DIABETES MELLITUS TIPO 2 HIPOGLICEMIANTES

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DIABETES MELLITUS TIPO 2 – HIPOGLICEMIANTES
23/03/2021
· QUESTÕES NORTEADORAS:
1. Quais as principais classes de fármacos secretagogos e sensibilizadores e seus respectivos mecanismos de ação?
2. Qual a vantagem da associação de metformina com gliclazida? Explique.
O diabetes é um grupo de doenças metabólicas caracterizadas por hiperglicemia e associadas a complicações, disfunções e insuficiência de vários órgãos, especialmente olhos, rins, nervos, cérebro, coração e vasos sanguíneos. Pode resultar de defeitos de secreção e/ou ação da insulina envolvendo processos patogênicos específicos, por exemplo, destruição das células beta do pâncreas (produtoras de insulina), resistência à ação da insulina, distúrbios da secreção da insulina, entre outros.
1. Homeostasia da glicose:
-Pâncreas endócrino: Hormônios são pequenas moléculas ou proteínas produzidas em um tecido, liberadas na circulação e transportadas a outros tecidos, nos quais agem por meio de receptores para produzir mudanças nas atividades celulares.
· Estado de jejum:
Estado de jejum — Nos seres humanos sadios:
Glicose = faixa de 4,4-5 mM,
Ácidos graxos = níveis próximos de 400 μM.
Fonte de glicose = fígado
Fonte de ácidos graxos = tecido adiposo.
Jejum = diminuição da insulina e aumento do glucagon
OBS: A glicose esta armazenada no fígado de forma de glicogênio. Essa quebra de glicogênio e liberação de glicose é chamada de glicogenolise. 
Levar glicose do sangue para os tecidos: insulina. 
ESTADO JEJUM – AUMENTO DA SECREÇÃO DE GLUCAGON: leva a gliconeogese hepática e glicogenolise de fígado e músculo para obter glicose para jogar no sangue para o cérebro não fique com falta de produção de energia. 
ESTADO PRANDIAL – AUMENTO DA SECREÇÃO INSULINA:
-Estado prandial: nutrientes produz uma elevação da glicose plasmática; insulina
-Tanto a produção de glicose hepática quanto a lipólise são inibidas, e a oxidação corporal total da glicose aumenta.
-O encéfalo detecta as concentrações plasmáticas de glicose e fornece impulsos aferentes reguladores que contribuem para a homeostasia energética.
OBS: menor quantidade de ácidos graxos livros no momento pós prandial. 
COVID: usam o medicamento de prednisona: é um corticoide com o efeito colateral: aumento da glicemia. Ou seja, acaba tratando o paciente e depois vão desencadear a diabetes. 
2. FATORES DE RISCO E CLASSIFICAÇÃO:
-Rápida Urbanização
-História familiar
-Excesso de peso
-Maior sobrevida dos diabéticos
-Crescimento e envelhecimento populacional
-Hipertensão arterial
-Síndrome do ovário policístico
-Etnia: afro-brasileiro
-Sedentarismo
· CLASSIFICAÇÃO ETIOLÓGICA DO DIABETES:
· DM tipo 1 (5-10%):
-Tipo 1A – deficiência de insulina por destruição autoimune das células beta comprovada por exames laboratoriais;
-Tipo 1B – deficiência de insulina de natureza idiopática.
· DM tipo 2 (90-95%): mais acomete. 
-Perda progressiva de secreção de insulina combinada com resistência à insulina.
· DM gestacional (1-14%):
-Hiperglicemia de graus variados diagnosticada durante a gestação, na ausência de critérios de DM prévio
· Outros tipos de DM:
-Monogênicos (MODY);
-Diabetes neonatal;
-Secundário a endocrinopatias;
-Secundário a doenças do pâncreas exócrino;
-Secundário a infecções;
-Secundário a medicamentos.
· Classificação etiológica do diabetes:
3. Fisiopatologia:
· Sinais e sintomas:
DM tipo 1: cansaço fácil, muita sede, aumento do apetite, emagrecimento, urina aumentada.
DM tipo 2: cansaço fácil, muita sede, aumento do apetite, urina aumentada, ganho de peso. 
· DIABETES TIPO II:
O DM2 corresponde a mais de 90% dos casos. Ele é influenciado por fatores genéticos, idade, obesidade e resistência periférica à insulina, em vez de processos autoimunes (Adaptado de Whalen et al. 2016).
· Consequências da Diabetes:
-Doenças cardiovasculares
-Cegueira
-Amputações de membros inferiores
-Insuficiência renal
-Doenças Cerebrovasculares
4. Diagnostico:
Controle Glicêmico:
-Dieta
-Estilo de vida
-Exercícios
-Medicação
Tratar condições associadas:
-Dislipidemia
-Hipertensão
-Obesidade
Monitorar complicações:
-Retinopatia
-Neuropatia
-Nefropatia
-Doença cardiovascular
-Outros
5. Farmacoterapia:
-Diminuir os sintomas da hiperglicemia (fadiga, poliúria, perda de peso, etc);
-Prevenir e diminuir as descompensações agudas;
-Prevenir e diminuir as complicações de órgãos alvo.
