Hemoglobinopatias - Anemia Falciforme e Talassemias

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BRENDA RODRIGUES GENÉTICA 3° SEMESTRE 
 
• Apresentam grande morbidade e mortalidade 
 
• 5% da população mundial apresenta algum distúrbio 
da hemoglobina; estima-se que exista cerca de 270 
milhões de portadores de hemoglobinopatias e cerca 
de 300 – 500 mil casos de nascimentos de crianças 
com anemia falciforme e formas severas de talassemia 
 
• Responsáveis por considerável morbidade e 
mortalidade, essas doenças tiveram suas origens a 
partir de mutações na sequência dos genes das 
globinas e/ou devido a processamentos indevidos das 
moléculas de ácidos ribonucleicos mensageiros 
(RNAm) desses mesmos genes 
 
• A hemoglobina é uma substância presente no sangue 
que é responsável por transportar oxigênio dos pulmões 
para as células, sintetizada inicialmente no saco vitelino 
e, posteriormente, no fígado, baço e medula óssea 
 
 
• O grupo prostético heme confere as proteínas que está 
ligado a uma característica, e é constituído por uma 
parte orgânica e um átomo de ferro no estado ferroso 
[Fe(II)] 
 
• É constituída por 4 cadeias polipeptídicas, duas α-
globinas e duas β-globinas unidas a uma fração heme, 
codificadas por 6 genes (quatro cadeias α no 
cromossomo 16 e duas cadeias β do cromossomo 11) 
 
o Os genes do tipo beta apresentam 146 aminoácidos, 
enquanto os do tipo alfa apresentam 141 aminoácidos 
 
• Na vida fetal forma-se a HBF (2ά2γ) 
o Nos adultos, é restrita a uma população de células 
vermelhas chamadas de células F 
 
o Corresponde à 0,5 – 1% da Hb do adulto 
 
• 95% da Hb total corresponde a Hemoglobina adulta 
HbA (2α2β) 
o Responsável por fazer a oxigenação adequada das 
células corpóreas; tem a forma arredondada e é a 
mais flexível 
 
• Após o parto são sintetizadas as Hemoglobinas adultas 
HBA2 (2ά2δ), que corresponde a 2,5% da Hb total 
 
• Hemoglobinas embrionárias: 
o Gower 1; ζ2ε2 
o Gower 2; α2ε2 
o Portland; γ2γ2 
 
• As anomalias da Hb podem ser estruturais, quando há 
uma modificação estrutural de um tipo de cadeia 
globínica (falciformação dos eritrócitos, anemia 
hemolítica, policitemia ou cianose) ou quantitativas, 
quando se verifica uma alteração quantitativa na 
síntese de um tipo de cadeia globínica (síndromes 
talassêmicas e persistência hereditária de HbF – PHHF), 
o As anomalias estruturais correspondem a mais de 
Hb’s anormais e são classificadas de acordo com a 
mutação 
 
Variantes estruturais da Hb 
Hb anormal Mutação Resultado e 
efeitos clínicos 
Heranç
a 
HbS Substituiçã
o de um 
único 
nucleotíde
Falciformação 
HbS 
desoxigenada 
polimeriza → 
células 
AR 
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o 
(Glu6Val) 
falciformes → 
oclusão 
vascular e 
hemólise 
HbC Substituiçã
o de um 
único 
nucleotíde
o 
(Glu26Lis) 
Cristais de Hb 
Mutação → Hb 
anormal 
(cristalizada) e 
com síntese 
diminuída 
(splicing 
anormal do 
RNA) → 
talassemia 
branda/anemi
a hemolítica 
AR 
HbM 
(Boston) 
Substituiçã
o de um 
único 
nucleotíde
o (His92Tir) 
A substituição 
torna o ferro 
oxidado da 
heme 
resistente à 
meta-
hemoglobina 
redutase → 
HbM, não pode 
transportar 
oxigênio → 
cianose 
(assintomátic
o) 
AD 
HbH 
Hammersmit
h 
Phe42Ser Hb instável → 
precipitação 
da Hb → 
hemólise; 
também baixa 
afinidade pelo 
oxigênio 
AD 
Hb Kempsey Asp99Asn A substituição 
mantém a Hb 
na estrutura de 
seu estado de 
alta afinidade 
pelo oxigênio 
→ menos 
oxigênio para 
os tecidos → 
policitemia 
AD 
 
