Hemoglobinopatias

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Hemoglobinopatias
HEMOGLOBINOPATIAS
Gama de doenças causadas por defeitos na produção ou estrutura da hemoglobina
HEMOGLOBINA
Tetrâmero
4 Subunidades – 2 cadeias α e 2 cadeias β
Subunidade 
Globina (cadeia polipeptidea varia muito geneticamente)
Grupo Heme (um grupo prostético. Pertencente à classe das porfirinas, contendo ferro que se combina com o oxigênio e confere à molécula sua capacidade de treansportar oxigênio, semelhante em todas as formas de Hb. Pigmento avermelhado)
HEMOGLOBINA
Diferentes hemoglobinas humanas são expressas de acordo com o período de vida do indivíduo
Embrionária:
Gower 1 (ξ2ε2)
Gower 2 (α2ε2)
Hemoglobina de Portland (ζ2γ2)
Fetal:
Hemoglobina F (α2γ2)
Adultos:
Hemoglobina A (α2β2) 
Hemoglobina A2 (α2δ2)
Hemoglobina F (α2γ2) - ~5%
HEMOGLOBINA
Hb A (α2β2) 
2 Cadeias α iguais, 141 AA
2 Cadeia β iguais, 146 AA
As cadeias α e β são codificadas por genes em lóci distintos: 
Lócus α, no cromossomo 16p 
Lócus β, no cromossomo 11p 
HEMOGLOBINA
Período do desenvolvimento 
Embrionário
A síntese de globina embrionária ocorre no saco vitelino da 3ª à 8ª semanas de gestação, com a produção das hemoglobinas embrionárias transitórias
Fetal
A hemoglobina predominante ao longo da vida fetal e constitui cerca de 70% da hemoglobina total ao nascimento 
Evolução das globinas
 heme
mioglobina
hemoglobina
Na evolução das globinas, houve um evento de duplicação gênica, e depois, divergência de cada um dos genes através de mutações pontuais, que acabaram originando as duas cadeias globínicas da atual hemoglobina.
CARLINI, C. Disponível em: http://www.ufrgs.br/laprotox/sites/default/files/disciplinas/Aula_on-line_3_hemoglobinas.ppt
Hb embrionárias
Hb Gower 1 z2e2
Hb Gower 2 a2e2
Hb Portland z2g2
Hb Fetal a2g2
Hb adulto a2b2
 a2d2 
Ontogenia das hemoglobinas humanas: 17 genes codificando cadeias globínicas
idade gestacional idade pós-natal 
 (semanas) (semanas)
nascimento
O gráfico e a tabela mostram a sucessão de diferentes hemoglobinas e a sua composição em cadeias globínicas presentes no embrião, feto (após a 12a. semana) e no adulto. 
Após o nascimento, com a repressão da síntese da cadeia g e aumento da síntese da cadeia b, ocorre a troca da HbF pela HbA, que se completa entre o 3o e 4o mês de vida. Nessa fase são muito importantes os “banhos de luz” dados na criança, pois estes auxiliam na degradação de derivados tóxicos do heme, formados na destruição das hemácias fetais.
CARLINI, C. Disponível em: http://www.ufrgs.br/laprotox/sites/default/files/disciplinas/Aula_on-line_3_hemoglobinas.ppt
DISTÚRBIOS GENÉTICOS 
Variantes Estruturais
Alteram a composição de aminoácidos da globina (estrutura primária) sem afetar sua taxa de síntese 
Talassemias
Há uma redução da síntese de uma ou mais das cadeias de globina, desequilibrando as quantidades relativas das cadeias 
VARIANTES ESTRUTURAIS
Mutações – resulta na síntese de globina estruturalmente anormal
Geralmente a substituição de apenas um AA – p.e. Hb S ligada à anemia falciforme
Substituição de 2 AA
Hemoglobina C – Genótipo Harlen
Α2β2 6(lis);73 (asn)
2 mutações na cadeia β: na posição 6, lisina substitui ác. Glutâmico, e outra na posição 73, asparaginina substitui ác. aspártico
Anemia Falciforme
Histórico
Em 1949, Linus Pauling apelidou a Anemia Falciforme (AF) de primeira "doença molecular" e cunhou o termo "medicina molecular." 
