Cromossomopatias humanas

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20% das gestações com cromossomopatias 
levam a abortamentos espontâneos. 
 Frequência do nascimento de apenas 0,6%. 
 Anomalias podem ser numéricas (aneuploidias), 
que envolvem o número dos cromossomos. 
 Anomalias podem ser estruturais, que envolvem 
a estrutura dos cromossomos. 
 Deve haver indicações clínicas para o estudo ou 
análise cromossômica. 
Cada espécie possui uma constituição cromossômica 
específica, classificando os cromossomos por número, 
tamanho, forma e natureza da informação genética. No 
ser humano, temos: 
 23 pares de cromossomos no total. 
 22 pares de cromossomos autossomos (pares 1 
a 22). 
 1 par de cromossomos sexuais (XX ou XY). 
 Mulheres são 46, XX e homens são 46, XY. 
 As células somáticas são diploides (2n = 46). 
 As células gaméticas são haploides (n). 
Podem existir alterações cromossômicas que 
provocam poliploidias ou heteroploidias, como a triploidia 
(3n), chamada de Mola hidatiforme e a tetraploidia (4n), 
resultante em morte, que são incompatíveis com a vida, 
com exceção de células tumorais. As aneuploidias são 
compatíveis com a vida. 
 Triploidia – 69, XXX ou 69, XXY. 
 Incidência de 1/2.000 na gravidez. 
 Desenvolve-se a partir do tecido placentário. 
 Assemelha-se a pequenos bagos de uva. 
 Causado pela degeneração das vilosidades 
coriônicas. 
 Leva a necessidade de curetagem por aspiração 
e, raramente, a histerectomia. 
 Trissomia do 21 – 47, XX/XY, +21. 
 Deficiência intelectual de moderada a grave. 
 Reflexo de moro ausente ou incompleto. 
 Hipotonia. 
 Microcefalia. 
 Perfil facial achatado. 
 Cabelos finos. 
 Fendas palpebrais oblíquas para cima. 
 Boca permanentemente aberta. 
 Língua protusa, grande e fissurada. 
 Ponte nasal achatada. 
 Epicanto: pele que tampa os ductos lacrimais. 
 Pontilhados ou manchas de Brushfield na íris. 
 Orelhas pequenas e malformadas. 
 Defeitos cardíacos estruturais (em 40% dos 
casos). 
 Pés tendem a ser largos e curtos. 
 Aumento da distância entre 1º e 2º artelhos. 
 Excesso de pele na nuca, aumentando a distância 
transnucal. 
 Os homens em sua maioria são estéreis – 
hipogonadismo. 
 Mãos tendem a se largas e curtas (quadradas). 
 Prega única de flexão palmar (prega simiesca) na 
palma das mãos. 
 
 Pode ser causada por trissomia livre do 21 e 
translocação robertsoniana envolvendo os 
cromossomos 14 e 21 ou 21 e quaisquer outros 
cromossomos acrossêntricos. 
 
Cariótipo de Síndrome de Down por translocação 
 Na trissomia livre do 21, não fazemos cariótipo 
dos pais, mas na trissomia por translocação, fazemos o 
cariótipo dos pais. 
 Trissomia do 18 – 47, XX, +18.. 
 Incidência de 1/8000. 
 Baixo peso ao nascimento. 
 Hipoplasia da musculatura esquelética e do tecido 
subcutâneo e adiposo. 
 Crises de cianose. 
 Deficiência mental grave. 
 Convulsões na 1ª semana de vida. 
 Hipertonia. 
 Dolicocefalia. 
 Orelhas com implantação baixa. 
 Quirodáctilos com posição característica, 
semelhantes a pinças de lagosta. 
 Pés em mata-borrão. 
 Dorsiflexão do 1º dedo dos pés. 
 Várias malformações congênitas. 
 Defeitos cardíacos congênitos, principalmente no 
septo ventricular. 
 Anomalias renais. 
 
 47, XXY. 
 Incidência de 1/1000 em nascidos vivos do sexo 
masculino. 
 1/300 abortos espontâneos. 
 Estrutura geralmente elevada. 
 Envergadura maior que a estatura, ou seja, se 
abrir os braços, a distância de uma palma da mão 
a outra é maior do que a altura do indivíduo. 
 Esterilidade. 
 Hipogonadismo hipergonadotrófico. 
 Distribuição de gordura pelos femininos. 
 Grau de deficiência cognitiva, QI reduzido. 
 