• Mutações no gene da β-globina: 
o Causam mais doenças que mutações no gene da α-
globina 
 
o Uma única mutação no gene da β-globina afeta 50% 
das cadeias β 
 
o Sem consequências pré-natais 
 
• Mutações no gene da α-globina: 
o Uma única mutação no gene da α-globina afeta 25% 
das cadeias α 
 
o Com consequências na vida fetal e pós-natal 
 
• Descrita pela primeira vez em 1904 por James Herrick, é 
a hemoglobinopatia mais comum no Brasil 
 
• É uma anemia hemolítica crônica grave, não 
contagiosa, decorrente do encurtamento da vida do 
eritrócito 
 
• A AF é uma das poucas condições que exibem 
homogeneidade (HbβS) genética em seres humanos; 
o Uma pessoa é homozigota para um gene específico 
se ambas as cópias desse gene apresentarem a 
mesma sequência (se duas cópias forem do mesmo 
alelo) 
 
• Ocorre com mais frequência em pessoas com 
ascendência africana e mediterrânea; existem 
evidencias que essa maior incidência se deve a uma 
vantagem do heterozigoto que, inclusive, confere 
resistência à malária 
o Tanto homozigotos quanto heterozigotos para o alelo 
da anemia falciforme apresentam uma proteção 
parcial contra a infecção da malária, porque as 
hemácias falcêmicas se rompem antes que o 
parasita consiga se reproduzir 
▪ Isso é considerado um exemplo de vantagem dos 
heterozigotos devido á ocorrência de malária no 
ambiente (selecionando contra os homozigotos 
com Hb normal que são mais susceptíveis) e à 
anemia falciforme (selecionando contra os 
homozigotos para o alelo falcêmico) 
 
• A presença da hemoglobina F em homozigose (2ά2δ) 
induz os eritrócitos a transformarem-se 
em células em forma de foice, que são 
prontamente destruídas pelo sistema 
monocítico macrofágico 
 
• A mutação ocorre no 6 códon no 
gene da β-globina (GAG → GTG; 
alteração de adenina para timina) no cromossomo 11, 
alterando o ácido glutâmico (glutamato) por valina, 
resultando no enovelamento anormal da Hb que, por 
sua vez, distorce (polimeriza) a forma das hemácias de 
bicôncava para um formato irregular descrito como 
forma de foice (falcização – Hb falciforme α2β2S), um 
tetrâmero instável na forma desoxigenada 
 
 
 
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o A mutação da AF é um polimorfismo de nucleotídeo 
único (SNP), 
e ocorre no 
nucleotídeo 
da posição 
334 (rs334) 
 
o Hemácias 
rígidas e deformadas bloqueiam os pequenos 
capilares, produzindo múltiplos microinfartos no 
tecido, principalmente nos ossos e nos rins; além disso 
as hemácias se rompem com facilidade 
▪ Os sintomas clínicos devido a estas oclusões 
vasculares incluem dor grave e incapacitante, 
congestionamento e destruição do baço, sintomas 
somáticos múltiplos e crescimento deficiente; em 
alguns casos, a vaso-oclusão pode ocorrer na 
região do cérebro e, consequentemente AVC 
(derrame) 
 
▪ Outros sintomas característicos da AF são a febre, 
icterícia (olhos amarelos – indica doença no fígado, 
que acontece porque a hemácia é destruída mais 
rapidamente, produzindo mais bile), úlcera de 
perna, priapismo (ereção dolorosa e prolongada do 
pênis), cansaço, apatia, comprometimento da 
concentração e síndrome torácica aguda (dor no 
tórax, tosse, dificuldade respiratória e febre) 
 
• A anemia falciforme também é a base de um fenótipo 
que é afetado por condições ambientais; a 
falcemização das hemácias ocorre quando as 
concentrações de oxigênio no sangue são baixas, e a 
hemoglobina começa a cristalizar dentro das células 
o Pode acontecer durante atividade física intensa, na 
qual os níveis de O2 nos músculos se reduzem, ou 
durante viagens aéreas ou para grandes altitudes, 
onde a pressão atmosférica é baixa 
 
• A anemia provoca o aumento da demanda em tecidos 
produtores de hemácias na medula óssea, o que pode 
alterar o tamanho e a forma dos ossos 
 
• As pessoas com traço falciforme (HbAHbS) são 
heterozigotas para a condição e podem apresentar um 
pouco de falcemização de hemácias 
o Uma pessoa é considerada heterozigota quando as 
duas cópias de um gene apresentam sequências 
diferentes (há dois alelos diferentes) 
 