· DINÂMICA DO TRATAMENTO DO DM:
Diabetes Mellitus tipo 1:
-Insulinoterapia + medidas não farmacológicas
Diabetes Mellitus tipo 2:
-Dieta e exercícios
-Antidiabéticos em monoterapia
-Antidiabéticos associados
-Antidiabéticos + insulina
· FÁRMACOS HIPOGLICEMIANTES:
Secretagogos de insulina (hipoglicemiantes):
-Sulfonilureias (ex:glibenclamida, glicazida)
-Metiglinidas (ex:repaglinida)
-Inibidores da DPP IV (ex:vildagliptina)
-Incretinomiméticos (ex:liraglutida)
Sensibilizadores de insulina (anti-hiperglicemiantes):
-Biguanidas (ex:metformina)
-Tiazolidinedionas (ex:pioglitazona)
Moduladores da absorção de nutrientes no TGI:
-Inibidores da alfa-glicosidase intestinal (ex:acarbose)
Inibidores da SGLT2 (promovem glicosúria):
-Dapagliflozina
-Empagliflozina
-Canagliflozina
· SECRETAGOGOS DE INSULINA:
-SULFONILURÉIAS
-METIGLINIDAS
· SECRETAGOGOS DE INSULINA SULFONILURÉIAS - MECANISMO DE AÇÃO:
Moduladores de canais de K+
1. Inibição dos canais de K+ sensíveis ao ATP
2. Despolarização e influxo de Ca2+
3. Liberação de insulina - requer células beta funcionais.
-Primeira geração: Clorpropamida (Diabinese®) e tolbutamina
-Segunda geração: glibenclamida, glipizida, glimepirida
USO CLÍNICO: 
-DM2 fases iniciais (presença células beta) com 50-80% de resposta em pacientes selecionados;
-Glibenclamida: risco aumentado de hipoglicemia (disfunção renal), porém pouco atravessa a placenta, sendo uma escolha uma alternativa à insulina em gestantes;
-Controle de glicemia em jejum e de 24h;
-Alto potencial de redução da HbA1C (2%).
CONTRA INDICAÇÃO:
-DM1
-Gravidez e lactação
-Primeira geração - IR e IH
-Com exceção da gliclazida e glipizida, não devem ser utilizadas, ou utilizadas com muita cautela, em pacientes com perda significativa de função renal
· FARMACOCINÉTICA:
-Boa absorção V.O
-Alimento interfere na absorção
EFEITOS COLATERAIS:
-HIPOGLICEMIA (principalmente glibenclamida e clorpropamida; cuidado com idosos e pessoas incapacitantes)
-Aumentam o apetite e ↑massa corporal (cuidado pacientes obesos);
-3% com sintomas TGI (náuseas e vômitos);
-Icterícia colestática, erupções cutâneas;
-Raramente, lesão medula óssea (agranulocitose, anemia aplástica) anemia hemolítica;
-Aumento de mortalidade cardiovascular?
· SECRETAGOGOS DE INSULINA - METIGLINIDAS - MECANISMO DE AÇÃO:
Modulares de canais de K+
1. Inibição dos canais de K+ sensíveis ao ATP
2. Despolarização e influxo de Ca2+
3. Liberação de insulina - requer células beta funcionais.
4. Início de ação rápido e duração mais curta
5. Reguladores glicêmicos pós-prandiais
6. Menos potentes que as sulfoniluréias
NÃO DEVEM SER ASSOCIADAS ÀS SULFONILURÉIAS
HIPOGLICEMIA GRAVE
· SECRETAGOGOS DE INSULINA - REPAGLINIDA (+ POTENTE) E NATEGLINIDA:
-Menor tempo de ação que as sulfoniluréias, cobrindo principalmente o período pós-prandial;
-Redução de 1% da HbA1c com a nateglinida e de 1,5 a 2% com a repaglinida.
