Resumo Farmacologia Básica

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Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
FARMACOCINÉTICA 
1)ABSORÇÃO 
A) CONCEITO: É a passagem da droga do local de administração para a corrente sanguínea. Depois de administrada, 
apenas uma parte da droga é absorvida. A via endovenosa NÃO possui absorção, pois o fármaco já é administrado na 
corrente sanguínea. 
B)MECANISMOS PELOS QUAIS AS MOLÉCULAS DO FÁRMACO ATRAVESSAM AS MEMBRANAS CELULARES: 
 Difusão lipídica: A molécula atravessa a bicamada lipídica. Quanto mais lipossolúvel, de menor peso molecular e 
de menor tamanho a molécula for, mais fácil ela atravessa a bicamada lipídica. É o processo mais importante 
quantitativamente e é dito de 1ª ordem, ou seja, a taxa de absorção é proporcional à quantidade de moléculas 
existentes (quanto mais moléculas existirem, maior será a velocidade de absorção). 
 Difusão aquosa: A molécula passa pelos poros ou canais aquosos chamados de aquaporinas. Pouco utilizado. 
 Por proteínas transportadoras: A molécula se liga a um sítio ativo da proteína de membrana, esta sofre mudança 
conformacional e a coloca para dentro da célula. Pode ser ativo ou passivo e é dito de ordem 0, ou seja, quando 
atingir o ponto de saturação, a velocidade do transporte fica constante, independente da quantidade de 
moléculas existentes. Também é muito importante. 
 Pinocitose: A membrana se invagina formando uma partícula (contendo as moléculas do fármaco) que é colocada 
para dentro da célula. Ocorre especialmente em macromoléculas. 
C)FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO: 
 Fluxo sanguíneo: Diretamente proporcional (quanto maior o fluxo sanguíneo da via de administração, maior sua 
absorção). 
 Área da superfície de absorção: Diretamente proporcional. 
 Tempo de contato com a superfície de absorção: Diretamente proporcional. 
 Lipossolubilidade: Quanto mais lipossolúvel um fármaco for, mais ele será absorvido. Se o fármaco é pouco 
lipossolúvel (ou seja, se ele é hidrossolúvel), ele será pouco absorvido. 
 Forma farmacêutica: Dependendo da forma em que o fármaco se apresente (gotas, cápsula, comprimido, 
efervescente, etc) sua absorção pode ser maior ou menor. 
 PH do meio: Fármacos ácidos em meio ácido permanecem na sua forma não-ionizada, que é mais lipossolúvel 
(mais absorvido). Se o fármaco ácido for colocado em meio básico ele se ioniza, e sua forma ionizada é 
hidrossolúvel (menos absorvido). Já os fármacos básicos se colocados em meio básico ficam na sua forma não-
ionizada (mais absorvido) e fármacos básicos em meio ácido ficam na sua forma ionizada (menos absorvido).* 
 Esvaziamento gástrico: Quanto maior for o esvaziamento gástrico, maior será a absorção do fármaco. 
*Obs: Apesar de os fármacos ácidos serem melhor absorvidos em meio ácido, o intestino delgado (principalmente 
o duodeno), mesmo sendo básico, devido a sua grande área de absorção, seu grande fluxo sanguíneo e a falta de 
muco, POSSUI BOA ABSORÇÃO TANTO PARA FÁRMACOS ÁCIDOS COMO PARA FÁRMACOS BÁSICOS. É, portanto, o 
órgão onde acontece a absorção da maioria dos fármacos que são administrados por via oral. 
D)BIODISPONIBILIDADE: É a percentagem da droga que chega à circulação sistêmica na sua forma inalterada. 
 A droga pode se modificar (ser biotransformada) quando é absorvida, e a quantidade que não foi transformada 
na absorção quando colocada em temos percentuais expressa a biodisponibilidade dessa droga. 
 A via endovenosa NÃO possui absorção, mas possui 100% de biodisponibilidade (a droga não se altera ao ser 
injetada) e é a única que possui 100% de biodisponibilidade. 
 A droga é biotransformada ao ser administrada por via oral pelo chamado metabolismo pré-sistêmico, que é a 
soma das transformações sofridas pela droga provenientes do PH gástrico e das enzimas digestivas no estômago, 
da atividade enzimática na parede e no lúmen intestinal e do metabolismo de 1ª passagem, realizado pelo fígado 
(ver item 3, biotransformação, para mais detalhes). 
Obs: Biodisponibilidade é diferente de bioequivalência. Bioequivalência é o estudo comparativo entre duas ou mais 
formulações diferentes contendo mesmo princípio ativo, administrado na mesma dose e na mesma forma 
farmacêutica. É através da bioequivalência que os fármacos são classificados em similares ou genéricos do fármaco 
inovador ou de referência, que foi o primeiro a ser lançado. 
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2)DISTRIBUIÇÃO 
A)CONCEITO: É a saída do fármaco da circulação sistêmica para os tecidos (diversos compartimentos corporais). A 
transferência de drogas entre os compartimentos corporais (permeação) se dá por dois processos principais: 
 Difusão lipídica: Processo cinético de ordem 1 (taxa de difusão é proporcional à quantidade a ser distribuída). 
 Transporte via proteínas transportadoras: Processo cinético de ordem 0 (Velocidade constante após atingir o 
ponto de saturação). 
 Além desses dois, também existem a difusão aquosa e a pinocitose, só que em pouca quantidade. 
B)AS PROTEÍNAS PLASMÁTICAS: O fármaco, na corrente sanguínea, liga-se a proteínas chamadas de proteínas 
plasmáticas, e apenas uma pequena parte fica livre na circulação. O fármaco ligado às proteínas plasmáticas 
apresenta alto peso molecular e não consegue se distribuir para os tecidos corporais. Apenas o fármaco livre pode se 
distribuir para os tecidos e gerar algum efeito. Quando a concentração de fármaco livre na corrente sanguínea cai, o 
fármaco que estava ligado às proteínas plasmáticas se desliga delas e se torna livre, para então poder ser distribuído 
para os tecidos. A ligação às proteínas plasmáticas é inespecífica e reversível. As principais proteínas plasmáticas são: 
 Albumina: Liga-se principalmente a fármacos ácidos. É a principal proteína plasmática e se o paciente apresentar 
desnutrição ou problema hepático, sua produção cai, o que diminui a quantidade de fármacos ligados no sangue. 
 Beta-globulinas e glicoproteínas ácidas: Ligam-se principalmente a fármacos básicos. As glicoproteínas ácidas 
aumentam nos processos inflamatórios, e desse modo ligam-se a uma quantidade maior de fármacos no sangue, 
diminuindo a concentração de fármaco livre e consequentemente seu efeito. 
C)OS COMPARTIMENTOS CORPORAIS: Além da circulação sistêmica, o fármaco pode se acumular em outros 
compartimentos corporais e ficar reservado. Um bom exemplo é o tecido adiposo. Se um fármaco acumula-se no 
tecido adiposo, teremos um prolongamento no seu efeito, pois quando concentração de fármaco livre cair, os 
fármacos que estavam ligados com as proteínas plasmáticas vão se desligar para ficarem livres, e depois que essa 
nova quantidade de fármaco livre for distribuída e diminuir, o que está armazenado no tecido adiposo vai voltar para 
a circulação sanguínea, e assim teremos mais fármaco livre e por mais tempo. Quanto mais lipossolúvel é um 
fármaco, mais chances ele tem de se acumular no tecido adiposo. 
D)VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO (Vd): É definido como o volume no qual uma determinada quantidade de droga 
precisaria ser uniformemente distribuída para produzir a concentração observada no organismo. O Vd relaciona a 
quantidade do fármaco presente na corrente sanguínea com a quantidade de fármaco presente em outros 
compartimentos corporais. Matematicamente, o Vd é estabelecido assim: 
, De modo que a quantidade total de droga no corpo (Q) é igual a 
quantidade de droga presente no plasma (C)+ a quantidade de droga presente nos outros compartimentos corporais. 
E)UTILIZAÇÃO DO Vd: 
 Hemodiálise: A hemodiálise só será efetiva para retirar drogas do organismo cujo volume de distribuição é baixo, 
pois isso indica que ela se encontra mais na corrente sanguínea (que será filtrada na hemodiálise). 
 Para calcular a dose de ataque (DL): A dose de ataque (ou seja, a dose a ser administrada), pode ser calculada em 
função do Vd e daconcentração-alvo (concentração que se deseja obter na corrente sanguínea) pela fórmula: 
DL = Vd x Concentração-alvo 
 Pode ser usado em casos periciais para saber a quantidade de droga presente no organismo. 
F)FATORES QUE INFLUENCIAM A DISTRIBUIÇÃO DOS FÁRMACOS PARA OS COMPARTIMENTOS CORPORAIS: 
 Fluxo sanguíneo: Quanto maior o fluxo, maior a distribuição. 
 Permeabilidade vascular: Determinados capilares, como os do cérebro, são unidos por zônulas de oclusão entre 
as células (barreira hematoencefálica). Para atravessar a barreira hematoencefálica, a droga tem que ser muito 
hidrofílica ou possuir um carreador específico nas células dos capilares cerebrais. 
 Grau de ligação das drogas às proteínas plasmáticas: Se a droga é muito afim das proteínas plasmáticas, então 
não se desligará tão facilmente dela, o que diminuirá a sua distribuição. 
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3)BIOTRANSFORMAÇÃO 
A) CONCEITO: Biotransformação é todo processo de transformação que acontece com a droga em qualquer ponto 
entre a sua absorção e a sua eliminação. Em outras palavras, é o “metabolismo” que a droga sofre enquanto está no 
organismo. O termo biotransformação difere do termo metabolismo porque o metabolismo é referente às 
substâncias endógenas e biotransformação as substâncias exógenas. 
B)FUNÇÕES DA BIOTRANSFORMAÇÃO: A biotransformação tem 3 finalidades principais: 
 Finalizar as ações das drogas no organismo: A droga precisa ser biotransformada para deixar de exercer sua 
função, como será visto mais adiante. Sem a biotransformação, a droga continuaria a atuar por muito tempo. 
Entretanto, existem drogas que mesmo depois da biotransformação ainda conseguem exercer seus efeitos. 
 Transformar drogas lipofílicas em hidrofílicas para facilitar sua eliminação renal. 
 Ativar pró-drogas: Pró-drogas são drogas que originalmente não possuem função nenhuma, e precisam ser 
biotransformadas para gerarem metabólitos com atividade farmacológica (Ex: o enalapril, um anti-hipertensivo 
inibidor da ECA, não possui função nenhuma, mas depois que é biotransformado gera o metabólito enalaprilato, 
que é quem inibe a ECA e exerce a função propriamente dita). 
C)LOCAIS ONDE OCORRE A BIOTRANSFORMAÇÃO DAS DROGAS: 
 Órgãos: Fígado (principal), rins, pele, pulmões e trato gastrointestinal. 
 Locais subcelulares: Retículo endoplasmático liso e citoplasma (principais), mitocôndria, lisossomos, membrana 
plasmática e membrana nuclear. 
D)CLASSIFICAÇÃO DAS REAÇÕES DE BIOTRANSFORMAÇÃO: As reações de biotransformação classificam-se em 
