Tutoria 9- Talassemias

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Tutoria – Talassemias
Síntese da hemoglobina:
O sangue do adulto normal contém três tipos de hemoglobina. O principal componente é a hemoglobina A, com estrutura molecular alfa2, beta2. As hemoglobinas menores contêm cadeias de globina gama (Hb fetal ou Hb F) ou Hb A2, em vez de beta. No embrião e no feto, a hemoglobina fetal Gower 1, a Portland e a Gower 2 dominam em diferentes estágios. Os genes das cadeias de hemoglobina ocorrem em dois aglomerados e no cromossomo 11 e 16. 
Aspectos moleculares:
Todos os genes de globina têm três éxons (regiões codificantes) e dois íntrons (regiões não codificantes, cujo DNA não é representado na proteína acabada). O RNA inicial é transcrito de íntrons e de éxons e, dessa transcrição, é removido o RNA derivado dos íntrons por um processo conhecido como emeda (splicing). Os íntrons sempre começam com um dinucleotídio A-G. A maquinaria de emenda reconhece essas sequencias e também as sequencias conservadas vizinhas. O mRNA recém-formado também recebe poliadenilato na extremidade 3’, o que o estabiliza. A talassemia pode surgir de mutações ou deleções de qualquer dessas sequências. 
Várias outras sequências observadas são importantes na síntese de globina, e mutações nesses locais também podem causar talassemia. Essas sequências influenciam a transcrição do gene, asseguram sua fidelidade e especificam sítios para início e termino da tradução, assim como garantem a estabilidade do mRNA recém-sintetizado. Promotores são encontrados em 5’ do gene. Amplificadores ocorrem ou em 5’ ou em 3’ do gene e são importantes na regulação específica a tecido da expressão gênica na regulação da síntese de várias cadeias de globina durante a vida fetal e após o nascimento. A região de controle do lócus (LCR) é um elemento regulador genético, situado longe e a jusante do aglomerado (cluster) de beta-globina, que controla a atividade genética de cada domínio provavelmente por interação física com região promotora e abrindo a cromatina para permitir a ligação dos fatores de transcrição. Uma região similar aplica-se à síntese de alfa-globina. 
Mudanças da hemoglobina fetal para a adulta: 
Os genes da globina são arranjados nos cromossomos 11 e 16 na ordem em que são expressos. Certas hemoglobinas embrionárias, em geral, são expressas somente nos eritroblastos do saco vitelínico. O gene da beta-globina é expresso em baixo nível no início da vida fetal, mas a principal conversão da hemoglobina do adulto ocorre de 3 a 6 meses após o nascimento, quando a síntese de cadeia gama é substituída por cadeias beta. BCL11A é um importante regulador transcricional da conversão. Há outros fatores transcricionais nucleares envolvidos. O estado de metilação do gene (genes expressos são hipometilados, e os não expressos, hipermetilados), o estado do empacotamento do cromossomo e as várias sequências amplificadoras desempenham um papel em determinar se um gene particular será transcrito. 
Anormalidades da hemoglobina: 
Resultam dos defeitos genéticos seguintes: 
1. Síntese de uma hemoglobina anormal.
2. Diminuição da velocidade de síntese das cadeias normais alfa e beta da globina (as alfa ou beta-talassemias). 
Em muitos casos, no entanto, a anomalia é completamente silenciosa. A anomalia clinicamente mais importante é a anemia de células falciformes. As hemoglobinas (Hb) C, D e E também são comuns e, como a Hb S, são substituições na cadeia beta. As hemoglobinas instáveis são raras e causam uma anemia hemolítica crônica de gravidade variável com hemólise intravascular. As hemoglobinas anormais também podem causar poliglobulia (familiar) ou metemoglobinemia congênita. Os defeitos genéticos da hemoglobina são as doenças genéticas mais comuns em todo o mundo. Ocorrem nas regiões tropicais e subtropicais, e, aparentemente, a maioria foi selecionada porque o estado de portador fornece alguma proteção contra a malária. 
 
Talassemias: 
Constituem um grupo heterogêneo de doenças genéticas que resultam de diminuição da velocidade de síntese de cadeias alfa ou beta. A beta-talassemia é mais comum na região do Mediterrâneo, e o alfa-talassemia, no Extremo Oriente. 
Clinicamente, as principais síndromes são: talassemia dependente de transfusão (talassemia maior), talassemia com anemia moderada, não dependente de transfusão (talassemia intermédia), devida a defeitos genéticos variados e o estado de portador de alfa ou beta talassemia (talassemia menor). 