 
 45, X. 
 Incidência de 1/2500. 
 Essencialmente do sexo feminino. 
 Hidroplasia fetal. 
 Alteração da drenagem linfática. 
 99% dos 45, X são abortados, para que venha 
a nascer com vida, é preciso haver mosaicismo. 
 Mosaicismo 45, X/46, XX: a presença no 
indivíduo de duas linhagens de células com 
composições cromossômicas diferentes. 
Na infância: 
 Higroma cístico. 
 Linfedema das mãos e dos pés. 
 Sobra de pele em pescoço. 
 Cardiopatia congênita. 
 Anomalias renais. 
Na adolescência: 
 Baixa estatura. 
 Face triangular. 
 Pescoço alado. 
 Cabelo em tridente. 
 Unhas hiperconvexas. 
 4º metacarpo curto. 
 Cubutus valgus. 
 Tórax em escudo. 
 Nevus. 
 Alterações radiológicas. 
Adulto: 
 Ausência de caracteres secundários típicos 
femininos. 
 Amenorréia primária. 
 Hipogonadismo hipergonadotrófico. 
 Surdez. 
 Tireóide de Hashimoto. 
 
 5p-; perda do braço menor do cromossomo 5. 
 Incidência de 1/50.000. 
 Baixo peso ao nascimento. 
 Hipotonia. 
 Choro fraco semelhante ao miado do gato. 
 Microcefalia. 
 Face arredondada. 
 
 As mais importantes alterações cromossômicas 
envolvidas na carcinogênese são estruturais. 
 Podem envolver classes de genes específicas 
relacionadas ao controle do ciclo celular. 
São as maneiras de analisar a transmissão da 
doença dos pais para a prole. Essas maneiras ajudam a 
identificar a doença que está acontecendo por meio do 
heredograma, que ilustra a herança familiar e pode 
demonstrar vários padrões de herança. Há os padrões 
de herança clássicos, monogênicos ou mendelianos e os 
padrões não clássicos de herança. A principal diferença 
entre os dois tipos de padrão é que o clássico respeita 
as leis de Mendel, em que há a clássica separação 
mendeliana. 
 Um gene = uma característica. 
 Uma mutação = uma doença ou uma afecção. 
• Herança autossômica recessiva – AR. 
• Herança autossômica dominante – AD. 
• Mosaicismo gonadal – MG. 
• Herança ligada ao sexo recessiva – LSR. 
• Herança ligada ao sexo dominante – LSD. 
Característica autossômica: 
 Igual em homens e mulheres. 
Característica recessiva: 
 Há saltos em gerações. 
 Os afetados em geral possuem genitores 
normais. 
 Os não afetados podem ter filhos afetados. 
 Indivíduos normais heterozigotos (Aa) podem ter 
chance de 25% dos filhos serem afetados. 
 Cada irmão de afetado tem risco de 25% de ser 
afetado. 
 Cada irmão normal do afetado tem 50% de 
chance de ser heterozogótico. 
 A característica aparece na irmandade e não 
nos genitores e netos. 
 Há uma alta frequência de afetados por 
consanguinidade. 
 Ambos os sexos são afetados na mesma 
frequência (1/1). 
 
Exemplo: 
 Fenilcetonúria PKU clássica: fenilalanina é 
convertida em tirosina; a enzima PAH – 
fenilalanina hidroxilase não é atuante; temos a 
formação do ácido fenólpirúvico. As 
características são: comprometimento 
intelectual, irritabilidade acentuada e urina com 
odor característico. 
 Pessoas afetadas apresentam no mínimo um 
filho afetado. 
 A maioria dos afetados são heterozigotos. 
 Cada filho de um afetado tem risco de 50% de 
ser afetado. 
 Ambos os sexos são afetados da mesma 
frequência (1/1) e ambos os sexos transmitem o 
caráter genético. 
 Um portador, o risco de ocorrência e 
recorrência é de 50%. 
 Manifestação na maioria das gerações. 
 
 
Exemplo: 
 Acondroplasia. Características principais são o 
comprometimento da altura; manifestações 
neurológicas e deformidade grave na coluna. 
Indivíduo que possui dois tipos celulares com 
composição genética diferente. Em outras palavras, é a 
presença em um indivíduo ou em um tecido de pelo menos 
duas linhagens celulares que diferem geneticamente, mas 
são derivadas de um mesmo zigoto. O mosaicismo 
somático diz respeito à diferença entre tecidos 
somáticos. O mosaicismo gonadal diz respeito à diferença 
na constituição genética entre as células somáticas e as 
células gonadais. 
 