reações de fase I ou de fase II. O que diferencia essas reações são os locais onde elas acontecem e o tipo de reação 
que é realizada em cada fase, bem como as enzimas que realizam essas reações. É importante destacar que não é 
obrigatório que as drogas passem primeiro por uma reação de fase I e depois por uma de fase II. Dependendo de 
alguns fatores (vistos adiante) as drogas podem ir direto para a fase II, ou só passar pela I, ou ir para a II depois 
passar pela I, etc. De modo que a ordem dessas reações é variável, e ás vezes a droga passa mesma reação mais de 
uma vez. Além das reações de fase I e II, existe o metabolismo pré-sistêmico, discutido ao final. 
E)REAÇÕES DE FASE I: As reações de fase I são as reações de oxidação, redução e hidrólise (sendo a oxidação a mais 
importante) que tem por objetivo adicionar ao fármaco (ou expor) os chamado grupos funcionais, que são a hidroxila 
(OH-), o tiol (SH) e a amina (-NH2). Esses grupos funcionais são importantes porque é a partir deles que ocorrem as 
reações de fase II. 
 Devido ao aparecimento desses grupos funcionais, a molécula da droga torna-se mais polar, o que diminui a sua 
ação e facilita a sula eliminação, pois drogas polares (ou seja, hidrofílicas) não conseguem atravessar facilmente a 
membrana celular, e isso diminui sua distribuição e aumenta a sua excreção renal (ver item 4, excreção). 
 As enzimas responsáveis pela maioria das reações de fase I são as enzimas do citocromo P450 (CYP). O CYP é uma 
heme-proteína (ou seja, possui ferro na sua constituição) presente principalmente no fígado, onde se localiza no 
retículo endoplasmático liso (por isso que esse é o lugar onde acontece a maioria das reações de fase I). O CYP 
utiliza O2 e NADPH como cofatores nas suas reações. 
 Existem diversas isoformas do CYP em uma única célula. As isoformas extra-hepáticas participam da síntese de 
esteróides (supra-renal), prostaciclinas, tromboxanos e EDHF (Fator Hiperpolarizante Derivado do Endotélio). 
 Atualmente existem 74 famílias de CYP, das quais 3 são responsáveis pela biotransformação das drogas no 
homem: CYP1, CYP2 e CYP3. Essas famílias ainda se dividem de acordo com uma subfamília e com o gene de onde 
aquele CYP se originou. Ex: CYP3A4 = CYP é a superfamília, 3 é a família, A é a subfamília e 4 é o gene. O CYP3A4 é 
o mais importante, pois realiza as reações de fase I de muitos fármacos. 
 Nem todas as reações de oxidação são catalisadas pelo CYP. Ex: o etanol, além de ser biotransformado pelo 
CYP2E1, também é biotransformado pela álcool desidrogenase plasmática. As aminas ativas (Noradrenalina, 5-HT, 
etc) são oxidadas pela Mono-Amina-Oxidade (MAO). 
 As reações de hidrólise são uma exceção às reações de fase I, pois não acontecem no fígado (ocorrem no plasma 
e nos tecidos) e não utilizam enzimas microssomais hepáticas (CYP). Essas reações acontecem principalmente em 
ésteres e amidas. 
 Muitas vezes, os metabólitos de fase I são mais reativos que os compostos originais. 
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F)REAÇÕES DE FASE II: São as chamadas reações de conjugação. Os compostos que apresentam em sua estrutura os 
grupos funcionais amina, tiol ou hidroxila (que podem ter sido adicionados à molécula em uma reação de fase I ou já 
existir na molécula original) serão submetidos à conjugação com substâncias endógenas (como o glicuronil, o sulfato 
o acetato, etc) formando então conjugados inativos (sem efeito farmacológico). Conjugar nada mais é que unir uma 
molécula a outra. É interessante destacar que as moléculas do fármaco são unidas aos substratos endógenos através 
dos grupos funcionais OH-, SH -NH2, por isso que esses grupos funcionais são importantes. Como já foi dito, o 
fármaco pode ir direto para uma reação de fase II, basta ele já possuir em sua estrutura algum(ns) desses grupos 
funcionais. As reações de fase II acontecem principalmente no citoplasma. 
 Essas reações são mediadas por enzimas (Ex: a enzima da acetilação é a acetil-transferase, a da glicuronidação é a 
glicuronil-transferase, etc) e os substratos endógenos utilizados nessas reações são provenientes da dieta. Por 
isso, em casos de desnutrição, se os substratos acabarem, não ocorre mais as reações de fase II e o fármaco pode 
se acumular no organismo, gerando até a toxicidade. Um bom exemplo é o paracetamol (discutido no final).* 
 Geralmente, os compostos resultantes da reação de fase I são mais reativos que os compostos originais, mas os 
metabólitos de fase II são em geral inativos. 
 A glicuronidação é a reação de fase II mais importante quantitativamente e é a única que não ocorre no 
citoplasma. Ela ocorre no retículo endoplasmático liso, local onde também ocorrem as reações de fase I, daí a sua 
rapidez, pois a droga mal acaba de sair da reação de fase I e já pode cair numa reação de fase II. 
G)FATORES QUE AFETAM A BIOTRANSFORMAÇÃO DOS FÁRMACOS: 
 Polimorfismo genético: Algumas alterações ocorrem nos genes que formam algumas isoformas do CYP. Exemplos: 
 CYP2D6: Podem acontecer dois efeitos diferentes: Ou ocorre expressão deficiente desse CYP, o que 
diminuiria a velocidade das suas oxidações, ou ocorre a duplicação gênica desse CYP, resultando no aumento 
da velocidade das suas reações. Um dos fármacosbiotransformado pelo CYP2D6 é a nortriptilina. 
 CYP2C19: O CYP2C19 age no estereoisômero S da metilfenitoína, biotransformando-o (e consequentemente 
eliminando-o), enquanto que o estereoisômero R é desmetilado e forma o composto Nirvanol, que causa 
sedação e ataxia. Se há um defeito no CYP2C19, o estereoisômero S seguirá o mesmo caminho do 
estereoisômero R, gerando um aumento de Nirvanol e aumentando a sedação e a ataxia. 
 CYP2C9: Existem duas variantes de defeitos nesse CYP. Uma delas diminui a interação do CYP com a redutase 
(diminuindo, portanto, sua função) e a outra diminui a afinidade desse CYP por diversos substratos, não os 
biotransformando mais. 
 Ainda existem defeitos genéticos que afetam outras enzimas de biotransformação, como é o que acontece 
com a pseudocolinesterase (que biotransforma a succinilcolina) e com a acetil transferase (que 
biotransforma a isoniazida). A diminuição dessas enzimas pelo defeito genético diminui a biotransformação 
desses compostos. 
 Mórbidos: Doenças como a cirrose hepática e hepatite diminuem a biotransformação dos fármacos, pois 
diminuem as enzimas microssomais hepáticas (CYP). A estenose hepática diminui a biotransformação, pois 
diminui o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a quantidade de fármaco que chega até o fígado. Além dessas 
doenças, a desnutrição diminui a biotransformação por diminuir os substratos endógenos usados nas reações de 
fase II, além de diminuir a produção de CYP pelo fígado. 
 Idade: Em idosos (acima de 60 anos), a perda de parte da função hepática e renal diminui a biotransformação e a 
excreção das drogas, deixando-os mais sensíveis aos seus efeitos. Em crianças de menos de seis meses, a função 
hepática ainda não está totalmente estabelecida, por isso a biotransformação também está diminuída. 
 Interação entre drogas (indução e inibição enzimática): 
 Indução enzimática: Ocorre quando uma droga provoca um aumento na quantidade de enzimas do CYP, e 
isso aumenta a biotransformação dos substratos daquele CYP, aumentando também a sua excreção e 
diminuindo seu tempo de ação. Ex: O fenobarbital induz o seu próprio CYP (CYP2B1), exigindo doses cada vez 
maiores (tolerância, abordada na página 10); glicocorticóides, antibióticos macrolídeos, anticonvulsivantes e 
alguns esteróides induzem o CYP3A4, que é o principal CYP na biotransformação dos fármacos. 
 Inibição enzimática: Ocorre quando um fármaco liga-se a determinado CYP e inativa-o, ou seja, deixa esse 
CYP incapaz de biotransformar outros fármacos (geralmente a ligação acontece entre o fármaco e o ferro do 
CYP). Se o fármaco que inibiu o CYP também era substrato dele, dizemos que a inibição foi competitiva; se o 
fármaco que inibiu o CYP não era substrato dele, dizemos que a inibição foi não competitiva ou irreversível. 
Ex: cimetidina, contraceptivos orais e cetoconazol (inibem o CYP3A4); eritromicina e troleandomicina (são 
ditos inibidores “suicidas”, pois inibem seu próprio CYP) e o omeprazol. 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
 Obs: A inibição enzimática é desvantajosa para as pró-drogas, pois estas deixam de ser biotransformadas nos 
compostos farmacologicamente ativos. Seguindo essa idéia, a indução enzimática é vantajosa para as pró-
drogas. Com as drogas cujo composto original é que é o ativo, acontece o contrário, pois a inibição 
enzimática aumenta o tempo de duração das drogas e a indução enzimática diminui o tempo de ação das 
drogas ao aumentar sua excreção. 
 Ambientais: A fumaça de cigarros e churrasco contém substâncias chamadas de hidrocarbonetos aromáticos 
policíclicos (como exemplo o benzopireno), e estas substâncias aumentam a biotransformação de determinados 
fármacos através da indução do CYP1A1 e CY1A2. Existem outros poluentes ambientais com efeito semelhante. 
H)METABOLISMO DE PRIMEIRA PASSAGEM: Além das reações de Fase I e II, outras reações acontecem com a droga 
desde a sua administração até a sua excreção. Se considerarmos uma droga administrada por via oral, temos que, ao 
ser absorvida pelas veias mesentéricas no estômago, a droga passará para a veia porta (lembrem-se que a veia porta 
é o resultado das veias mesentéricas com a esplênica) e da veia porta para o fígado, para depois ser colocada na 
circulação sistêmica (através das veias hepáticas que confluem para a cava inferior). Ao passar pelo fígado, a droga já 
pode ser biotransformada (reações de fase I ou II), de modo que, antes de atingir a circulação sistêmica pela primeira 
vez, uma parte dela já está biotransformada em metabólitos de fase I ou II. À essa biotransformação dá-se o nome 
de metabolismo de primeira passagem. Além desse metabolismo de primeira passagem, ainda teremos algumas 
reações sofridas pela droga graças ao PH gástrico e às enzimas digestivas no estômago, e também pela atividade 
enzimática na parede e no lúmen intestinal. O conjunto metabolismo de primeira passagem + todas as 
transformações ocorridas durante todo o percurso pelo trato gastrointestinal é chamado de metabolismo pré-
sistêmico. Drogas que não são administradas pela via oral (ou que são revestidas por alguma cápsula) podem não ser 
modificadas pelo trato gastrointestinal, mas mesmo assim podem sofrer metabolismo de primeira passagem. 
 