Síndromes alfa-talassêmicas: 
São causadas por deleções, mais raramente por mutações de genes alfa-globínicos. Havendo quatro cópias do gene de alfa-globina, a gravidade clínica é dependente do número de genes que faltam ou estão inativos. A perda de todos os quatro genes suprime por completo a síntese de cadeia alfa, e, como esta é essencial, pois faz parte tanto da hemoglobina fetal como da hemoglobina do adulto, esse defeito é incompatível com a vida e leva à morte in útero (hidropsia fetal). Três deleções do gene alfa provocam a anemia microcítica e hipocrômica moderadamente grave (hemoglobina 7-11g/dl) com esplenomegalia, que é conhecida como doença da hemoglobina H, pois a hemoglobina H (beta4) pode ser detectada nos eritrócitos desses pacientes por eletroforese ou em preparações de reticulócitos. Na vida fetal, ocorre a Hb Barts (gama4).
Os traços alfa-talassêmicos são causados por perda de um ou dois genes e, em geral, não se associam à anemia, embora o volume corpuscular médio (VCM) e a hemoglobina corpuscular média (HCM) sejam baixos e a contagem de eritrócitos esteja acima de 5,5x106/yL. Cromatografia líquida de alta resolução (HPLC) e eletroforese de hemoglobina são normais e é necessária a análise de DNA para a certeza do diagnóstico. Formas incomuns de alfa-talassemia não delecional são causadas por mutações pontuais que produzem disfunção dos genes ou, raramente, por mutações que afetam a terminação da tradução, resultando em cadeia alongada e instável (Hb Constant Spring). Duas formas raras de alfa-talassemia estão associadas à deficiência intelectual e são causadas por mutação em um gene no cromossomo 16 (ATR-16) ou no cromossomo X (ATR-X), que controlam a transcrição do gene da alfa-globina e de outros genes. 
Síndromes beta-talassêmicas: 
Beta-talassemia maior: 
A chance de ocorrência em filhos de pai e mãe portadores do traço beta-talassêmico é de 1 em 4. Ou não há síntese de cadeia beta (beta0) ou só é sintetizada uma pequena e insuficiente quantidade de cadeias beta (beta+). O excesso de cadeias alfa precipita nos eritroblastos e nos eritrócitos maduros, causando séria eritropoese ineficaz e intensa hemólise, comuns da doença. Quanto maior o excesso de cadeias alfa, mais grave a anemia. A produção de cadeias gama ajuda a limpar o excesso de cadeias alfa e atenua a doença. Mais de 400 defeitos genéticos já foram detectados. 
Ao contrário da alfa-talassemia, as lesões genéticas são, em sua maioria, mutações pontuais, em vez de deleções de genes. Essas mutações podem ocorrer dentro do complexo do próprio gene ou nas regiões promotoras ou amplificadoras. Certas mutações são particularmente frequentes em algumas comunidades, o que pode simplificar o diagnóstico pré-natal dirigido para a detecção de mutações no DNA fetal. A talassemia maior várias vezes resulta de herança de duas mutações diferentes que afetam a síntese de beta-globina (heterozigotos compostos). Em alguns casos, ocorre supressão dos genes beta, delta e beta ou até mesmo beta, delta e gama. Em outros, um cruzamento (crossing-over) desigual produz fusão dos genes delta-beta, a chamada síndrome Lepore, assim denominada devido ao sobrenome da primeira família na qual foi diagnosticada. 
Aspectos clínicos: 
1. Anemia grave começa a ser notada 3 a 6 meses após o nascimento, quando deve ocorrer a mudança de produção de cadeia gama para beta. A criança, em geral, passa a apresentar atraso no desenvolvimento, palidez progressiva e abdome inchado. 
2. Aumento do fígado e do baço ocorre como resultado da destruição excessiva de eritrócitos, de hematopoese extramedular e,posteriormente, da sobrecarga de ferro. O baço grande aumenta as necessidades hemoterápicas, uma vez que a destruição e a sequestração de eritrócitos são maiores, além de causar expansão do volume plasmático. 
3. Expansão dos ossos causada pela intensa hiperplasia eritroide da medula óssea, leva a uma fáceis talassêmica e ao adelgaçamento do córtex de muitos ossos, com tendência a fraturas e à formação de bossas no crânio, com aspecto radiológico de fios de escova. 
4. A talassemia maior é a doença que causa, com maior frequência, sobrecarga transfusional de ferro. Há necessidade de transfusões por toda a vida, desde o primeiro ano, salvo se houver cura por transplante de células-tronco. Além disso, a absorção de ferro está aumentada pelo baixo nível de hepcidina dependente da liberação de proteínas, como por exemplo, a GDF15 do número aumentado de eritroblastos primitivos na medula óssea. Na infância, são comuns retardos de crescimento e da puberdade, sem tratamento quelante de ferro, há morte por dano cardíaco, precocemente, na adolescência. 