• Existem dois alelos principais, HbA e HbS, que codificam 
dois diferentes tipos de hemoglobina, que diferem em 
um único aminoácido e ambos são sintetizados no 
heterozigoto (traço falcêmico) 
o O alelo HbA é dominante; no heterozigoto, um único 
alelo HbA produz Hb funcional suficiente para prevenir 
a anemia 
 
o Em relação ao formato da hemácia, existe 
dominância incompleta, conforme demonstrado pelo 
fato de que, no heterozigoto, muitas das células 
apresentamformas de foice 
 
o Em relação à Hb, existe codominância ao nível 
molecular 
 
Genótipos possíveis para a AF 
 
Genótipo Fenótipo 
HbA/HbA (βAβA) αA2βA2 (HBA) 
Normal; os eritrócitos 
nunca se tornam 
falciformes 
HbS/HbS (βAβS) αA2βS2 (HbS) 
Anemia grave, com 
frequência fatal; a Hb 
anormal faz com que os 
eritrócitos apresentem 
um formato falciforme 
HbA/HbS (HbAS) αA2βA2, αA2βS2 (HbA e 
HbS) e αA2βAβ 
Nenhuma anemia ou 
assintomáticos; os 
eritrócitos tornam-se 
falciformes apenas sob 
baixas concentrações de 
oxigênio 
Há relatos de morte 
súbita e complicações 
clinicas, tais como 
hematúria, hipostenia, 
embolismo pulmonar e 
infarto esplênico, 
especialmente quando 
os portadores são 
expostos a baixa tensão 
de O2, como ocorre em 
exercícios físicos 
 
• As manifestações clínicas das síndromes falciformes 
em geral iniciam-se aos 6 meses de idade devido à 
diminuição da síntese de hemoglobina fetal (HbF) 
 
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• O exame padrão-ouro para o diagnóstico da AF é a 
eletroforese de 
hemoglobina 
normal e mutante; 
os tipos A e S da 
Hb são separados 
por meio da 
eletroforese, uma 
vez que 
apresentam cargas elétricas diferentes – a HbS se 
movimenta mais lentamente ao longo do campo 
elétrico 
o O diagnóstico também pode ser feito através da 
amostragem do sangue fetal ou análise de DNA das 
células obtidas por amniocentese ou amostragem 
das vilosidades coriônicas 
▪ A alteração de carga entre as hemoglobinas HbA e 
HbS são decorrentes do fato do ácido glutâmico ser 
carregado negativamente, enquanto a valina é um 
aminoácido neutro, resultando numa mobilidade 
mais lenta da HbS na eletroforese 
 
o Além disso, a AF também é diagnosticada através da 
Triagem Neonatal (teste do pézinho), realizado na UBS 
até o 5° dia de vida. 
▪ O diagnóstico precoce possibilita que a doença seja 
monitorada desde os primeiros dias de vida; é 
importante que o paciente siga corretamente o 
tratamento para que a doença não se desenvolva 
 
• O tratamento é feito através da imunização contra 
infecção, suplementação com ácido fólico, reposição 
de líquidos, O2 e analgésicos, transfusão sanguínea, 
transplante de medula óssea e quimioterapia com 
hidroxiuréia (reduz significativamente o potencial de 
falcização das hemácias, por meio da indução da 
síntese de HbF) 
 
• Herança genética da Anemia Falciforme 
• Ao receber os genes da mãe e do pai que tem a 
hemoglobina S (Hb S), a pessoa terá o padrão genético 
para hemoglobina S (Hb SS= homozigoto) – Anemia 
Falciforme 
 
• Ao receber os genes da HbS apenas de um dos pais e a 
HbA do outro, a pessoa será padrão HbAS e não terá 
doença – Traço Falciforme 
 
 
• Talassemia classifica um grupo de doenças 
sanguíneas crônicas, congênitas e não contagiosas, 
caracterizadas pela redução ou ausência de síntese 
das cadeias de globina normais e consequente 
diminuição da síntese da hemoglobina, produzindo 
hemácias hipocrômicas (diminuição da coloração), 
microcíticas (diminuição do tamanho), com aniso 
(desiguais) e poiquilocitose (alteração no formato), 
formação de células alvo, policromasia e ponteado 
basófilo 
o A redução significativa da síntese de um tipo de 
cadeia globínica altera o equilíbrio normal entre as 
cadeias α e β, conduzindo à acumulação intracelular 
de uma delas, resultando em efeitos patológicos 
▪ Eritrócitos que suportam esse transtorno maturativo 
apresentam precipitados abundantes de cadeia 
globina em excesso que, invariavelmente, diminuem 
o seu tempo de vida em circulação 
 