*EXEMPLO DE TOXICIDADE DECORRENTE DA FALTA DE SUBSTRATOS ENDÓGENOS: PARACETAMOL 
Ao ser biotransformado, normalmente 95% do paracetamol é conjugado (fase II) com glicuronídeo ou sullfato e 
então eliminado. Os outros 5% sofrem reação de fase I pelo CYP e formam um composto intermediário reativo, que é 
eliminado através da conjugação com glutationa. Se o intermediário reativo não se conjugar com a glutationa, então 
ele se ligará a macromoléculas nos hepatócitos e ocorrerá a necrose hepática. Tanto o glicuronídeo como o sulfato e 
a glutationa são substratos endógenos (provenientes da dieta), de modo que em caso de deficiência desses 
substratos, a reação tende a acontecer mais para a ligação com as macromoléculas, e a hepatotoxicidade aumenta. 
Da mesma forma acontece se administrarmos grandes doses de paracetamol: não haverá substratos endógenos 
suficientes para conjugarem essa grande dose, e a reação mais uma vez tenderá para a última via (formação de 
intermediário reativo com associação às macromoléculas). Uma forma de reverter a hepatotoxicidade por 
paracetamol é administrando N-acetil cisteína, pois esta é capaz de se ligar ao intermediário reativo e ajudar a 
eliminá-lo (ou seja, tem papel análogo ao da glutationa). 
 
 
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4)EXCREÇÃO 
A)CONCEITO: Corresponde ao processo de eliminação do fármaco ou de seus metabólitos. As drogas podem ser 
eliminadas de forma inalterada ou após passarem por um processo de biotransformação. No caso de serem 
eliminadas inalteradas, o que determina o tempo de ação da substância é a taxa de eliminação. No caso de serem 
biotransformadas, além da taxa de eliminação, ainda devemos considerar o tempo das reações de biotransformação. 
B)PRINCIPAIS VIAS DE REMOÇÃO DE SUBSTÂNCIAS NO CORPO: Rins (principal), sistema hepatobiliar, pulmões,leite 
materno, suor e lágrimas. 
C)RINS: Os três processos envolvidos na excreção renal serão descritos de acordo com a imagem a seguir: 
 
 Secreção tubular ativa: Responsável por 80% da eliminação das drogas, é um processo muito eficiente, podendo 
levar a 0 a concentração da droga no sangue. Primeiramente as drogas não-ligadas às proteínas plasmáticas são 
secretadas; em seguida as drogas ligadas se desligam e também são secretadas. Como é um transporte que 
depende de proteínas transportadoras, sua velocidade torna-se constante se houver saturação dessas proteínas 
 Reabsorção tubular: É um processo contrário a excreção. As moléculas são reabsorvidas por difusão passiva e 
precisam ser lipofílicas para serem reabsorvidas;é por isso que as reações de biotransformação (vistas 
anteriormente) transformam as drogas em hidrofílicas, para melhor eliminá-las. Para aumentar a eliminação de 
fármacos ácidos, pode-se alcalinizar a urina através da administração de acetazolamida ou da administração de 
bicarbonato de sódio intravenoso (sendo a segunda opção a melhor). Se quisermos aumentar a eliminação de 
fármacos básicos, podemos acidificar a urina através da administração de cloreto de amônio intravenoso. A idéia 
é, através da mudança de PH, ionizar o fármaco e torná-lo, portanto, hidrofílico, para ser eliminado. 
D)EXCREÇÃO HEPATOBILIAR: A bile contém uma porção da droga circulante e dos seus metabólitos de fase I ou II. 
Essa quantidade eliminada na bile cairá no lúmen intestinal, e se for hidrofílica ela será eliminada nas fezes. Se o que 
for eliminado na bile for lipofílico, ele será reabsorvido e cairá na circulação enterohepática (mesentéricas-veia 
porta), voltando para a circulação sistêmica (via veias hepáticas - cava inferior - coração). Dessa forma, a bile 
funciona como uma via de excreção de fármacos ou metabólitos hidrossolúveis e a circulação enterohepática como 
um reservatório de fármacos e metabólitos lipossolúveis. Nada impede que uma droga caia na circulação 
enterohepática e volte através da veia porta para o fígado, seja novamente biotransformada e eliminada pela bile, e 
dessa vez esteja hidrossolúvel o suficiente para ser eliminada pelas fezes. 
E)MEIA-VIDA DE ELIMINAÇÃO: É o tempo necessário para que metade da droga seja eliminada, ou seja, para que sua 
concentração sanguínea caia para 50% do que era antes. Pacientes com problemas renais têm menor capacidade de 
eliminar os fármacos, portanto a meia-vida dos fármacos estará aumentada. 
Suponhamos que três moléculas (A, B e C) entram no glomérulo pela 
arteríola aferente. A molécula A e a molécula B são FILTRADAS, isto é, 
passam do glomérulo e da cápsula de Bowman para o túbulo 
contorcido proximal. A molécula A segue seu trajeto sem interrupções 
e é eliminada. Já a molécula B é REABSORVIDA para a arteríola 
eferente (não representada no esquema, mas correspondente ao 
espaço virtual para onde as moléculas B estão se concentrando) e não 
será eliminada, pois voltará para a circulação sistêmica. A molécula C, 
que não foi filtrada e continuou seu trajeto pela arteríola eferente 
(representada pelo trajeto virtual das moléculas C), foi SECRETADA 
para dentro do néfron por proteínas transportadoras a partir da 
arteríola eferente e foi eliminada. O resultado desses três processos é 
expresso pelo “o que entrou menos o que saiu”, ou seja, 
filtração+secreção-reabsorção. Esses são os três processos envolvidos 
na excreção renal dos fármacos. Suas características individuais são 
discutidas a seguir: 
 Filtração glomerular: Sofrem filtração glomerular as drogas de baixo 
peso molecular e hidrofílicas. A filtração é responsável por 20% da 
excreção das drogas e só elimina drogas não ligadas às proteínas 
plasmáticas 
 