5. Infecções ocorrem frequentemente. Na primeira infância, sem reposição transfusional adequada, a anemia predispõe a infecções bacterianas. A esplenectomia causa suscetibilidade ao pneumococo, ao Haemophilus e ao meningococo. Infecção por Yersinia enterocolitica ocorre particularmente em pacientes com sobrecarga de ferro em tratamento com desferroxiamina, e pode causar grave gastrenterite. A sobrecarga de ferro também predispõe a outras infecções bacterianas, como por exemplo Klebsiella e as infecções fungais. Pode haver contaminação de vírus pelas transfusões. Em decorrência do melhor tratamento quelante atual, as mortes por sobrecarga cardíaca de ferro diminuíram, e as infecções passaram a predominar nas estatísticas de mortalidade da talassemia maior. 
6. Doença hepática geralmente se deve à hepatite C, mas a hepatite B também é comum em áreas onde o vírus é endêmico. O vírus da imunodeficiência humana (HIV) tem sido transmitido a alguns pacientes por transfusão sanguínea. A sobrecarga de ferro também pode causar dano hepático. 
7. Osteoporose pode ocorrer em pacientes bem transfundidos. É mais comum em pacientes diabéticos com anomalias endócrinas. 
8. O carcinoma hepatocelular tem a incidência aumentada em pacientes com sobrecarga de ferro e hepatite crônica B ou C. Ultrassonografia (ecografia abdominal) e dosagem de alfa-fetoproteína sérica são recomendados nesses pacientes a cada 6 meses. 
Diagnóstico laboratorial: 
Há uma grave anemia microcítica e hipocrômica, com aumento da contagem de reticulócitos e com eritroblastos, células-alvo e pontilhado basófilo na distensão sanguínea. 
A cromatografia líquida de alta resolução (HPCL) atualmente é o método de primeira linha para diagnosticar distúrbios da hemoglobina. A HPLC ou a eletroforese de hemoglobina mostram ausência ou diminuição extrema de Hb A. Quase toda a hemoglobina circulante é Hb F. A porcentagem de Hb A2 é normal, baixa ou levemente aumentada. Utiliza-se análise do DNA para identificar o defeito em cada alelo importante no diagnóstico pré-natal. 
Tratamento: 
1. São necessárias transfusões regulares de glóbulos para manter a hemoglobina sempre acima de 10g/dl. Em geral, são necessárias 2 a 3 unidades a cada 4 a 6 semanas. Sangue fresco, filtrado para remoção de leucócitos, resulta em maior sobrevida dos eritrócitos transfundidos e menos reações adversas. O genótipo dos pacientes deve ser detectado no início do programa de transfusão, para o caso de surgirem anticorpos contra eritrócitos transfundidos. 
2. A terapia quelante de ferro é essencial, e a disponibilidade de fármacos aumentou consideravelmente a expectativa de vida. 
3. Ácido fólico (5mg/dia) é administrado regularmente se a dieta for pobre. 
4. Esplenectomia pode ser necessária para diminuir as necessidades de sangue. Deve ser adiada até que o paciente ultrapasse 6 anos de idade, devido ao alto risco de infecções graves após a esplenectomia. 
5. Tratamento endocrinológico é feito como reposição, por falência dos órgãos periféricos, ou para estimular a hipófise, se a puberdade for retardada. Diabéticos necessitam de tratamento com insulina. Pacientes com osteoporose podem necessitar de tratamento adicional com aumento de cálcio e de vitamina D na dieta, administração de bifosfonato e terapia endócrina adequada. 
6. Imunização contra hepatite B deve ser feita em todos os pacientes não imunes. O tratamento da hepatite C transmitida por transfusão é indicado se forem detectados genomas virais no plasma. 
7. Transplante de células-tronco alogênicas oferece uma perspectiva de cura permanente. O índice de sucesso (sobrevida a longo prazo livre de talassemia) em pacientes jovens bem quelados, sem fibrose hepática ou hepatomegalia, é superior a 80%. O doador é um irmão ou, raramente, outro membro da família ou doador voluntario não relacionado com HLA compatível. O fracasso desse tratamento geralmente decorre de recidiva da talassemia, de morte (ex. infecções) ou por doença do enxerto versus hospedeiro crônica. 
Traço Beta-talassêmico (talassemia menor): 
É uma condição comum, em geral assintomática, caracterizada (como o traço alfa-talassêmico) por um quadro hematológico microcítica e hipocrômico (VCM e HCM muito baixos), mas com contagem de eritrócitos alta (>5,5x106/yL) e anemia leve (hemoglobina 10-12g/dl). Em geral, a anemia é mais grave do que no traço alfa-talassêmico. O aumento de Hb A2(>3,5%) confirma o diagnóstico. É importante estabelecer e lembrar desse diagnóstico em todos os casos para indicação de aconselhamento pré-natal. Se o parceiro também for portador de traço beta-talassêmico, há um risco de 25% de nascer uma criança com talassemia menor. 
