Fatores complicadores do padrão de herança e herança ligada ao sexo

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Herança ligada ao sexo e mitocondrial
Cromossomos sexuais
Hemizigose – apenas parte do conteúdo apresenta homologia  Regiões psuedoautossômicas
X  160Mb
Y  70Mb
Regiões pseudoautossômicas no braço curto do X
Hipótese de Lyon
Embora fêmeas tenham duas cópias do cromossomo X, não produzem uma quantidade muito maior de produtos (proteínas RNA) que machos
Este evento, de igualdade de expressão, sugere um evento de compensação de dose, já que machos possuem um menor número de genes
Hipótese de Lyon
Mary Lyon, geneticista britânica, estabeleceu em 1961 que em mulheres deve haver a inativação de uma das cópias do cromossomo X é inativada, baseado na informação de que, em ratos, o padrão da pelagem, controlado pelo cromossomo X, parecia aleatório em fêmeas
Inativação do X em gatos
Fêmeas são heterozigotas ou homozigotas
Em homozigose, podem ser laranjas ou pretas
Em heterozigose, apresentam manchas laranjas e pretas
Machos são hemizigotos
Podem ser apenas laranjas ou pretos
Machos Fêmeas
Corpúsculo de Barr
Corpúsculo de heterocromatina derivado da inativação aleatória do X
A inativação ocorre em fase de mórula ou blástula
https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/f5/Sd4hi-unten-crop.jpg/220px-Sd4hi-unten-crop.jpg
Inativação do cromossomo X
Iniciada em uma única região do braço longo, de 1Mb
Centro de inativação do X
A inativação é aleatória para células do embrioblasto. Para o trofoblasto, apenas X herdados do pai são inativados
A inativação é permanente, revertida apenas nas células germinativas
Inativação do cromossomo X
Apenas 1 cromossomo X permanece ativo por célula
Como a inativação é incompleta, casos de aneuploidia sexual geram síndromes, mesmo que apenas 1 cromossomo X esteja ativo completamente
A inativação depende do gene XIST, transcrito no cromossomo inativado
Inativação do cromossomo X
A ativação do gene XIST leva à transcrição de um RNA de 17Kb, que recobre o X inativo
O cromossomo inativado passa por modificações epigenéticas, como a metilação e desacetilação de histonas e metilação de dinucleotíeodeos CG nas regiões promotoras de genes, que impedem a transcrição gênica
Herança ligada ao sexo
Herança recessiva ligada ao X
Como mulheres possuem duas cópias do cromossomo X, a doença se comporta como uma autossômica recessiva
Entretanto, apenas um cromossomo X é ativo em cada célula, resultando na produção de 50% de proteínas normais, usualmente o suficiente para permanecer saudável
Se um homem herdar o cromossomo afetado, ele herdará a doença 
Herança recessiva ligada ao X
Características do heredograma:
Homens muito mais afetados do que mulheres
Não há transmissão de Pai para filho
Homens afetados podem não ter prole – morte precoce
Herança recessiva ligada ao X
Heterozigotas manifestantes: Devido à inativação aleatória do X, mulheres podem apresentar a doença caso grande proporção das células inative os cromossomos X normais
Síndrome de Turner: Raramente, a mãe pode transmitir à filha o cromossomo afetado, e o pai não contribuir com o cromossomo X, causando a condição.
Exemplos
Daltonismo verde-vermelho -  protanopia e deuteranopia
Distrofia muscular de Duchenne - distrofina
Hemofilia A – deficiência do fator VII da coagulação
Hemofilia B – deficiência do fator IX da coagulação 
Herança dominante ligada ao X
Usualmente, condições dominantes ligadas ao X são apenas vistas em mulheres, pois acredita-se que as condições sejam fatais em hemizigose
Exemplo – Raquitismo hipofosfatêmico, que leva à falha na reabsorção renal de fosfato
Síndrome de Rett – mutações no gene MECP2 levam a retardo mental, convulsões e ataxia. Homens Hemizigotos são raros
Herança dominante ligada ao X
Características do heredograma:
Mulheres cerca de duas vezes mais afetadas que homens
Mulheres homozigotas raras, pois homens são raramente hemizigotos (fatal)
Transmissão de Pai para filho não é vista
Mulheres heterozigotas podem ter uma condição branda
Síndrome do X frágil
Causa de retardo mental mais comum em homens
Mulheres normalmente apresentam um quadro mais brando
O nome deriva do fato de que células de indivíduos afetados, cultivadas em ausência de ácido fólico, apresenta quebras frequentes no cromossomo X
Síndrome do X frágil
Caracterizada por uma aparência peculiar, com orelhas grandes, face alongada, hipermobilidade articular, macroorquidismo.
Prevalência de 1/4000 homens e 1/8000 mulheres
pedclerk.bsd.uchicago.edu
Síndrome do X frágil
Causado por alterações no gene fragile X mental retardation 1 (FMR1)
em indivíduos não afetados, o gene FMR1 contém 5-44 repetições da trinca CGG, na região não traduzida 5’, mais comumente 29 ou 30 repetições. 
Entre 45 e 54 repetições é considerada uma "zona cinzenta", com um alelo em “pré-mutação” tendo entre 55 e 200 repetições de comprimento. 
Síndrome do X frágil
Indivíduos com a síndrome X frágil tem uma mutação completa do alelo FMR1, com mais de 200 repetições de CGG. 
Nestes indivíduos com uma ampliação de repetição maior do que 200, existe a metilação da repetição CGG e afastamento do promotor FMR1, que conduz ao silenciamento do gene FMR1 e uma falta do seu produto.
Herança mitocondrial
Devido à fertilização do óvulo envolver apenas o pronúcleo, mitocôndrias são herdadas exclusivamente da mãe
A taxa de mutação mitocondrial é muito mais alta que a nuclear, cerca de 10 vezes mais frequente
Devido à célula abrigar um grande número de mitocôndrias, com mutações ocorrendo aleatoriamente, a composição genética das mitocôndrias é variável, um fenômeno denominado heteroplasmia
Defeitos mitocondriais normalmente afetam o SNC e muscular, devido à grande demanda por ATP
www.iqb.es
Síndrome de MELAS 
Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like episodes
A maioria dos pacientes apresentam os sintomascom 20 anos
Episódios semelhantes a acidentes vasculares; 
Retardo no crescimento. 
O diagnóstico requer uma biópsia do músculo ou do cérebro. 
Não existe tratamento
Neuropatia óptica de Leber - LHON 
É uma forma hereditária de perda da visão. 
1: 8.500 homens afetados
Mais comum em homens
20 anos – Fase atrófica da neuropatia óptica de Leber: palidez do disco óptico, com perda da camada de fibras nervosas