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FARMACODINÂMICA 
 
1)RECEPTORES FARMACOLÓGICOS 
 
A)CONCEITO: A maior parte das drogas, para exercer algum efeito no organismo, precisa se ligar a um ou vários 
receptores celulares (sejam eles intra ou extracelulares). A farmacodinâmica é, portanto, o efeito da droga sobre o 
organismo, e depende muito do seu grau de ligação com os receptores celulares. 
Obs: O termo “alvos celulares” diferencia-se do termo “receptores farmacológicos”. A diferença está no fato de 
que alvos celulares se referem a quaisquer locais da célula ou organismo que se combinam com o fármaco para 
desencadear o efeito (ou seja, são relamente os “alvos” do fármaco) e receptores farmacológicos refere-se às 
moléculas (geralmente proteínas) que se ligam aos fármacos e produzem seu efeito, geralmente possuindo 
agonistas e/ou antagonistas. É correto afirmar que todo receptor é um alvo celular, mas o contrário não é válido. 
B)EFICÁCIA E POTÊNCIA: Dois parâmetros muito utilizados para avaliar a farmacodinâmica de um fármaco são a 
eficácia e a potência. Ambas são mensuradas a partir da administração do fármaco em concentrações crescentes 
com o posterior registro da porcentagem de efeito tecidual que essa concentração provocou. Como chega um ponto 
em que ocorre um patamar (isto é, mesmo que você aumente a concentração da droga ela não exercerá efeitos 
maiores), observamos sempre o chamado efeito máximo da droga nesse patamar, que corresponde ao máximo de 
efeito que a droga pode exercer no tecido. O efeito máximo nos mostra a eficácia da droga. Uma droga é mais eficaz 
do que a outra quando consegue estimula mais o tecido do que a outra. Nem todas as drogas estimulam o tecido em 
100%, de modo que sua eficácia nem sempre será de 100%. Caso uma droga possua eficácia de 100%, ela será dita 
farmacologicamente eficaz. Se uma droga possuir eficácia menor que 100%, ela será terapeuticamente eficaz. O seja, 
a farmacologia só considera eficaz uma droga que consiga estimular o tecido em 100%, mas terapeuticamente ela 
não precisa estimular o tecido em 100%. Já a potência refere-se à quantidade da droga que precisamos ter para 
exercer determinada quantidade de efeito tecidual. Como é um padrão comparativo entre dois ou mais fármacos, o 
padrão avaliado é o CE50, que é a concentração da droga na qual ela exerça 50% de estimulação tecidual. Uma droga 
é dita mais potente que a outra quando o seu CE50 é menor, pois isso indica que é necessária uma menor 
quantidade de droga para exercer metade do efeito. 
Obs: Para se encontrar o CE50 de uma droga, deve-se procurar no gráfico a concentração que equivalha a metade 
do efeito da droga, de modo que se a droga exerce um efeito máximo de 30%, o seu CE50 corresponderá a 
concentração ligada a 15%, pois 15% é a metade de 30%. 
 
 
 
*E se tivéssemos duas drogas X e Y, em que X fosse mais eficaz que Y, mas Y fosse mais potente que X, qual seria a 
melhor escolha? A mais eficaz ou a mais potente? É melhor escolher a mais eficaz, pois sua maior eficácia garante 
maior efeito no tecido alvo. Uma maior potência só assegura que precisaremos de concentrações menores da droga 
para exercer seu efeito, mas se sua eficácia for baixa, a droga pode ser inútil para resolvermos determinada situação. 
Por exemplo, voltando a imagem anterior, suponhamos que B tivesse maior potência que A e A continuasse mais 
eficaz que B, e precisássemos de um fármaco que exercesse 70% de efeito tecidual para resolver o problema do 
paciente. De nada adiantaria usar o fármaco B, pois por mais potente que ele seja, sua eficácia máxima é de 60%, e 
precisamos de uma eficácia de 70%. O fármaco A resolveria nosso problema, pois apesar de precisar aplicar uma 
concentração maior do que seria para o fármaco B, temos a garantia de que essa quantidade administrada será 
capaz de exercer os 70% de efeito tecidual e resolver o problema do paciente. 
 
Observando os gráficos ao lado onde temos dois fármacos (A e B), vemos 
que o fármaco A tem eficácia de 100 (seu patamar corresponde a 100% do 
efeito máximo, é farmacologicamente eficaz) e o seu CE50 é o valor ligado 
a 50 (pois 50 é metade de 100). Já o fármaco B tem eficácia de 60 (seu 
patamar corresponde a 60% do efeito máximo, não é farmacologicamente 
eficaz) e o seu CE50 é o valor ligado a 30 (pois 30 é metade de 60). Mesmo 
sem termos os valores de CE50A e CE50B, podemos concluir, só 
analisando o gráfico, que A é mais eficaz e mais potente que B. 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
C)ÍNDICE TERAPÊUTICO: Outro parâmetro muito utilizado para avaliar a farmacodinâmica de uma droga é o seu 
índice terapêutico (IT). O índice terapêutico é uma comparação entre a quantidade de um agente terapêutico 
necessária para causar um efeito terapêutico e a quantidadeque causa efeitos tóxicos. Quantitativamente, é a 
proporção dada entre a dose tóxica dividida pela dose terapêutica. Matematicamente, o IT de determinada droga é 
calculado da seguinte maneira: a dose letal da droga para 50% da população (LD50) dividida pela dose efetiva mínima 
para 50% da população (ED50), como representado na fórmula: 
 