Talassemia intermédia (talassemia não dependente de tratamento transfusional): 
 Esta é uma talassemia de gravidade moderada (hemoglobina 7-10g/dl) sem necessidade de transfusões regulares. Trata-se de uma síndrome clínica, pois pode ser causada por uma variedade de defeitos genéticos: beta-talassemia homozigótica com produção de mais Hb F do que o normal (ex. devido a mutações do gene BCL11A ou a defeitos leves na síntese de cadeia beta). Traço beta-talassêmico isolado de gravidade incomum (beta-talassemia “dominante”) ou traço beta-talassêmico com leves anomalias na globina, como a Hb Lepore. A coexistência de traço alfa-talassêmico melhora o nível de hemoglobina na beta-talassemia homozigótica pela diminuição do grau de desequilíbrio de cadeias alfa: beta e, assim, de precipitação de cadeias alfa e da eritropoese ineficaz. Ao contrário, pacientes com traço beta-talassêmico e excesso (5 ou 6) de genes alfa tendem a ser mais anêmicos que o normal. 
Pacientes com talassemia intermédia podem apresentar deformidades ósseas, hepatomegalia e esplenomegalia, eritropoese extramedular, ulceras de perna, litíase vesicular, osteoporose e tromboses venosas. A sobrecarga de ferro é causada por aumento de absorção e transfusões ocasionais de ferro (ex. durante gestação ou infecções, ou indicadas para diminuir deformidades ósseas). Quelação de ferro, geralmente com fármacos orais, pode mostrar-se necessária se a ferritina estiver acima de 800yg/ml ou o ferro hepático acima de 5mg/g. Esplenectomia pode ser útil para evitar a necessidade de transfusões. Hemoglobinopatia H (alfa-talassemia com deleção de três genes) é um tipo de talassemia intermédia sem sobrecarga de ferro ou hematopoese extramedular. 
Deltabeta-talassemia: 
Envolve falta de produção de cadeias delta e beta. A produção de hemoglobina fetal aumenta a 5 a 20% no estado heterozigótico, que se assemelha hematologicamnte à talassemia menor. No estado homozigótico, está presente apenas Hb F, e o quadro hematológico é de talassemia intermédia. 
Hemoglobina Lepore: 
É uma hemoglobina anormal causada pelo cruzamento (crossing-over) desigual dos genes delta e beta, produzindo uma cadeia polipeptídica que consiste em uma cadeia delta aminoterminal e uma cadeia beta carboxiterminal. A cadeia de fusão Deltabeta é sintetizadade maneira ineficiente, e a produção normal de cadeias delta e beta é abolida. Os homozigotos apresentam talassemia intermédia, e os heterozigotos, traço talassêmico. 
Persistência hereditária da hemoglobina fetal: 
Trata-se de um grupo heterogêneo de doenças genéticas causadas por deleções ou crossing-over, afetando a produção de cadeias beta e gama, ou, nas formas sem deleção, por mutações pontuais a jusante dos genes de gama-globina ou gene BCL11A. 
Associação do traço beta-talassêmico com outros distúrbios genéticos da hemoglobina: 
A combinação do traço beta-talassêmico com o traço de Hb E, em geral, provoca uma síndrome de talassemia maior, dependente de transfusão, mas alguns casos apresentam-se como talassemia intermédia. O traço beta-talassêmico com o traço de Hb S produz um quadro clínico mais próximo de anemia de células falciformes do que a talassemia. O traço beta-talassêmico como o traço de Hb D causa anemia microcítica e hipocrômica de gravidade variável. 
As hemoglobinas são proteínas que compõem mais de 95% do volume do glóbulo vermelho e têm como função primordial, o transporte de oxigênio proveniente dos pulmões para as células e tecidos do organismo. Cada molécula de hemoglobina consiste em um tetrâmero, composto por duas cadeias de globinas alfa e duas globinas não alfa, em que cada uma delas encontra-se associada a um grupo heme, formado por um anel de porfirina com átomos de ferro em seu interior. 
Em condições normais, as hemoglobinas são sintetizadas principalmente pela ação dos genes das globinas alfa (no cromossomo 16) e das globinas beta, delta e gama (cromossomo 11). Assim, a combinação entre as globinas alfa com as globinas beta, delta e gama formam, respectivamente, as hemoglobinas A, A2 e fetal. 
Metabolismo normal das hemoglobinas: 
Quase todo o oxigênio transportado pelo sangue está ligado à hemoglobina. Ao passarem pelos pulmões, os eritrócitos têm suas moléculas de hemoglobinas saturadas em 95% de oxigênio (oxiemoglobina do sangue arterial) que será gradualmente liberada para os tecidos. No sangue venoso, que retorna ao coração, a hemoglobina está apenas 64% saturada de oxigênio. Assim, o sangue que passa através dos tecidos libera perto de um terço do oxigênio que transporta. 
 A Hb A é a molécula mais representativa e mais capacitada para as funções de troca gasosa e manutenção do equilíbrio acidobásico. A Hb A2 é considerada a mais estável, sob o ponto de vista de estrutura molecular e a Hb fetal é fisicamente menos estável, porém apresenta maior afinidade pelo oxigênio. 