• As talassemias são denominadas α-, β-, γ-, δ-, δβ, ou 
ɛγδβ-talassemias, e elas podem resultar de deleções de 
parte do gene e até da sua totalidade (α-talassemia), 
ou de uma pequena deleção mutação do gene (β-
talassemia) 
o Tais deleções decorrem como consequência de 
trocas desiguais entre duas regiões homologas entre 
os genes α-1 e α-2 
 
o Os quadros clínicos mais severos, surgem quando 
estas mutações afetam ambos os genes HBB ou 3-4 
dos genes HBA 
 
• O quadro clínico caracteriza-se por sintomas como 
cansaço, apatia e palidez em decorrência da anemia 
o Quando a anemia é grave, há uma hipóxia nos tecidos 
e atraso no desenvolvimento e crescimento do 
paciente 
▪ A presença de Hb alterado tipo Hb de Bart, HbH e HbF 
agravam a hipóxia, pois todas tem grande afinidade 
pelo oxigênio e não libera o mesmo nos tecidos, 
como a HbA 
 
▪ O aumento da eritropoiese intramedular leva à 
expansão das cavidades medulares, causando 
deformidades ósseas com risco de fraturas 
patológicas 
o Devido ao aumento do metabolismo intramedular, 
pode-se também encontrar hiperucemia (depósito 
de ácido úrico no sangue e em tecidos, formando 
cristais de urato nas articulações periféricas) e 
deficiência de folatos 
 
• A hereditariedade das talassemias apresenta um 
padrão autossômico recessivo, sendo a sua frequência 
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na população mundial bastante elevada. Em alguns 
países mediterrâneos as talassemias constituem um 
grande problema de saúde publica que obriga a 
implantação de programas de prevenção e diagnostico 
pré-natal 
 
• O diagnóstico das talassemias é feito por hemograma 
e eletroforese de hemoglobina, além do estudo de 
mutação genética especifica 
 
Classificação das Talassemias 
Tipo de 
Talassemia 
Cadeia ou 
cadeias com 
síntese reduzida 
Hb’s 
sintetizadas 
numa taxa 
diminuída 
Alfa: α+ ou α0 α A, A2 e F 
Beta: β+ ou β0 β A 
Gama: γ γ F 
Delta: δ+ ou δ0 δ A2 
Delta Beta: δβ0 
ou δβ+ 
δ e β A e A2 
Gama Delta 
Beta: γA δβ0 
γ, δ e β A e A2 
Epsilon, Gama 
Delta Beta: ɛγ G 
γ A δβ 
ɛ, γG ,γA ,δ e β A, A2 e F 
Hb Lepore δ e β A e A2 
 
 
 
α
• É um distúrbio da molécula da hemoglobina, de 
herança autossômica recessiva, geralmente causada 
pela deleção de genes de globina-α e pelo excesso de 
cadeias beta e gama, resultando em tetrâmeros 
instáveis de hemoglobina H(β4) e de hemoglobina de 
Bart (γ4), as quais tendem a se precipitar, formando 
uma hemoglobina anormal que, consequentemente, 
resulta na destruição das hemácias e consequente 
anemia 
 
• Caracteriza-se por grave anemia, excesso de líquido e 
morte intrauterina 
o A talassemia alfa abrange 4 apresentações clinicas, 
conforme alteração genética apresentada no 
cromossomo 16 
▪ Portador silencioso (traço silencioso α+) 
 
▪ Traço talassêmico alfa (anemia leve) 
o Devido à microcitose e discreta anemia, são 
comumente tratados com medicamentos ferrosos e, 
em casos de tratamentos prolongados, podem 
eventualmente resultar em acúmulo de ferro com 
possíveis alterações clínicas e laboratoriais. 
 
▪ Doença da hemoglobina H – apresentam anemia 
grave, associados a infecção, hemólise e 
esplenomegalia (devido à destruição aumentada 
das hemácias – estado hemolítico, podendo 
agravar-se a um quadro de hiperesplenismo) 
 
▪ Síndrome da hidropisia fetal da HbB (Hb. Bart’s); 
deleção de todos os genes de cadeia alfa – anemia 
muito grave (eritroblástica) e incompatível com a 
vida (identificada somente no recém-nascido, pode 
apresentar-se a partir da metade da gestação) 
 