Um IT alto indica que a dose letal é muito maior do que a dose efetiva, desse modo a droga pode ser administrada 
com mais segurança. Se o IT é baixo, significa que a dose letal é muito próximo da dose efetiva, e dessa forma o 
fármaco precisa ser administrado com cuidado, pois uma pequena variação na sua concentração pode ser fatal. 
Exemplo: se o fármaco A possui LD50=300 e ED50=100 (IT=3) e o fármaco B possui LD50=200 e ED50=100 (IT=2), se 
administrarmos o fármaco B, há um maior risco de letalidade, pois a se a dose efetiva subir um pouco, logo chegará 
na dose letal. No caso do fármaco A, há uma maior “margem de segurança”, pois a distâncias entre as doses efetiva e 
tóxica é maior, de modo que a dose administrada pode exceder um pouco a efetiva e não causar letalidade. É sabido 
que os fármacos não precisam estar numa concentração fixa para exercerem seus efeitos. Para cada fármaco, é 
admitido um valor máximo e mínimo de concentração no qual é observada a eficácia terapêutica desse fármaco. 
Quando consideramos essa margem máxima e mínima de concentração terapeuticamente eficaz do fármaco junto 
com a “margem de segurança” estabelecida pelo seu índice terapêutico, estamos abordando a chamada janela 
terapêutica do fármaco. 
D)AGONISMO/ANTAGONISMO: A maior parte das drogas que atuam no organismo através da ligação aos receptores 
celulares ou imitam a ação de alguma substância endógena (agonistas) ou inibem a ação de alguma substância 
endógena ao competir com ela pelo mesmo receptor (antagonismo). As drogas agonistas possuem afinidade pelo 
receptor e possuem eficácia (total ou parcial, vista diante) ao se ligar à ele. Já as antagonistas possuem afinidade 
pelo receptor, mas NÃO possuem eficácia ao se ligar a ele (ou seja, a eficácia é 0). Os agonistas agem pela própria 
ligação ao receptor, já os antagonistas, ao se ligarem ao receptor, impedem a ligação do agonista ou da substância 
endógena, causando o efeito contrário do agonista devido o bloqueio da ligação deste com o receptor. 
Obs: Inibir é diferente de bloquear. Inibir um receptor significa diminuir sua ação, enquanto que bloquear um 
receptor significa parar completamente a sua ação (e parar completamente não significa dizer parar para sempre, 
tanto a inibição como o bloqueio a um receptor podem ser temporários ou definitivos). Os antagonistas de 
receptores agem bloqueando-os, de modo que não há ativação desse receptor e nenhum efeito (eficácia 0). 
E)TIPOS DE AGONISTAS: 
 Agonista total: É aquele que se liga ao receptor e possui 100% de eficácia, ou seja, é farmacologicamente eficaz. 
 Agonista parcial: É aquele que se liga ao receptor, mas não possui 100% de eficácia, ou seja, pode ser 
terapeuticamente eficaz, mas nunca será farmacologicamente eficaz. (Lembrando que a eficácia não pode ser 0, 
pois trata-se de um agonista, a eficácia neste caso será qualquer número entre 0% e 100%) 
 Agonista inverso: É aquele que se liga ao receptor e possui eficácia (pode ser qualquer valor), mas o efeito 
observado é o inverso do que seria esperado com a administração de um agonista. Ou seja, os agonistas inversos 
exercem efeitos semelhantes aos antagonistas (efeitos contrários aos dos agonistas totais ou parciais), a diferença 
é que os antagonistas não possuem eficácia e o agonistas inversos possuem eficácia (farmacológica ou não). 
F)TIPOS DE ANTAGONISTAS: 
 Antagonista competitivo: O antagonista compete pelo mesmo sítio de ligação do receptor com o agonista e/ou a 
substância endógena que ativa aquele receptor. Se o antagonismo for competitivo reversível, quem ganhará essa 
competição é quem estiver em maior concentração. Se o antagonismo for competitivo irreversível, o antagonista 
sempre predominará, não importando a quantidade do agonista/substância endógena existente. Um exemplo 
prático desse conhecimento é com relação ao feocromocitoma, um tumor de glândula adrenal que secreta altas 
quantidades de catecolaminas (adrenalina e noradrenalina). Na cirurgia de retirada de feocromocitoma, precisa-
se administrar um antagonista das catecolaminas, pois o tumor liberará muitas catecolaminas durante a cirurgia e 
o pico hipertensivo provocado por elas pode ser fatal. Porém, como há muitas catecolaminas no sangue, não 
adianta usar um antagonista competitivo reversível, pois as catecolaminas (que estão em maior quantidade) 
predominariam. O que se faz, então, é administrar um antagonista competitivo irreversível (a saber, a 
fenoxibenzamina), pois independente da quantidade de catecolaminas liberadas, elas não irão ativar os 
receptores nos quais o antagonista está ligado. 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
 Antagonista não-competitivo: o antagonista se liga em outro sítio do receptor e essa ligação provoca uma 
mudança conformacional que impede a ligação do agonista/substância endógena ao receptor, impedindo-os, 
portanto, de ativar os receptores. Além desse efeito, os antagonistas não-competitivos podem bloquear em 
algum ponto a cadeia de eventos que induz ao efeito do agonista (ou seja, a transdução do sinal, vista adiante). 
 Antagonistas farmacocinéticos: São aquelas substâncias que, alterando algum evento farmacocinético (absorção, 
distribuição, biotransformação e excreção) de outro fármaco, diminuem o seu efeito no organismo. Substâncias 
que acidifiquem ou alcalinizem a urina, por exemplo, são antagonistas farmacocinéticos de fármacos básicos e 
ácidos, respectivamente, pois aumentam a sua excreção. 
 Antagonistas químicos: São substâncias com determinada atividade farmacológica que, pela sua própria 
constituição química, reagem com outros fármacos, inativando-os. O que determina esse antagonismo, portanto, 
são as características químicas das substâncias envolvidas. Como exemplo, podemos citar a heparina, um 
anticoagulante que, na presença de protamina (fármaco que também tem efeito anticoagulante se administrado 
separadamente), não consegue exercer seu efeito. A protamina liga-se com a heparina formando complexos 
inativos destituídos de ação anticoagulante. Neste tipo de antagonismo, não há o envolvimento dos receptores 
farmacológicos nem do processo farmacodinâmico das substâncias. 
 Antagonistas fisiológicos: São substâncias que, ativando receptores diferentes, produzem efeitos contrários. É o 
que observamos com adrenalina e acetilcolina, insulina e glucagon, etc. Nesse caso, há envolvimento de 
receptores farmacológicos, mas não há competição entre as substâncias, pois elas atuam em receptores 
diferentes. 
Obs: Os antagonismos competitivos e não-competitivos podem ser expressos em gráficos concentração-resposta. 
Esses gráficos sempre consistirão de uma curva onde só há o agonista (a curva laranja na figura abaixo) e outra(s) 
curva(s) onde foi administrado o antagonista com o agonista. 
 
G)PROPRIEDADES DOS RECEPTORES: 
 Sensibilidade: Refere-se, no sentido literal da palavra, à sensibilidade que o receptor tem pela droga, ou seja, a 
capacidade que o receptor tem de reagir à determinada droga com certa intensidade. Muitas drogas produzem 
efeitos marcantes em concentrações bastante baixas, ou em pequenas doses. Isso se deve a amplificação do sinal 
após a combinação da droga com o receptor (ver item 2, vias de transdução de sinal, mais adiante). 
 Seletividade: É a capacidade que o receptor tem de “selecionar” as drogas que se ligam a ele e as que não se 
ligam. O que determina se a droga se ligará ou não ao receptor são suas características químicas (polaridade, 
presença de determinado radical, etc, varia paracada tipo de receptor). Respostas envolvendo um dado tipo de 
receptor são somente observadas por uma pequena gama de substâncias químicas com grupos estruturais e 
propriedades elétricas semelhantes. 
 Especificidade: Refere-se à ação específica do receptor, ou seja, uma vez ativado (não importa por qual 
substância), o receptor sempre desencadeará o mesmo efeito. A especificidade de um receptor está relacionada a 
sua via de transdução de sinal, que tende a ser sempre fixa. A resposta das células a qualquer dado tipo de 
agonista agindo no mesmo conjunto de receptores é sempre a mesma, sendo determinada pelas propriedades 
das células. 
H)DESSENSIBILIZAÇÃO: É um processo que ocorre após administração repetida ou contínua de uma droga, 
principalmente se esta for administrada em grandes doses. Consiste em um mecanismo de proteção da célula contra 
a estimulação excessiva gerada pela droga. O receptor perde a sua sensibilidade, ou seja, deixa de se ativar ao entrar 
É possível ver claramente que no antagonismo competitivo, 
se for administrada uma dose maior do agonista, este 
“vence” a competição com o antagonista e exercer o mesmo 
efeito de antes (a potência aumentou, mas a eficácia 
permaneceu a mesma). Já no antagonismo não-competitivo, 
mesmo administrando maiores doses do agonista, este não 
consegue ser tão eficaz quanto antes, pois não há mais a 
competição com o antagonista pelo mesmo sítio do 
receptor. Neste caso, além de aumentar a potência, a 
eficácia terapêutica diminui. 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
em contato com a droga. De modo que, mesmo aumentando a concentração da droga, não haverá resposta, pois o 
receptor não se ativa. Uma vez dessensibilizado, o receptor nunca mais voltará a se sensibilizar com as drogas, mas 
isso não quer dizer que a célula nunca mais vá responder à essa droga. Os receptores celulares, mesmo aqueles que 
não se dessensibilizaram, em determinado momento são internalizados pela célula para serem “reciclados” (usados 
na síntese de outros receptores) ou para serem degradados. Os novos receptores produzidos apresentam a 
sensibilidade a droga que outrora dessensibilizou os antigos receptores daquela célula. Dessa forma, a célula volta a 
reagir à ligação com aquela droga. Em outras palavras, em casos de dessensibilização, deve-se cessar o uso daquela 
droga (e procurar uma análoga, se for o caso) e após alguns dias as células estarão mais uma vez respondendo ao uso 
daquela droga. 
Obs: Dessensibilização é diferente de tolerância. Na tolerância, precisamos administrar uma quantidade maior da 
droga para termos o efeito de uma administração habitual. Uma das maneiras de se causar tolerância é através 
dos processos de indução ou inibição enzimática (como é o caso do fenobarbital, mencionado na página 4). 
I)TIPOS DE RECEPTORES: Os receptores farmacológicos podem se situar na superfície celular ou em regiões 
intracelulares. Os receptores intracelulares se ligam a drogas lipofílicas, enquanto que os receptores de superfície 
celular se ligam a drogas hidrofílicas. 
J)TIPOS DE RECEPTORES DE SUPERFÍCIE CELULAR E SEU MECANISMO DE ATIVAÇÃO: 
 Receptores ionotrópicos: São receptores formados por canais iônicos regulados pelos ligantes, que nesse caso 
correspondem aos fármacos. O fármaco se liga ao receptor (canal iônico) e este se abre, permitindo a entrada 
e/ou a saída de íons positivos ou negativos. Tem a vantagem de se ativarem muito rapidamente (ou seja, a 
resposta após a ligação do fármaco é imediata), porém não conseguem ampliar tanto o sinal da resposta, de 
modo que a resposta após a ativação do receptor é conduzida adiante sem se amplificar. (Obs: não confundir 
ionotrópico com inotrópico. Ionotrópico refere-se ao receptor operado por um canal iônico e inotrópico refere-se 
à força de contração do músculo cardíaco). 
 Receptores metabotópicos: São receptores acoplados a uma proteína G. A proteína G é uma proteína composta 
de três subunidades (alfa, beta e gama) e a subunidade alfa é ligada ao GDP e possui atividade GTPásica 
intrínseca. Ao ser ativada, a proteína G troca GDP por GTP, e a subunidade alfa ligada ao GTP se ativa e se dissocia 
do complexo beta-gama. Tanto a subunidade alfa ligada ao GTP quanto o complexo beta-gama são ativos, e 
realizam diversas ações intracelulares (vistas posteriormente nos mecanismos de transdução), dependendo do 
tipo de proteína G. Após se ligar a alguma outra estrutura celular, a subunidade alfa inicia sua atividade GTPásica 
intrínseca, quebrando um fosfato do GTP e liberando-o para o meio, voltando a ficar ligada com o GDP. Quando 
isso acontece, a subunidade alfa deixa de ficar ativa, e volta a se ligar com o complexo beta-gama, fechando o 
ciclo. É uma resposta mais demorada que a observada com os receptores ionotrópicos, mas tem a vantagem de 
ampliar a resposta, pois uma única subunidade alfa ativada é capaz de ativar diversas moléculas da cascata de 
sinalização (que serão vistas adiante). Os receptores metabotrópicos ligam-se a uma grande diversidade de 
fármacos e dividem-se em receptores ligados a proteína Gs, Gi e Gq (vistas adiante). 
 Receptores catalíticos: São receptores que possuem atividade enzimática, sendo esta na maioria das vezes uma 
atividade de fosforilação. São responsáveis por mediar diversas reações como crescimento, divisão e 
diferenciação celular, além de mediar a síntese e liberação de mediadores inflamatórios. Cada tipo de receptor 
catalítico é ativado de uma forma diferente, e existem diversos tipos de receptores catalíticos. O principal 
receptor catalítico é o receptor de tirosina quinase, e seu modo de ativação será abordado mais adiante nos 
mecanismos de transdução de sinal. 
K)TIPOS DE RECEPTORES INTRACELULARES E SEU MECANISMO DE ATIVAÇÃO 
 Receptores citosólicos: São receptores que se localizam no citoplasma da célula e atuam o próprio citoplasma da 
célula. O fármaco lipofílico atravessa a membrana celular e liga-se ao seu receptor no citoplasma. Como existem 
diversos tipos de receptores citosólicos, as respostas serão variadas. 
 Receptores nucleares: São receptores que se localizam no citoplasma da célula, mas atuam no núcleo. O fármaco 
lipofílico atravessa a membrana celular e liga-se ao seu receptor no citoplasma. Após a ligação, o complexo 
receptor-ligante se ativa e atravessa a membrana nuclear, ligando-se ao DNA e promovendo a transcrição gênica. 
São receptores que geram uma resposta mais tardia, porém mais duradouras. Mesmo quando a sua concentração 
plasmática chega a zero, ainda é possível observar no organismo seus efeitos farmacológicos, pois estes são 
produzidos pelas proteínas transcritas que demoram a ser degradadas. 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
2)MECANISMOS DE TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
 