Fisiopatologia das talassemias e hemoglobinopatias: 
As talassemias são um grupo heterogêneo de doenças genéticas causadas pela redução da síntese de globinas alfa e não alfa (beta, delta ou gama). Assim, as formas mais comuns de talassemias se devem à redução de globina alfa ou de globina beta, situações que originam as talassemias alfa ou beta, respectivamente. A redução da síntese de um tipo de globina impede o pareamento adequado com as demais globinas que estão sendo sintetizadas normalmente. O excesso de globinas não pareadas tende a formar precipitados dentro das hemácias (corpos de Heinz, hemoglobina H, etc.) que acabam lesando a membrana celular, favorecendo à ocorrência de hemólise. 
É importante ressaltar que a fisiopatologia das formas leves, intermediárias e graves das talassemias, notadamente as do tipo beta, está pautada no fenômeno da eritropoese ineficaz, em que o principal componente responsável pela anemia dos pacientes é a hemólise intramedular, ou seja, destruição dos precursores eritroides malformados dentro da medula óssea. De menor importância fisiopatológica em relação à intensidade da anemia, encontra-se parcela de hemólise que ocorre na periferia, principalmente no baço. Outro aspecto interessante na fisiopatologia das talassemias é a co-herança entre alfa e beta-talassemia, que reduz a intensidade do desequilíbrio entre as globinas alfa e beta, pois ambas têm sua síntese reduzida. Esse fato faz com que as repercussões clínicas e laboratoriais dessa doença sejam atenuadas. 
A doença falciforme compreende um grupo de doenças caracterizadas pela herança da hemoglobina S em homozigose, denominada de anemia falciforme (SS), ou em duplas heterozigose compostas com outras variantes (hemoglobinopatia SC e SD) ou interativas com talassemias (Sbeta-talassemia, anemia falciforme com alfa-talassemia), entre outras.
A HbS resulta em uma troca de bases nitrogenadas, que causa a substituição do ácido glutâmico, pela valina na posição 6, do agrupamento gênico da globina beta, localizado no cromossomo 11. Em situações de hipóxia, os componentes da valina mutante são expostos e interagem com aa de outras globinas beta, dando início ao fenômeno da polimerização, que altera a morfologia do eritrócito, tornando-o alongado e, por vezes, curvo, com formato de foice (sickle).
Avaliação laboratorial: 
Os métodos mais utilizados para avaliar os diferentes tipos de hemoglobinas são a eletroforese de hemoglobinas em ph alcalino e a cromatografia líquida de alta pressão (HLPC). Essas análises permitem o fracionamento dos principais genótipos de hemoglobinas variantes e talassemias. As avaliações podem ser qualitativas ou quantitativas, podendo em algumas situações supor que determinada fração de hemoglobina esteja elevada. 
A cromatografia líquida de alta performance (HPLC) é um outro recurso bastante útil na identificação das variantes das hemoglobinas e permite a análise de um número grande de amostras em curto espaço de tempo. A pesquisa intraeritrocitária de Hb H, realizada após 30-60 minutos de incubação a 37 graus com azul de cresil brilhante, é um teste muito útil no diagnóstico da alfa-talassemia. Por meio desse exame, é possível identificar uma célula positiva para cada 250 a 500 pesquisadas nos portadores de traço alfa-talassêmico, e uma quantidade consideravelmente maior na doença Hb H. Os eritrócitos positivos caracterizam-se pela presença dos precipitados de hemoglobina H no seu interior, dispostos de forma homogênea, com aspecto semelhante ao de uma bola de golfe. 
A identificação das mutações e outras alterações genéticas responsáveis pelos diferentes tipos de talassemia por meio de técnicas de biologia molecular representa o método diagnóstico mais sensível para este fim. Entretanto, apesar de muito preciso, a biologia molecular ainda não é utilizada de forma rotineira devido a limitações importantes relacionadas a custo e aplicabilidade, por uma vez que há mais de 120 mutações relacionadas a talassemia alfa e mais de 200 relacionadas a talassemia beta. 
Na realidade, a confirmação diagnóstica dos diferentes tipos de talassemias e hemoglobinopatias é possível na grande maioria dos casos aliando-se técnicas como a citologia, eletroforese de hemoglobinas e HPLC. Para os raros caso em que há dificuldade diagnóstica, recomenda-se o estudo dos pais dos pacientes e, naqueles que persistem sem definição, aconselha-se utilizar o recurso da biologia molecular. 