Eles mostraram que a hemoglobina da AF possui diferentes propriedades físicas pacientes do que de indivíduos de hemoglobina de tipo selvagem, enquanto que os indivíduos com hemoglobina de traço falciforme apresentava propriedades de ambos os tipos de hemoglobina
ANEMIA FALCIFORME
A globina modificada possui, em seu gene, uma mutação pontual, sendo que a proteína final contem Valina ao invés de Glutamato na posição 6 da cadeia beta
Hemoglobina A   
 Val-His-Leu-Tre-Pro-Glu-Glu-Lis
Hemoglobina S   
 Val-His-Leu-Tre-Pro-Val-Glu-Lis 
HbA
(normal)
HbA
(normal)
HbB
(normal)
HbB
(normal)
HbS
(doença)
HbA
(normal)
HbB
(normal)
HbS
(doença)
HbS
(doença)
HETEROZIGOSE
HOMOZIGOSE
HbA
(normal)
HbA
(normal)
HbA
(normal)
ANEMIA FALCIFORME
A hemácia com HbS, na presença de altas pressões de oxigênio tem a mesma forma de uma hemácia normal
Mas à medida que a pressão de oxigênio diminui abaixo dos níveis normais, a hemoglobina alterada torna-se insolúvel, precipitando dentro da hemácia e causando sua curvatura anormal
 Gabriel, A. & Przybylski, J. (2010) Sickle-cell anemia: A Look at Global Haplotype 
Gabriel, A., 2010
Figure 2: The distribution of sickle-cell anemia haplotypes among nations with high prevalence of the disease.
Five distinct β-globin haplotypes (indicated by colors) are found in patients with sickle-cell anemia. Each color represents a different haplotype named after the country in which it was first discovered, not necessarily its genetic origin. Indeed, these haplotypes are not restricted to the eponymous nation, and they can be found broadly distributed (i.e., Benin haplotype in multiple nations, or multiple haplotypes within a single nation). The haplotype data represented in the image were summarized from genetic epidemiological studies of sickle-cell patients across different regions. Because the number of patients per study and the population ascertainment methods are highly variable, the colors denote only the relative frequency of each haplotype within a given study group. CAR = Central African Republic. Data were taken from Monteiro et al., 1989; Nagel & Ranney, 1990; Oner et al., 1992; Rahimi et al., 2003; Schroeder et al., 1990; and references therein.
Correlação entre hemoglobina fetal e severidade do caso
A Anemia falciforme possui apresentação clínica variável, de quadros leves a graves
A severidade do caso é atenuada com a expressão de Hemoglobina Fetal, que não possui duas cadeias beta, mas sim duas gama, sendo que esta hemoglobina não precipita em baixa tensão de O2
Correlação entre hemoglobina fetal e severidade do caso
Indivíduos com o haplótipo Árabe/indiano tiveram uma média de 17% FH (Miller et al., 1987), aqueles com haplótipo Senegal tiveram uma média de 12,4% FH (Labie et al., 1985), e aqueles com os haplótipos Bantu e Benin tiveram ainda menor média de FH. No entanto, dentro de cada grupo de haplótipos, a gama de níveis de FH é muito ampla.
SINAIS E SINTOMAS
Crises dolorosas:  dor em ossos, músculos e juntas associadas ou não a infecções, exposições ao frio, esforços etc; 
Palidez, cansaço fácil, icterícia (cor amarelada visível principalmente no branco do olho); 
Úlceras (feridas)  nas pernas; 
Nas crianças pode haver inchaço muito doloroso nas mãos e nos pés; 
Pode haver seqüestro do sangue no baço causando palidez muito grande, às vezes desmaio e aumento do baço (é uma emergência); 
Maior tendência a infecções.