A)CONCEITO: São os meios pelos quais a resposta celular é ativada a partir da ativação dos receptores, ou seja, 
compreende todos os processos que acontecem após a ativação do receptor e a resposta celular observada ao final. 
As diferentes vias de transdução de sinais serão vistas separadamente adiante. 
B)VIA DA CICLASE DE ADENILIL: A ciclase de adenilil é uma enzima citoplasmática que tem a função de converter o 
ATP em AMP cíclico (AMPc). A via da ciclase de guanilil pode ser ativada pela subunidade alfa-GTP das proteínas Gs e 
Gi. A proteína Gs estimula a ciclase de adenilil e a proteína Gi inibe a ciclase de guanilil. Logo, os efeitos de Gs e Gi 
são contrários. O AMPc é dito segundo mensageiro da via da ciclase de adenilil (entende-se por segundo mensageiro 
toda substância que é formada ou tem sua concentração aumentada a partir do momento que o ligante ativa o 
receptor). O AMPc, por sua vez, ativa a proteína cinase (ou quinase) dependente de AMPc (PKA), e é a PKA quem vai 
exercer o efeito celular através da fosforilaçãode determinadas estruturas. A PKA atua de maneira diferente no 
músculo liso vascular e no músculo cardíaco. No músculo liso vascular, ela vai provocar relaxamento pelas seguintes 
ações: 
 Fosforila canais de Potássio (K+): Os canais de K+ abrem com a fosforilação. Desse modo, sai mais K+ da célula e 
com o aumento da [K+] extracelular a célula se hiperpolariza. Se a célula hiperpolarizar, os canais de cálcio 
voltagem dependentes deixarão de se abrir, e dessa forma não entrará cálcio na célula. Sem o cálcio, a célula 
muscular lisa não se contrai. Efeito final=relaxamento. 
 Fosforila/ativa a SERCA: A SERCA (Sarco/Endoplasmic Reticulum Ca2+ ATPase, ou ATPase de cálcio do retículo 
sarco/endoplasmático) é uma enzima que se localiza no retículo sarcoplasmático e tem a função de retirar cálcio 
do citoplasma e colocá-lo no retículo sarcoplasmático. Se a PKA ativa a SERCA, então a [Ca2+] citoplasmática cairá. 
Sem cálcio, o músculo liso não contrairá. Efeito final=relaxamento. 
 Fosforila/inibe a MLCK: A MLCK (Myosin Light-Chain Kinase, ou quinase da cadeia leve da miosina) é uma quinase 
responsável por fosforilar uma das cadeias da miosina (a cadeia leve) apenas do músculo liso (o músculo estriado 
possui um outro mecanismo que utiliza ATP na contração muscular, mas não utiliza MLCK ou nenhuma outra 
quinase). Essa fosforilação é essencial, pois sem ela, a cadeia leve da miosina não consegue participar do processo 
de contração muscular. Se a PKA inibe a MLCK, então não ocorrerá mais a fosforilação da cadeia leve da miosina. 
Dessa forma, o músculo liso não terá como se contrair. Efeito final=relaxamento. 
Já no músculo estriado cardíaco, ocorrerá a contração por um somatório de ações realizadas pela PKA, pelo AMPc e 
pelos próprios receptores que ativaram a via da ciclase de adenilil: 
 A PKA fosforila canais de cálcio voltagem dependentes: Ao fazer isso, os canais se abrem, entra mais cálcio na 
célula muscular cardíaca e ela pode se contrair melhor. Efeito final=contração. 
 O AMPc abre os SMOCC (Second Messenger Operated Calcium Channels, ou canais de cálcio operados por 
segundos mensageiros): Ao fazer isso, os SMOCC se abrem e há influxo de cálcio para dentro da célula, e com o 
aumento da concentração de cálcio a célula se contrai melhor. Efeito final=contração. 
 Os receptores que ativaram a via da ciclase de adenilil podem ativar os ROCC (Receptor Operated Calcium 
Channels, ou canais de cálcio operados por receptores): Ao fazer isso, há a abertura dos ROCC e o influxo de 
cálcio, o que melhora a contração muscular cardíaca. Efeito final=contração. 
O que explica as ações diferentes da PKA nos tipos de músculo é a presença de isoformas. Há, portanto, 
determinadas isoformas no músculo cardíaco e determinadas isoformas no músculo liso. Como a PKA exerce funções 
contrárias no músculo liso e cardíaco, é preciso ter cuidado na hora de classificar as proteínas G em excitatórias ou 
inibitórias: A proteína Gs é, como vimos, excitatória para o músculo cardíaco, mas inibitória para o músculo liso. Já a 
proteína Gi é inibitória para o músculo cardíaco, mas é excitatória para o músculo liso. Entenda-se por excitatório 
aquilo que provoca contração e inibitório aquele que provoca relaxamento. Quatro últimas considerações precisam 
ser feitas: 
 Não existe ciclase de adenilil apenas nos músculos. Nos outros locais, segue a regra que a Gs estimula e a Gi inibe. 
Ex: Nas glândulas, a proteína Gs estimula a secreção e a Gi a inibe; nos neurônios, a proteína Gs estimula a 
liberação de neurotransmissores e a Gi a inibe, etc. 
 O AMPc, que é quem ativa a PKA, é convertido em AMP por uma enzima chamada fosfodiesterase. Ou seja, a 
fosfodiesterase controla o grau de ativação da PKA por regular a quantidade AMPc disponível. O Viagra (sildenafil) 
é um inibidor de fosfodiesterase: ele atua deixando os níveis de AMPc altos, o que provoca maior ativação da PKA 
e, portanto, maior relaxamento da musculatura lisa vascular peniana, provocando portanto a ereção. Porém, com 
a inibição da fosfodiesterase a nível cardíaco, o aumento da concentração de AMPc e da PKA aumentará a 
contração cardíaca, o que pode causar taquicardia e ser prejudicial para quem é hipertensivo (efeito colateral). 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
 Se uma célula possuir o mesmo número de proteínas Gs e Gi, apesar de se pensar que elas estariam em 
“equilíbrio”, predominaria a ação das proteínas Gi. Isso porque o complexo beta-gama da proteína Gi é capaz de 
inibir a proteína Gs. Desse modo, o efeito da proteína Gi seria predominante. 
 O AMPc, além de ativar a PKA, também ativa a PKG (proteína quinase dependente de GMP cíclico), e a PKG possui 
os mesmo efeitos da PKA. Da mesma forma, o GMPc ativa a PKG e também ativa a PKA. Isso representa uma 
forma de amplificar o sinal, pois o mesmo AMPc está ativando diferentes proteínas. O GMPc é originado através 
da ciclase de guanilil, cuja via de transdução será mostrada mais adiante. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
B)VIA DA FOSFOLIPASE CΒ (PLCΒ): A fosfolipase Cβ é uma enzima 
ligada à proteína Gq/11. A sua ativação cliva um fosfolipídeo de 
membrana chamado de fosfatidil inositol 4,5 difosfato (PIP2) em 
duas substâncias (que são segundos mensageiros): O diacilglicerol 
(DAG), que fica preso à membrana, e o 1,4,5 trifosfato de inositol 
(IP3), que é livre. O IP3 liga-se a canais de cálcio na membrana do 
retículo sarcoplasmático e promove a liberação de um pequena 
quantidade de cálcio. Essa quantidade de cálcio pode se ligar a 
calmodulina ou ativar a proteína quinase dependente de cálcio 
(PKC). Uma vez ativa, a PKC fosforila canais de cálcio voltagem 
dependentes na membrana da célula, o que provoca a sua abertura 
e o influxo de uma grande quantidade de cálcio. O cálcio intracelular 
se ligará à calmodulina, e o complexo cálcio-calmodulina ativa a 
MLCK, provocando ao final desse processo a contração do músculo 
liso. O DAG formado na clivagem do PIP2 também pode ativar a PKC 
(servindo como amplificador de sinal) ou ser usado como substrato 
para a formação de ácido araquidônico (usado na via da fosfolipase 
A2, descrita diante). Além de ativar a MLCK, o complexo cálcio-
calmodulina pode ativar a sintase de óxido nítrico, uma enzima que, 
a partir da L-arginina, forma o NO. O processo termina quando o 
DAG sofre ação de quinases e se transforma em ácido fosfatídico e o 
IP3 sofre ação das fosfatases, formando o inositol. O inositol se liga 
ao ácido fosfatídico e forma novamente o PIP2, que fecha o ciclo. No 
esquema ao lado, estão representados nas setas vermelhas o 
esquema envolvido na ativação da PLCβ e em azul estão 
representadas representadas as associações com as outras vias de transdução de sinal (que serão descritas adiante). No fim, ainda é 
representada a fosfatase da cadeia leve da miosina (MLCP), que possui função contrária a da MLCK, ou seja, ela 
desfosforiliza a cadeia leve da miosina que foi fosforilada pela MLCK, fazendo-a retornar a seu estado desfosforilada, 
que é inativa. Ou seja, enquanto que a MLCK provoca a contração, a MLCP termina a contração do músculo liso. 
C)VIA DA CICLASE DE GUANILIL: A ciclase de guanilil é uma enzima que converte o GTP em GMPc. Existem duas 
formas de ciclase de guanilil: A solúvel e a particulada. A ciclase de guanilil solúvel encontra-se no citoplasma celular 
e é ativada pelo óxido nítrico (NO), enquanto que a ciclase de guanili particulada encontra-se na membrana celular e 
é ativada pelo peptídeo natriurético atrial (PNA). Ambas as formas atuam da mesma maneira (convertendo o GTP 
em GMPc). O GMPc ativa a proteína cinase dependende de GMPc (PKG) e esta tem o mesmo efeito da PKA, ou seja, 
provoca relaxamento do músculo liso (através da fosforilação da SERCA, da MLCK e dos canaisde potássio), 
contração do músculo estriado cardíaco (através da fosforilação dos canais de cálcio voltagem dependentes, da 
ativação dos ROCC e dos SMOCC) e estimulação de glândulas e terminações nervosas. É interessante ressaltar que as 
vias da ciclase de guanilil e da ciclase de adenilil se sobrepõem, pois o AMPc ativa tanto a PKA como a PKG e o GMPc 
ativa tanto a PKG como a PKA. E como a PKA e a PKG atuam da mesma forma, é uma forma de ampliar o efeito. O 
PNA é um hormônio produzido nos átrios do coração e atua principalmente nos vasos (distendendo a musculatura 
lisa, aumentando a permeabilidade dos capilares e consequentemente permitindo a saída de H2O e sódio dos vasos) 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
e nos rins (inibindo a absorção de sódio nos ductos coletores dos néfrons, inibindo a ação da aldosterona e 
neutralizando o sistema renina-angiotensina-aldosterona, culminando com uma maior excreção de sódio e de água 
por osmose). Além disso, o hormônio também inibe a função de vários outros hormônios, como aldosterona, 
angiotensina I e II, endotelina, renina e vasopressina. O NO é um fator relaxante derivado do endotélio (EDRF) que 
provoca vasodilatação e pode ser formado de diversas formas. Uma delas, através da transformação da L-arginina 
através da sintase de óxido nítrico, já foi descrita anteriormente. 
D)VIA DA FOSFOLIPASE A2 (PLA2): A fosfolipase A2 é uma enzima capaz de catabolizar a fosfatidilcolina ou a 
fosfatidiletanolamina (dois lipídeos de membrana) em ácido araquidônico, que servirá como substrato para a 
formação dos chamados eicosanóides (leucotrienos, prostaglandinas, prostaciclinas e tomboxanos). A fosfolipase A2 
é ativada pelo aumento de cálcio intracelular (proveniente da via da fosfolipase Cβ, por exemplo) ou pela ativação de 
outros receptores (como os tirosina quinase) e existem outras formas de se formar o ácido araquidônico como por 
exemplo através da transformação do diacilglicerol (que também é formado na via da fosfolipase Cβ) pelas lípases 
diglicerídicas. Uma vez formado o ácido araquidônico, este pode sofrer a ação de duas enzimas: A cicloxigenase 
(COX) ou a lipoxigenase. A via da COX é denominada em alguns livros como a via cíclica e a da lipoxigenase como a 
via linear. Se a enzima que atuar no ácido araquidônico for a lipoxigenase, haverá a formação de leucotrienos; se a 
enzima que atuar for a COX, haverá a transformação do ácido araquidônico num composto chamado de PGH2, que 
posteriormente será transformado em prostaglandinas, prostaciclinas e/ou tromboxanos. 
 A lipoxigenase é uma enzima presente em maior quantidade nos leucócitos. Por isso, pode-se dizer que 
predomina nos leucócitos a produção de leucotrienos e que a produção nas outras células é menor. Os 
leucotrienos são broncoconstritores e são produzidos principalmente em processos fisiopatológicos. 
 Existem 3 tipos de COX: A COX 1 é dita constitutiva, ou seja, está presente em condições fisiológicas, sendo muito 
importante para diversas funções no organismo. Dentre as suas funções, destacam-se a proteção da mucosa 
gástrica e a manutenção da função renal e plaquetária. A COX 2 não é constitutiva e é induzida em processos 
inflamatórios ou outros processos que levem a lesão tecidual (processos cancerígenos, infecções por agentes 
biológicos, etc), de modo que ela é responsável por formar as prostaglandinas associadas aos processos 
inflamatórios. Já a COX 3 é presente no sistema nervoso central, e não há muitas informações a seu respeito. De 
maneira prática, considera-se a COX 1 e 2 como os maiores produtores dos mediadores inflamatórios. 
 Os metabólitos finais da COX possuem funções diferentes: As prostaglandinas são vasodilatadoras, participam da 
produção de mucina na mucosa gástrica, aumentam a temperatura corporal (através do aumento de interleucina-
1 que estimula o hipotálamo), contraem a musculatura uterina (especificamente a PGF2α), participam do 
processo da dor no processo inflamatório (através da estimulação de nociceptores) e aumentam o fluxo renal 
(através da dilatação da arteríola aferente renal). As prostaciclinas são produzidas predominantemente no 
endotélio e são vasodilatadoras. Já os tromboxanos são produzidos unicamente pelas plaquetas (pois somente 
essas possuem a enzima tromboxano sintetase, que transforma o PGH2 em tromboxanos) e são agregantes 
plaquetários, vasoconstritores e mitógenos (ou seja, estimulam a proliferação celular). 
As drogas ditas antiinflamatórias inibem a produção de prostaglandinas, prostailcinas, leucotrienos e tromboxanos 
ao inibir a PLA2, a COX e/ou a lipoxigenase. Os antiinflamatórios dividem-se em duas grandes classes: Os esteroidais 
e os não-esteroidais. Os antiinflamatórios esteroidais são representados pelos glicocorticóides e tem como 
características inibir a PLA2 e também inibir a produção de citocinas (daí a sua função imunossupressora). Por serem 
drogas lipofílicas, ligam-se a receptores nucleares (como visto anteriormente) e atuam através da expressão gênica, 
de modo que sua atuação é mais demorada, porém mais eficaz e duradoura. Os antiinflamatórios não-esteroidais 
(AINES) atuam inibindo a COX, diminuindo portanto a produção de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. 
Algumas características da ação dos antiinflamatórios de maneira geral são: 
 Diminuição do processo inflamatório pela diminuição dos seus mediadores. 
 Diminuição da dor, pois as prostaglandinas que estimulam os nociceptores estarão diminuídas. 
 Diminuição da febre, pois a estimulação hipotalâmica pelo aumento de IL-1 devido a ação das prostaglandinas 
estará diminuída. 
 Diminuição da contração da musculatura uterina (a PGF2α contrai o útero), sendo utilizada para parar o parto 
prematuro. 
 As plaquetas são fragmentos de células sem núcleo, de modo que elas perderam a capacidade de sintetizar a 
COX. O ácido acetil salicílico (AAS) consegue inibir permanentemente a COX plaquetária. Sendo assim, se a COX 
plaquetária for inibida, ela nunca mais voltará a funcionar (é uma inibição dita irreversível) e essa plaqueta nunca 
mais expressará outra COX funcionante, já que ela não faz mais síntese protéica. Por isso que o AAS é usado para 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
“afinar o sangue”, pois ao inibir a produção dos tromboxanos ele diminui a agregação plaquetária, evitando a 
formação de trombos em pessoas predispostas. É por esse mesmo motivo que o AAS não pode ser administrado 
em pacientes com dengue, pois se a dengue seguir para um quadro hemorrágico, o AAS aumentaria o 
sangramento. É interessante destacar que o uso de AAS com o intuito de prevenir trombose não é indicado para 
pessoas sadias ou sem nenhuma predisposição a formar trombos. 
 O efeito mitogênico dos tromboxanos é observado devido a sua ação de estimular as plaquetas a liberar os 
fatores de crescimento derivados das plaquetas (PDGF). Esses fatores atuam aumentando a divisão celular, e sua 
importância se dá porque, uma vez produzidos, esses PDGF estimularão a divisão das células musculares lisas dos 
vasos, culminando em uma hiperplasia desse músculo liso e aumento do seu tônus. Esse aumento de tônus 
aumenta a pressão arterial por aumentar a resistência vascular periférica e diminui a luz da artéria, fazendo com 
que menos sangue flua por elas. É por essa razão que deve-se administrar antiinflamatórios em uma pessoa pós-
infartada, pois além de diminuir a agregação plaquetária eles também diminuirão essa mitogenicidade nas 
artérias coronárias (e tanto o trombo como a diminuição da luz arterial são fatores agravantes para o infarto). 
 Efeito colateral: Como as prostaglandinas participam da produção de mucinas pela mucosa gástrica, a sua 
diminuição pelos antiinflamatórios pode causar gastrite. Pode ser evitado se não utilizarmos a administraçãopor 
via oral. 
 Efeito colateral: Como as prostaglandinas são vasodilatadoras, o uso em longo prazo de antiinflamatórios pode 
causar hipertensão. Por isso é dito que os antiinflamatórios antagonizam os efeitos dos anti-hipertensivos. 
 Efeito colateral: Como as prostaglandinas aumentam o fluxo renal, a sua diminuição pelo uso de antiinflamatórios 
pode causar edema pela diminuição da excreção de sódio pelos rins. 
Obs: Esses efeitos estão colocados para os antiinflamatórios em geral. Atualmente, existem antiinflamatórios 
seletivos para a COX 2, de forma que alguns efeitos colaterais (como a gastrite) não são observados com a sua 
utilização. Também deve-se levar em conta que, tratando-se de um antiinflamatório esteroidal, a inibição ocorre a 
nível da PLA2, de modo que tanto a via cíclica como a via linear estarão inibidas. 
 