Talassemia alfa: 
A talassemia alfa é doença monogênica mais comum no mundo, especialmente no sudeste Asiático, Oriente Médio e África subsaariana, em que a prevalência da talassemia alfa mínima é superior a 30% na população. No Brasil, a prevalência é variável e pode chegar a 20% da população. A alteração genética que origina a talassemia alfa é causada pela deleção total (alfa0) ou parcial (alfanegativa) de um ou mais genes alfa, fato que prejudica a síntese de globinas alfa, gerando o desequilíbrio em relação às outras globinas que continuam sendo sintetizadas normalmente. No período fetal e logo após o nascimento esse desequilíbrio determina a precipitação de globinas gama em excesso, formando um tetrâmero anormal é identificado pela hemoglobina Barts. Após o sexto mês de vida, predomina a precipitação de globinas beta excedentes, que origina a hemoglobina H. 
Nessas situações, a precipitação de globinas nos eritroblastos e eritrócitos pode levar ao quadro de anemia hemolítica. A repercussão laboratorialnos índices hematimétricos geralmente não é notada até que ocorra a lesão de dois genes alfa, embora a identificação da Hb H por meio da eletroforese de hemoglobinas seja possível nessa fase. A sintomatologia clínica torna-se evidente e significativa na doença da Hb H, que resulta da deleção de três genes alfa. Nessa doença, em que a proporção de Hb H pode atingir até 20%, o paciente usualmente apresenta anemia microcítica e hipocrômica de moderada intensidade, com acentuada anisopoiquilocitose, esplenomegalia e necessidade de transfusões ocasionais. Por fim, a deleção dos quatro genes alfa leva a um quadro extremamente grave de hidropsia fetal, que resulta inevitavelmente na morte intrauterina ou logo após o nascimento. O diagnóstico da talassemia alfa é geralmente confirmado pela identificação da Hb Barts ou Hb H na eletroforese de hemoglobinas, pesquisa intraeritrocitária de Hb H após a incubação com azul cresil brilhante ou por métodos de biologia molecular. 
Talassemia beta:
 É uma alteraçõ genética, cuja forma heterozigota, ou talassemia beta menor, é muito prevalente nas regioes banhadas pelo Mar Mediterrâneo, acometendo cerca de 10% dessa população. No Brasil a prevalência é de 0,7% mas pode chegar a 5% em determinadas regioes que tiveram colonização italiana. As talassemias beta são mais heterogêneas do que as do tipo alfa e resultam da redução total (beta zero) ou parcial (beta positiva) da síntese de globinas beta, como consequente agregação e precipitação das globinas alfa em excesso que estão sendo produzidas normalmente nos precursores eritroides. Os heterozigotos são portadores de talassemia beta menor, uma condição geralmente assintomatica, em que a anemia, quando presente, é de discreta intensidade, apesar da microcitose, hipocromia e poiquilocitose significativas. A talassemia beta maior é a doença que acomete os homozigotos e caracteriza-se por anemia muito acentuada desde a infancia, que provoca hiperplasia de medula óssea com deformações ósseas, déficit de crescimento, além da necessidade de transfusões regulares de concentrados de hemácias. O elevado volume transfusional recebido induz inevitavelmente à sobrecarga de ferro que, se não tratada, causa lesões cardiacas e hepáticas que podem levar ao óbito. 
A denominação talassemia intermédia é clínica, uma vez que pode resultar tanto da herança em hétero como em homozigose, e é composta por um espectro clínico amplo que abrange desde um quadro clínico discretamente mais intenso que o da talassemia menor, até um fenótipo grave próximo ao da talassemia maior. Na eletroforose de hemoglobinas, o leve desequilíbrio na síntese de globinas observado na talassemia beta menor resulta na elevação da Hb A2. Na talassemia beta maior, a diminuição (beta positiva) ou ausência (beta zero) de síntese de globinas beta se reflete também na diminuição ou na ausência de Hb A e, consequentemente, a Hb F se destaca e se mostra elevada nas dosagens laboratoriais. A talassemia beta intermédia caracteriza-se por elevações variáveis da Hb F, uma vez que há produção de quantidades variáveis de globinas beta. 
