutrófilos, basófilos e 
eosinófilos).
Meglitinidas
Repaglinida e nateglinida
Mecanismo de ação semelhante às sulfoniluréias
Rápida absorção, meia-vida curta.
→ Redução de glicemia pós-prandial no DM II.
Reação adversa: hipoglicemia
Agonistas de receptores de GLP-1 (glucagon-
like peptide) e inibidores de DPP-4 (dipeptidyl 
peptidase-4)
GLP-1:  insulina;  glucagon;  esvaziamento gástrico; 
apetite
DPP-4: inativa GLP-1
Agonistas de receptores de GLP-1: exenatida, liraglutida
Inibidores de DPP-4: sitagliptina, vildagliptina
Reações adversas: náusea, vômito
Br J Cardiol 2011;18:130–2GIP- Peptídeo insulinotrópico glicose-dependente
!!!
Matéria sobre: 
Victoza (liraglutida)
Biguanidas
Metformina
Não aumenta a liberação de insulina
Aumento da ação da insulina no músculo e tecido adiposo
Provável redução da absorção de glicose no intestino
Não induzem aumento de peso
Mecanismo de ação
Alvo molecular: proteína kinase dependente de AMP 
(adenosina monofosfato)
AMPPK ativa   captação glicose,  gliconeogênese e 
glicogenólise hepática,  lipogênese
Metformina:  ativação de AMPPK
Reações adversas
Diarréia, desconforto abdominal, sabor metálico, anorexia
↓ Absorção intestinal de vitamina B12, Acidose láctica (rara)
Nature Reviews Endocrinology 10, 143–156 (2014)
Tiazolidinodionas
Pioglitazona
Mecanismo de ação
Agonista de PPAR
Diminuem a resistência à insulina no tecido periférico
Reduzem a produção hepática de glicose
Volume 23, Issue 5, p205–215, May 2012
Reações adversas
Ganho de peso, edema, expansão do volume plasmático
Pacientes que usam tiazolidinodionas devem monitorar a 
função hepática
Eventos cardiovasculares
Publicações recentes sobre o riscos 
associados ao uso das tiazolidinedionas
Número de prescrições 
após a publicação:
Nissen SE, Wolski K. 
Effect of rosiglitazone
on the risk of myocardial 
infarction and death from 
cardiovascular causes. N 
Engl J Med
2007;356:2457-71. 
[Erratum, N Engl J Med 
2007;357:100.]
“On May 21, 2007, the US Food and Drug Administration (FDA) released a safety alert 
concerning a possible increased risk of ischemic cardiovascular events in patients prescribed 
the thiazolidinedione rosiglitazone. This safety alert was prompted by the results of a large 
meta-analysis that reported that treatment with rosiglitazone resulted in a 43% increase in risk 
for myocardial infarction (MI) and a possible increase in risk for cardiovascular death.1 These 
data were particularly alarming because the metabolic effects of thiazolidinediones were widely 
presumed, although not proven, to reduce the risk for ischemic heart disease.”
“On November 14, 2007, after a specially convened FDA Advisory Panel meeting on July 30, 
2007, the FDA decided not to withdraw rosiglitazone from the market. They issued new 
prescribing information that included a new boxed warning regarding the potential risk for 
myocardial ischemia, particularly in patients with heart disease taking nitrates, and in patients 
for whom rosiglitazone was added to established insulin therapy”.
“Compared with prescription of pioglitazone, prescription of rosiglitazone was 
associated with an increased risk of stroke, heart failure, and all-cause mortality
and an increased risk of the composite of AMI, stroke, heart failure, or all-cause
mortality in patients 65 years or older.”
Inibidores de -glicosidase
Acarbose e miglitol
Reduzem a absorção intestinal de amido, dextrina e 
dissacarídeos ao inibir a ação da -glicosidase no intestino.
A inibição dessa enzima retarda a absorção de carboidratos
Reações adversas
Flatulência, diarréia, distensão abdominal
Pranlintida
Análogo de amilina
Amilina: co-secretada com insulina
Ativação de receptores no SNC: ↓liberação de glucagon, 
retardo no esvaziamento gástrico, saciedade
Efeitos adversos
Náusea 
Hipoglicemia (raro; mais comum em associação com 
insulina)
Inibidores de SGLT2 (proteína de transporte de 
glicose e sódio do tipo 2)
Dapagliflozina, empagliflozina, canagliflozina 
...gliflozina
Schematic representation of the distribution of sodium–glucose 
cotransporters along an unrolled nephron
Ferrannini, E. & Solini, A. (2012) SGLT2 inhibition in diabetes mellitus: rationale and clinical prospects
Nat. Rev. Endocrinol. doi:10.1038/nrendo.2011.243
Efeitos adversos
Infecção trato urinário e genitais, cansaço, poliúria, perda de peso, desidratação.
Rename
Lista OMS