 (representados pela letra Y) presentes no domínio efetor (intracelular). Os resíduos de tirosina fosforilados são capazes 
de atrair uma proteína adaptadora chamada de GRB2, e quando esta se liga com o domínio efetor, também ocorre a 
fosforilação dos resíduos de tirosina da GRB2. A proteína GRB2 fosforilada é capaz de se ligar e ativar a proteína RAS, 
que é uma proteína G (por sinal, a única proteína G monomérica, ou seja, não possui aqueles três domínios alfa, beta e 
gama, mas seu modo me agir é o mesmo). A proteína RAS ativada liga-se e ativa a proteína RAF, que é uma quinase. A 
proteína RAF fosforila outra quinase chamada MAK, que fosforila outra quinase chamada de MAP Quinase, que fosforila 
e ativa os fatores de transcrição, que por sua vez dirigem-se ao DNA e serão transcritos, gerando novas proteínas. É uma 
via mais demorada, porém possui uma grande ampliação de sinal (uma quinase fosforila várias, que fosforilam várias) e 
um efeito mais duradouro, por alterar a expressão gênica. A ativação dos receptores tirosina quinase ainda pode ativar 
a fosfolipase A2. Alguns tipos de câncer estão relacionados com a ativação anômala desses receptores (o receptor 
começa a se ativar sem nenhum ligante, e isso resulta numa síntese protéica contínua e desenfreada, resultando 
posteriormente no câncer). 
E)VIA DOS RECEPTORES TIROSINA 
QUINASE: O receptor tirosina quinase é 
o principal tipo de receptor catalítico. 
Apesar de se encontrar na membrana 
celular, seu mecanismo de atuação 
termina com a transcrição gênica ao 
nível do DNA. Os receptores tirosina 
quinase são ativados por citocinas, 
fatores de crescimento e outras espécies 
de ligantes. Uma vez ativado, o receptor 
se dimeriza (isto é, associa-se com outro 
receptor semelhante e que também 
esteja ativado) e ocorre a chamada 
fosforilação cruzada, isto é, um receptor 
fosforila o outro nos resíduos de tirosina 
 Elaborado por: José Antonio Gonçalves Matias – Turma de Medicina 2009.2-2015.1 
Obs: No esquema anterior, as substâncias fosforiladas são aquelas que estão ligadas ao P, e os processos de 
fosforilação são aqueles representados por um P em cima das setas. É interessante relembrar que a proteína RAS é 
uma proteína G, e portanto ela não possui atividade de fosforilação. Seu mecanismo de ação é como o das outras 
proteínas G (troca GDP por GTP e ativa-se, indo se ligar aos seus substratos até que a sua atividade GTPásica quebre 
um fosfato inorgâncio do GTP e a proteína retorne ao seu estado inativo, ligada ao GDP) e que as demais proteínas 
(RAF, MAK e MAP Quinase) são quinases, e seu modo de atuação é fosforilando outrar substâncias. 
F)INTERAÇÃO ENTRE VIAS: Uma vez tendo visto as principais vias, é interessante ressaltar que essas vias, além de 
muitas outras, estão intimamente ligadas, e através delas o organismo funciona como um todo. Uma pequena 
alteração em alguma via é capaz de alterar as outras. Já vimos a integração entre a via da ciclase de guanilil e da 
ciclase de adenilil (tanto o AMPc quanto o GMPc ativam a PKA e a PKG, e ambas atuam da mesma forma), entre a via 
da PLCβ, da PLA2 e da ciclase de guanilil (o DAG, formado na via da PLCβ, pode ser transformado em ácido 
araquidônico, substrato formado na via da PLA2, e o complexo cálcio-calmodulina, também formado na via da PLCβ, 
pode formar o óxido nítrico ao ativar a sintase de óxido nítrico) e entre a via da PLA2, da PLCβ e dos receptores 
tirosina quinase (tanto o cálcio formado na via da PLCβ como a ativação dos receptores tirosina quinase podem 
ativar a PLA2). E não podemos esquecer que os receptores que agem transcrevendo proteínas podem aumentar o 
número de receptores em uma célula (aumentando a sua resposta aos seus substratos) ou aumentar o número de 
citocromos P450 (aumentando a biotransformação dos fármacos e alterando no seu tempo de ação). Em certos 
casos, essa interação entre as vias é mínima (e por isso é desconsiderada), mas em algumas situações a interação é 
muito grande, de modo que é impossível pensar nessas duas ou mais vias isoladamente. É preciso ter em mente a 
forma de ativação de cada via e a relação entre elas, para assim podermos entender como agem os fármacos ao se 
ligarem em seus receptores. 
 