Doença Falciforme: 
No Brasil, a Hb S está presente na forma de traço (Hb AS) em cerca de 4% da população geral e em até 10% dos afrodescendentes, e estima-se o nascimento de 3.500 crianças com anemia falciforme ao ano no país. Esses números configuram a doença falciforme como um problema de saúde pública. O fenômeno da polimerização da Hb S altera a morfologia eritrocitária e lesa a membrana, prejudicando consideravelmente a deformidade do eritrócito, especialmente na travessia de vasos de pequeno calibre. Essas alterações favorecem a ocorrência de episódios vasos-oclusivos que, juntamente com a anemia, representam a base das principais complicações observadas nos pacientes com doença falciforme. Entre as complicações, destacam-se crises dolorosas, acidente vascular cerebral, síndrome torácica aguda, osteonecrose, além de asplenia funcional, o que eleva o risco de infecções. As alterações laboratoriais são frequentemente variáveis na doença falciforme e, obviamente, influenciadas pelo padrão de herança. O eritrograma na anemia falciforme (SS) revela geralmente anemia normocítica e normocrômica de moderada a acentuada intensidade. Dependendo do número de reticulócitos na amostra, pode haver tendência a macrocitose. Na co-herança entre Hb S e talassemia (alfa ou beta), esta última é responsável pela redução característica do VCM e do HCM no hemograma dos pacientes. Assim, quanto mais intenso o componente talassêmico, maior a microcitose e a hipocromia. O traço falciforme é assintomático e não cursa com alterações no hemograma. A citologia dos eritrócitos na doença falciforme revela a presença de vários eritrócitos falcizados e, na associação com talassemia, notam-se também esquizócitos, eritrócitos em alvo, equinócitos, acantócitos, entre outros. A natureza hemolítica dessa doença torna comum a observação de policromasia e eritroblastos circulantes no sangue periférico. A disfunção esplênica pode ser indiretamente atestada pela presença de corpos de Howell-Jolly (fragmentos do núcleo dos eritroblastos decorrentes da eritropoese acelerada) em alguns eritrócitos. Mesmo em condições basais, a leucometria encontra-se geralmente elevada nos portadores de doença falciforme devido ao estado pró-inflamatório associado à doença e também pela presença de grande quantidade de eritroblastos circulantes, muitas vezes contados como linfócitos pelos contadores automatizados. A eletroforese de hemoglobina aliada às alterações hematimétricas e citológicas são suficientes para confirmar o diagnóstico na maioria dos casos suspeitos de doença falciforme. 
Hemoglobinopatia C: 
A exemplo da Hb S, a Hb C é também uma variante com baixa afinidade pelo oxigênio resultante de uma mutação na posição 6 do agrupamento gênico da beta-globina. Geralmente, as formas com repercussões clínicas e laboratoriais significativas decorrem da herança em homozigose (CC) ou em associação com a Hb S (SC) e talassemias. Indivíduos portadores do traço C (Hb C<50%) são assintomáticos e não apresentam anemia ou alteração de VCM, embora seja possível a observação de hemácias em alvo no esfregaço sanguíneo. Em contrapartida, os homozigotos (CC) cursam com anemia geralmente microcítica e de discreta intensidade, esplenomegalia, reticulocitose moderada, além de frequentes hemácias em alvo e, ocasionalmente, cristais de Hb C. Da mesma forma, na associação entre Hb C e talassemia beta (Hb CF) ocorre anemia microcítica e hipocrômica de grau discreto. 
Hemocomponentes e hemoderivados são preparados a partir de sangue colhido de doação de sangue total, ou doação de aférese. Os componentes do sangue total ou hemocomponentes (hemácias, plaquetas e plasma) são separados por método de centrifugação diferencial e, com exceção do Citomegalovírus (CMV) e do vírus linfotrópico de célula T humano tipo I (HTLV-1), esses hemocomponentes usualmente apresentam o mesmo risco de transmissão de doenças do sangue total que os originou. Atualmente, várias metodologias têm sido testadas no sentido de tratar esses hemocomponentes, objetivando a inativação de patógenos e diminuição do risco de transmissão de algumas doenças.
Em contraste, os hemoderivados (soluções de albumina, imunoglobulinas e concentrados e fatores da coagulação) são preparados a partir de processos mais complexos (industrialização), utilizando-se pools de plasma. Dependendo do método e processamento, apresentam diminuição significante dos riscos de transmissão de doenças. A moderna terapêutica transfusional, na maioria das circunstâncias, está baseada na reposição de um tipo de hemocomponente, ou hemoderivado, presente em quantidade inadequada no paciente, por componente derivado do sangue de um doador. Para a terapêutica transfusional ser racional e efetiva, o componente deficiente deve ser identificado e preferentemente mensurado, para que essa terapêutica possa ser dirigida, em parte, pela quantificação objetiva e pela observação doefeito clínico dessa reposição.
A terapêutica utilizando hemocomponentes ou hemoderivados específicos tem tido importante significado sob dois aspectos principais: a) tem proporcionado reposição mais específica do componente que o paciente necessita, tornando desnecessária a administração de componentes de que o paciente não necessita, colaborando para a melhora da segurança e da qualidade da transfusão; b) de quase igual importância tem sido o impacto desse tipo de terapêutica nos estoques e disponibilidade de hemocomponentes e hemoderivados.
O uso de sangue e seus produtos tem diminuído desde o advento da AIDS, embora a prática de prescrição de sangue pelos médicos ainda tem se mostrado muitas vezes inadequada. A decisão terapêutica deve estar baseada na relação entre os benefícios e os riscos potenciais da terapêutica proposta.