Genótipos da α-talassemia 
 
Condição 
clínica 
N° de 
gene
s α 
funci
onais 
Genótipo 
gene da 
α-globina 
Pro
duç
ão 
de 
ca
dei
a α 
Fenótipo 
Normal 4 αα/ αα 100
% 
Normal 
Portador 
silencioso 
3 αα/ α- 75% Sem 
anormalidade
s 
hematológica
s 
Apresentam 
pequena 
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quantidade de 
Hb. Bart e no 
estudo 
eletroforético 
mostram 
níveis normais 
de HbA1 e 
HbA2. 
Traço de α-
talassemia 
2 αα/ - - ou 
α-/α- 
50
% 
Microcitose, 
hipocromia, 
anemia leve 
ou ausente 
Na 
eletroforese 
pode-se 
encontrar HbA 
normal ou 
levemente 
diminuída. 
Doença de 
Hemoglobi
na H 
1 α-/- - 25
% 
Anemia 
hemolítica 
leve a 
moderadame
nte grave, 
eritropoiese 
ineficaz 
(devido à 
morte 
intramedular 
dos 
eritroblastos), 
baço palpável, 
possíveis 
ulcerações 
nas pernas e 
cálculos 
biliares; às 
vezes 
assintomáticos, com 
desenvolvime
nto e vida 
normal até 
uma gravidez, 
quando se 
tornam 
sintomáticos 
Hidropisia 
fetal ou Hb. 
Bart 
0 - - / - - 0 Abortos ou 
natimortos 
com anemia 
hemolítica 
 
β
• É um distúrbio da molécula da hemoglobina, de 
herança autossômica 
recessiva, que ocorre com 
mutações que resultam em 
uma produção diminuída 
da β-globina 
estruturalmente normal, 
produzindo geralmente 
apenas α-globina, 
causando uma anemia 
microcítica 
hipocromia e 
precipitação das 
cadeias α em 
excesso nas células 
precursoras das 
hemácias, 
resultando numa 
eritropoiese 
ineficaz 
o Esse 
precipitado altera a 
membrana celular 
e a célula assim 
alterada é fagocitada precocemente pelo sistema 
reticuloendotelial 
 
o Maior incidência no norte da África, sudeste da Ásia e 
da Índia 
 
• Pode ocorrer a produção de α2γ2 ou α2δ2 
 
o Muitas das mutações que levam β-talassemia 
ocorrem na região promotora ou em sítios de splicing; 
assim, uma proteína estruturalmente normal é 
produzida em quantidades reduzidas] 
 
• Apresenta-se como: 
o Talassemia maior – mutação previne a produção de 
cadeia de globina β (o RNAm está ausente ou 
presente na forma não funcionante); denomina-se 
Talassemia β0 
▪ A anemia pode ser mínima ao nascer, mas ao longo 
dos anos torna-se grave, com diminuição dos 
glóbulos, alterações da forma (células em alvo, 
poiquilocitose, ponteado basófilo), presença de 
normoblastos e reticulocitose no sangue periférico; 
há hiperplasia da medula, podendo levar a 
deformidade do esqueleto, protusão malar, 
distorção das vértebras e costelas e frequente 
fratura patológica de ossos longos; 
hepatoesplenomegalia progressiva, cálculos biliares, 
úlceras crônicas das pernas e hiperesplenismo, 
crescimento e desenvolvimento sexual retardados 
 
▪ Depende de transfusões; se manifesta por volta dos 
6 meses 
 
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o Talassemia intermediária – mutação permite que o 
gene seja produzido, mas em quantidade reduzida; 
denomina-se Talassemia β+ 
▪ Em geral é assintomática, e o diagnóstico se faz 
quando se detecta uma anemia hipocrômica na 
ausência de deficiência de ferro ou outras causas; 
esplenomegalia leve ou moderada (1/3 dos casos); 
pode haver reticulocitose, sobrevida das hemácias 
pouco encurtada, presença de células em alvo e 
ponteado basófilo; medula apresentando 
hiperplasia da série vermelha e aumento de 
sideroblastos (mitocôndrias perinucleares dos 
eritroblastos com acúmulo de fero) 
 
▪ Não dependente de transfusão 
 
o Talassemia menor – heterozigotos assintomáticos ou 
traço talassêmico (geralmente assintomáticos, 
apresentando anemia branda) 
 
• Essa talassemia interfere na maturação das hemácias 
que serão destruídas pelo baço 
 
o O aumento da destruição das hemácias junto à 
eritropoiese reduzida resulta em anemia hemolítica 
grave 
 
• Essa talassemia caracteriza-se por deformidades 
esqueléticas, aumento da pigmentação da pele, atraso 
no crescimento, aumento da absorção intestinal de 
ferro e hepatoesplenomegalia 
o Sem transfusão sanguínea, pode evoluir para óbito 
▪ Transfusões podem levar à hemosiderose, sendo 
necessário a combinação de transfusão com 
sessões de quelação (desferrioxamina) para a 
retirada do ferro em excesso acumulado no -
organismo, principalmente no fígado e no coração