 
“Ao persistirem as dúvidas, o professor/monitor deverá ser consultado” 
 
 
Nota: As informações contidas neste material foram elaboradas por mim, José Antonio Gonçalves Matias, monitor de 
farmacologia do período 2011.1, a partir de anotações pessoais das aulas ministradas pelos professores, das 
anotações obtidas a partir dos cadernos de outras colegas de turma (Hellen Karla de Sá Fernandes e Amanda Dantas 
Cavalcante Ferreira) e de curso (Raquel Fernandes de Lima), das experiências provenientes da assistência dada pelos 
professores Katy Lísias, Nadja Correia, Diego Nunes e Arnaldo Medeiros, de alguns capítulos dos livros “Farmacologia 
Básica e Clínica” (Katzung, 9ª edição, Guanabara-Koogan) e “Bases Farmacológicas da Terapêutica” (Goodman & 
Gilman, 10ª edição, McGraw-Hill), além de outras bibliografias. Está sujeito, portanto a erros. É sempre preferível 
consultar um livro de farmacologia, e este material não substitui uma aula bem ministrada por qualquer professor. 
Para eventuais necessidades, o contato com os monitores de farmacologia pode ser feito através de e-mail 
(m.farmacologiaufpb@gmail.com). Para contato comigo, mande e-mail para sigma_una14@hotmail.com 
Em azul, estão representados os 
mecanismos pertencentes a cada 
via, e em vermelho, as interações 
entre elas. Os pontos indicam a 
ativação inicial da via, ou seja, a 
partir da ligação dos ligantes com 
seus receptores.