Hemácias: 
A transfusão de hemácias deve ser realizada para tratar ou prevenir uma iminente e inadequada liberação de oxigênio aos tecidos, com consequente hipóxia tecidual. É consenso que, para adultos, hemácias devem ser transfundidas para aumentar a capacidade de transporte de oxigênio em pacientes agudamente anêmicos. No entanto, pontos de vistas discordantes são expressos entre médicos clínicos e comitês de especialistas, quanto à definição do que constitui estado de anemia de magnitude suficiente que necessite de correção. Historicamente, o “gatilho transfusional” adotado por muitos para indicar a transfusão de hemácias tem sido o valor de hemoglobina de 10 g/dL, ou o valor de hematócrito de 30%. Essas medidas não fornecem indicação do verdadeiro déficit de hemácias, pois podem produzir estimativa inacurada do volume de hemácias, volume plasmático e volume de sangue total.
De maneira ideal, a decisão da realização da transfusão de hemácias deve ser baseada em uma constelação de fatores clínicos, tais como: idade do paciente, velocidade de instalação da anemia, história natural da anemia, volume intravascular e a presença de cofatores fisiológicos que afetam a função cardiopulmonar e a circulação. A capacidade de transporte de oxigênio, em seres humanos, é aproximadamente quatro vezes maior que as necessidades de oxigênio, existindo, portanto, uma considerável reserva fisiológica.
Resposta fisiológica à anemia:
As primeiras adaptações à anemia são o aumento da liberação de oxigênio pela hemoglobina e a elevação do débito cardíaco.
1a. As respostas fisiológicas à anemia aguda e à anemia crônica são frequentemente similares, com a correção do volume intravascular. A diminuição da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio pode ser menos evidente precocemente na anemia aguda, porque é necessário tempo para que essa adaptação se instale.
1b. A dinâmica molecular da hemoglobina resulta em uma liberação mais eficiente de oxigênio na anemia. A curva de dissociação da oxiemoglobina mostra a relação entre tensão de oxigênio e a saturação da hemoglobina. 
Pequenas reduções na tensão de oxigênio venoso resultam em um dramático aumento na liberação de oxigênio (porção íngreme da curva na Figura 79.1), no entanto, as flutuações arteriais têm pequeno efeito (porção plana da curva na Figura 79.1). Um deslocamento para a direita da curva de dissociação da oxiemoglobina irá aumentar a liberação de oxigênio sob tensões de oxigênio constantes. Na anemia, o deslocamento para a direita da curva se inicia com valores de hemoglobina de 9,0 g/dL, sendo proeminente com valores abaixo de 6,5 g/dL. O deslocamento da curva de dissociação da oxiemoglobina, na anemia, é primariamente resultante do aumento da síntese de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG). O aumento dos níveis de 2,3-DPG, visto com o declínio da hemoglobina, necessita de 12 a 36 horas para ocorrer. O segundo mecanismo imediato, o efeito Bohr, também pode ter papel importante. Esse efeito é responsável pela diminuição da afinidade da hemoglobina pelo oxigênio em situações de acidose sistêmica,6 que pode acompanhar a anemia aguda. Na anemia crônica, com pH sérico estável, especula-se que a acidose intracelular do eritrócito inicie o efeito Bohr.
2a. A segunda adaptação maior à anemia é o aumento do débito cardíaco, que é acompanhado por uma redistribuição do fluxo sanguíneo para aumentar a circulação coronariana e cerebral.
A Figura 79.2 mostra o aumento do débito cardíaco quando os níveis de hemoglobina caem abaixo de 9,0 a 10,0 g/dL. No entanto, outros autores têm demonstrado que os valores devem cair abaixo de 7,0 a 8,0 g/dL para que haja aumento do débito cardíaco.
O nível de anemia em que os sintomas começam a aparecer varia, na dependência das condições clínicas de cada paciente. Do ponto de vista prático, alguns aspectos devem ser ponderados e a transfusão de concentrado de hemácias deve ser considerada nas seguintes situações:
Anemia aguda: Para aliviar sintomas relacionados com a perda de sangue, quando a infusão de cristaloides falhou em corrigir a redução do volume intravascular.
Anemia crônica: Para aliviar sintomas relacionados com a diminuição do volume de hemácias, quando outras intervenções terapêuticas, tais como reposição de ferro ou o tratamento com eritropoetina, ou ambos, foram insuficientes.
A transfusão não deve ser considerada nas seguintes situações:
· Para promover aumento da sensação de bem-estar;
· Para promover cicatrização de feridas;
· Profilaticamente (na ausência de sintomas);
· Para expansão de volume vascular, quando a capacidade de transporte de oxigênio estiver adequada.
A maioria dos pacientes alcança aumento de 1g/dL de hemoglobina, ou 3% no hematócrito, por unidade de concentrado de hemácias transfundido. Na ausência de hemólise, os valores de hemoglobina e hematócrito declinam em quantidade similar por semana. Portanto, a infusão de uma unidade de concentrado de hemácias proverá uma dose semanal de hemácias para um paciente cuja eritropoese esteja totalmente deficiente. Quando se julgar necessária a indicação de várias unidades, a transfusão de concentrado de hemácias deve ser administrada unidade por unidade e avaliada caso a caso.