Exemplo: 
 Osteogênese imperfeita. As características são 
defeitos na formação do colágeno; 6% são 
formas graves e letais; expressividade genética 
variável; ossos frágeis; fraturas frequentes; 
otosclerose. 
 Os alelos envolvidos estão localizados no 
cromossomo X. 
 Homens portadores do gene expressam o 
caráter sindrômico. 
 Mulheres portadoras do gene não expressam 
caráter sindrômico. 
 Mães heterozigóticas tem 50% de chance de 
transmitir o gene a prole masculina e feminina. 
 O homem em hemizigose(XY) transmite o gene 
para as meninas e para nenhum menino. 
 A frequência gênica em mulheres é 2x maior do 
que em homens, justamente porque a mulher 
tem dois X e o homem apenas um X. 
 
Exemplo: 
 Distrofia muscular de Duchenne. As 
características são: surgimento dos sinais 
clínicos entre 3 e 5 anos; quedas frequentes; 
cadeira de rodas até os 12 anos; raramente 
sobrevivem após a terceira década. 
 Ambos os sexos com o gene mutante expressam 
o fenótipo desse gene. 
 Mães heterozigotas tem 50% de chance de 
transmitir para seus filhos meninos ou meninas. 
 O homem afetado em hemizigose transmite o 
gene para todas as suas filhas e para nenhum 
dos seus filhos homens. 
 A frequência gênica em mulheres é duas vezes 
maior do que em homens. 
 
 
Exemplo: 
 Incontinência pigmentar. As características são 
quase exclusivas do sexo feminino; letal aos 
homens antes do nascimento; exantemas na 
pele; hiperpigmentação da pele; fibrose e 
adelgaçamento da pele. 
*Dependência de carga ou quantidade de alelos: quando 
falamos que temos dois alelos em recessividade, 
geralmente é incompatível. Se tiver a herança dominante 
estiver presente nos dois alelos, geralmente é 
incompatível com a vida. Nos homes é letal pois ele possui 
apenas um X, não tendo contrapartida desse X, como nas 
mulheres. 
Os princípios estabelecidos por Mendel, ao 
contrário do que aconteceu com muitas teorias 
científicas, sobreviveram ao desafio do tempo. Dentre 
elas, a segregação independente de dois alelos de um 
gene, 3:1 e 9:3:3:1. Dois importantes princípios ficaram 
implícitos na herança mendeliana: 
 Alelo materno e paterno de um gene herdado 
são equivalentes. Cuidado: gene e expressão 
gênica são coisas distintas. 
 Expressão das duas cópias de um gene normal 
estão sempre associadas com uma função 
normal. 
Entretanto, inúmeras inconsistências no 
comportamento de certos distúrbios genéticos têm sido 
observadas em algumas famílias. Conduzindo a uma 
antecipação de expressão; falta de penetrância ou 
expressividade do gene. 
• Dissomia uniparental – DUP. 
• Microdeleção. 
• Imprinting genômico. 
• Herança mitocondrial – HMI. 
 Normalmente, em Mendel, uma cópia de cada 
genitor é que constitui a prole. Na DUP, duas cópias de 
um dos genitores compõe a prole. 
 
DUP 
 
Mendel 
 Ocorre a não disjunção cromossômica ou 
recombinação desigual; duas cópias ou parte de um 
mesmo cromossomo dos genitores. 
 Heterodissomia: um dos genitores contribui com 
uma cópia de cada homólogo. Não tem grande 
importância em nível clínico. 
 
 Isodissomia: um dos genitores contribui com duas 
cópias de um dos homólogos. Homozigozidade – 
pode resultar na expressão de uma doença 
autossômica recessiva originada de apenas um 
progenitor portador heterozigoto. 
Exemplo: 
 Síndrome de Prader-Willi (falta o gene materno. 
Dissomia uniparental materna) e Síndrome de 
Algelman (falta o gene paterno. Dissomia 
uniparental paterno): achados sugerem que os 
genes autossômicos podem ser diferencialmente 
expressos dependendo se são herdados do pai 
ou da mãe. 
 1/10000 nativivos. 
 Deficiência mental moderada. 
 Hipotonia na infância. 
 Baixa estatura. 
 Pés e mãos pequenos. 
 Genitália externa pouco desenvolvida. 
 Hiperfagia iniciada em torno dos dois anos de 
idade. 
 