FARMACOCINÉTICA: 
-Bem absorvidos V.O, adm. antes da refeições
-Metabolização pela CYP3A4 (90%) e renal (10%)
-Excreção pela bile
EFEITOS COLATERAIS:
-HIPOGLICEMIA (baixo risco devido ação rápida e de curta duração);
-Aumento de massa corporal
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:
-Fármacos que inibem CYP3A4: itraconazol, fluconazol, eritromicina e claritromicina
-↑ efeito hipoglicemiante da repaglinida
-Fármacos que induzem CYP3A4: barbitúricos, carbamazepina e rifampicina
-↓efeito hipoglicemiante da repaglinida
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
ANTI-HIPERGLICEMIANTES
- BIGUANIDAS
-TIAZOLIDINEDIONAS
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
BIGUANIDAS - MECANISMO DE AÇÃO
Ativação da proteína quinase ativada por AMP (AMPK)
Metformina
1. Inibição da gliconeogênese (hepática), síntese de ácidos
graxos e colesterol;2. Melhora captação de glicose pelo músculo periférico;
3. Aumenta atividade do receptor insulina;
4. Reduz níveis séricos de lipídeos;
5. Diminuição do peso corporal;
USO CLÍNICO 
-Diabetes Mellitus tipo 2;
-Obesos resistentes à insulina;
-Síndrome do ovário policístico (off label);
CONTRA INDICAÇÃO 
Diabetes Mellitus tipo 1;
-Cetoacidose diabética;
- Insuficiência hepática e renal;
- Contrastes iodados: pelo risco renal,
descontinuar;
- ICC descompensado;
- Pré-coma diabético;
- Gravidez: categoria de risco B;
- Lactantes
FARMACOCINÉTICA 
- absorção intestino delgado
- pico de ação 2h, t1/2 4-5h;
- NÃO se liga a proteínas plasmáticas
- eliminação renal não metabolizada
EFEITOS COLATERAIS
Acidose láctica (raramente);
-Diarreia;
-Dispepsia;
- Flatulências;
- Náuseas;
- Vômitos;
- Deficiência de cobalamina (vitamina B12) por interferência na absorção;
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
TIAZOLIDINEDIONAS (TZD) - MECANISMO DE AÇÃO
Depende da presença de insulina;
• Potencializam a ação da insulina nos tecidos alvo;
• Diminui a liberação de glicose hepática;
• Agonista potente e altamente seletivo do receptor PPARγ;
• PPARγ modula a transcrição de vários genes responsivos à insulina envolvidos no controle do metabolismo da glicose e dos lipídeos;
• Diminui a resistência à insulina diminuindo glicose do sangue;
• Diminui TG livres (10-15%) e aumenta HDL.
SENSIBILIZADORES DE INSULINA
TIAZOLIDINEDIONAS (TZD)
✔Pioglitazona
Único fármaco ainda no mercado (os outros com risco maior de alterações hepáticas e cardiovasculares).
FARMACOCINÉTICA 
❖ absorção em 2-3h e indiferente à alimentação;
❖ metabolismo hepático;
❖ Início de ação muito lento (1-3 meses) no controle da glicemia;
EFEITOS COLATERAIS
edema e ganho de peso (2-4Kg/primeiro ano) com aumento do risco de insuficiência cardíaca (até 2x) e de fraturas.
CONTRA INDICAÇÃO
❖ Pacientes com insuficiência hepática e renal;
❖ ICC;
❖ Gestantes e lactantes;
USO CLÍNICO
❖ Diabetes Mellitus tipo 2;
❖ Geralmente utilizada associada a outra medicação(metformina, sulfoniluréia, insulina);
Cuidado!!!
ICC e osteoporose prévias
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
MODULADOR DA ABSORÇÃO NO TGI
-ARCABOSE
- MIGLITOL
- VOGLIBOSE
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
MECANISMO DE AÇÃO
Alfa-glicosidases convertem carboidratos complexos em monossacarídeos
✔ Acarbose (Glucobay®) 
✔ Miglitol (Diastabol®)
Voglibose
• Retarda absorção do carboidrato
INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDASE
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- Diabetes Mellitus tipo 1;
- Gestantes e lactantes;
- portadores de doença intestinal inflamatória;
EFEITOS COLATERAIS
- Flatulência, diarreia e dor abdominal;
-Efeito antidiabético fraco;
INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR SÓDIO-GLICOSE SGLT2
INIBIDORES DO CO-TRANSPORTADOR SÓDIO-GLICOSE (SGLT2) RENAL - MECANISMO DE AÇÃO
SGLT2 - principal transportador responsável pela reabsorção renal de glicose.
Canagliflozina (Invokana®)
Dapagliflozina (Forxiga®)
Empaglifozina (Jardiance®)
Dapagliflozina + Metformina (Xigduo XR®)
USO CLÍNICO 
- Aumentam a excreção de glicose (glicosúria);
- Perda calórica e redução de peso devido glicosúria;
- Uso em associação com outras drogas VO ou insulina.
- Combinação com metformina e Inibidores DPP-4
CONTRA INDICAÇÃO
-Diabetes Mellitus tipo 1;
- Insuficiência Renal Crônica.
EFEITOS COLATERAIS
Risco aumentado de infecção genital (3-5%) e do trato urinário (1-2%)
 -Risco de fratura? (metabolismo do Ca2+)