CUIDADOS BÁSICOS
Crise dolorosa  - sempre requer orientação médica. As crises leves poderão ser tratadas em casa com bastante líquido, remédios para dor e repouso, após avaliação do seu médico; 
Febre - procure assistência médica para tratar a infecção o mais rápido possível; 
Palidez súbita em crianças - emergência, procure o Pronto Socorro mais próximo. 
Leitura adicional
http://www.nature.com/scitable/topicpage/sickle-cell-anemia-a-look-at-global-8756219
Talassemias
TALASSEMIAS
Há uma redução da síntese de uma ou mais das cadeias de globina, desequilibrando as quantidades relativas das cadeias 
A mutação reduz o nível de síntese da cadeia a ou b. A redução leva a uma distorção da proporção de cadeia 
TALASSEMIAS
A cadeia que é produzida na taxa normal está em excesso relativo; na ausência de uma cadeia complementar com a qual possa formar um tetrâmero, as cadeias normais em excesso precipitam-se na célula, lesando
a membrana e provocando destruição prematura da hemácia
TALASSEMIAS
Dois grupos principais de talassemias são definidos: 
α-talassemias: a síntese da cadeia α é reduzida ou ausente. 
 β-talassemias: há o comprometimento da síntese da cadeia β.
α - TALASSEMIA
Cadeia α – quatro genes α localizados no cromossoma 16p – 2 genes α1 e dois α2
Causa primária é uma deleção gênica 
As cadeias β-globina predominam e formam homotetrâmero (β4)
“HbH”, reduzida capacidade de O2
Hemácias reduzidas em tamanho e número
α - TALASSEMIA
GENÓTIPO
FENÓTIPO
CLINICA
αα/αα
Normal
Normal
α-/αα
Sem anormalidades hematológicas
Heterozigoto paraα-tal
--/ααouα-/α-
Microcitose, hipocromia, anemia leve
Traço talassêmicoα
--/α-
Anemiahemolíticaleveamoderada-grave
Doença,HbH
--/--
Abortosounatimortoscom anemia grave
Síndromedahidropsiafetalpor“HbBart” – 4cadeiasgama
β - TALASSEMIA
Anemias graves desde a infância, caracterizadas por deformidades esqueléticas decorrentes da hipertrofia da medula
Morrem em geral na infância, em homozigose
As β – Talassemia são devidas não a uma deleção gênica, mas a uma redução ou supressão da síntese de cadeias β
Carater recessivo
Talassemia minor
Talassemia maior 
β - TALASSEMIA
Há dois grupos de mutações: 
Não-deletivas, onde o nível de expressão de Hbβ é diminuído apenas – alelo β+
Deleções, onde não há a produção da Hbβ – alelo βo
Condição
Apresentação Clínica
Genótipo
Normal
β/β
Talassemiaminor
Apenas um dos alelos globina carrega uma mutação. Os indivíduos vão sofrer de anemiamicrocítica. Detecção envolve geralmente inferiores ao valor normal MCV
β+/β
Ou
βo/β
Talassemiaintermedia
indivíduos afetados muitas vezes pode gerir uma vida normal, mas podem precisar de transfusões ocasionais, por exemplo, em períodos de doença ou a gravidez, dependendo da gravidade da sua anemia
β+/β+
Ou
βo/β+
Talassemiamajor
Ocorre quando ambos os alelos têm mutações. Esta é uma anemiahipocrômicamicrocíticagrave. Se não for tratada, causa anemia, esplenomegalia e deformidades ósseas graves. Ele avança até a morte antes 20 anos. O tratamento consiste na transfusão de sangue periódica idade;esplenectomiapor esplenomegalia equelaçãode sobrecarga de ferro causada por transfusão.
βo/βo