Cariótipo Síndrome de Prader-Willi 
 1/10000 nativivos. 
 Sorriso característico. 
 Deficiência mental severa. 
 Ausência de fala. 
 Mandíbula alargada. 
 Língua protuberante. 
 
Cariótipo Síndrome de Angelman 
 
 Deleção do gene naquela região, que não vai se 
manifestar. 
 
 Prader-Willi: deleção ou perda de um segmento 
do braço do cromossomo 15 no cromossomo de 
origem paterna. 
 Angelman: deleção ou perda de um segmento do 
braço do cromossomo 15 no cromossomo de 
origem materna. 
 Seria o silenciamento da expressão do gene que 
deveria estar se expressando. O gene não está ausente 
nem mutado, apenas silenciado. Ocorre por problemas de 
metilação da região promotora do gene ou histonas. 
Processo de regulação da expressão gênica, através do 
qual apenas um dos alelos herdados (materno ou paterno) 
é expresso de forma específica para o tecido e o estágio 
de desenvolvimento. 
 Se o genoma está normal, pode-se ter uma 
mutação genética nova que pode causar uma mudança 
na sequencia de nucleotídeos do DNA e é irreversível se 
o sistema de reparo não reparar a mutação. Há fatores 
extrínsecos que podem causar mutações no genoma, 
chamado uma mutação epigenética que não muda 
diretamente a sequencia dos nucleotídeos do DNA, mas 
podem causar modificações em nível de controle ou 
regulação da expressão das regiões específicas do DNA 
(genes). 
 Organismo – única célula totipotente – tem 
programas de expressão gênica que fazem com que ela 
seja estabelecida de forma e espaço e tempo 
específicas. 
Critérios: 
 Ser reversível. 
 Capaz de silenciar a expressão gênica de um 
alelo. 
 Propagar-se de forma estável nas células 
somáticas em divisão. 
Metilação do DNA: 
 Alteração da estrutura tridimensional da 
cromatina. 
 Inibição da ligação de fatores de transcrição 
daquele gene. 
 
 Cada ser humano estabelece seu próprio padrão 
de imprint genômico no momento de produzir os gametas 
primordiais na gametogênese que não tem mais a ver 
com o dos pais. Se aquele gene que não está se 
manifestando nesse organismo for demetilado, ele 
começa a se expressar e vice-versa (metilar). 
Exemplo: 
 Síndrome de Beckwith-Wiedmann, regulação de 
genes regulados por imprint no cromossomo 11. 
Suas características são macroglosia, hérnia 
umbilical, onfalocele e microcefalia. 
 
 
 Os órgãos mais afetados por problemas na 
herança mitocondrial são os que mais necessitam 
de ATP – células cerebrais, músculo esquelético, 
coração, rim, fígado. 
 Esterilidade – problemas na geração de ATP 
necessária para os espermatozoides nadarem. 
 Quem transmite a herança mitocondrial é apenas 
a mãe, através das mitocôndrias presentes no 
óvulo, pois as mitocôndrias do espermatozoide 
(que estão no flagelo) ficam de fora na 
fecundação. 
Características: 
 O genoma mitocondrial codifica RNAs na 
fosforilação oxidativa. 
 Sua transcrição ocorre nas mitocôndrias, 
independente do núcleo. 
 Ao contrário do DNA nuclear, o DNA mitocondrial 
não apresenta íntrons. 
 Herdado exclusivamente através da linhagem 
materna. Herança através de mulheres afetadas 
por muitas gerações em múltiplas famílias. 
Doença (mutações em ponto em genes mitocondriais) 
é mitocondrial se o padrão de herança é consistente com 
a herança materna, o que é diferente da ligada ao X, pois 
esta aparece indistintamente em homens e mulheres. 
Nenhum homem transmite aos seus filhos. 
Exemplo: 
 Encefalopatias mitocondriais. Neuropatia 
hereditária óptica de Leber. Afeta os olhos: 
perda da visão completa ou quase, indolor, os dois 
olhos podem ser afetados simultaneamente. 
Degeneração do nervo óptico e neurônios da 
retina.