Farmacologia Dinâmica 01

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Farmacologia Dinâmica
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Introdução à Farmacologia do Sistema Nervoso:
-Neurônio e as Células Gliais:
	Partes do Neurônio: corpo celular (núcleo, retículo endoplasmático rugoso, aparelho de Golgi, mitocôndrias), dendritos e axônio.
	O SNC é constituído por neurônios e células não-neuronais (vasos sanguíneos, meninges e as células gliais.
	As células da glia cumprem a função de sustentar, proteger, isolar e nutrir os neurônios. E estas células da glia podem conter vários mediadores químicos e canais iônicos, sugerindo que elas possam também estar ativamente envolvidas na transferência e integração de informações. As células da glia são divididas em dois grandes grupos: a macróglia (astrócitos e oligodendrócitos) e a micróglia.
*Astrócitos: faz a separação física dos vários neurônios e destes em relação a vasculatura local, modula o microambiente iônico e metabólico e regula a atuação dos neurotransmissores (restringindo a difusão destes quando liberados). Possuem proteínas especiais que removem os neurotransmissores da fenda sináptica. 
*Oligodendrócitos: são responsáveis pela formação da bainha de mielina que recobre os axônios, possibilitando o aumento da velocidade de condução do potencial de ação.
*Micróglia: é composta de células pequenas, que proliferam-se após uma injúria ou degeneração
	Barreira Hematocefálica: composta pela parede dos vasos sanguíneos e é envolvida pela glia. Esta impede que muitas substâncias químicas atinjam o SNC. Somente agentes muito lipossolúveis penetram no SNC com facilidade, pois conseguem atravessar a barreira. Substâncias químicas que podem atravessar a barreira são aquelas:
		-Lipossolúveis
		-Transportadas através das paredes celulares por canais iônicos (Ex.: GABA)
		-Que passam por processo de endocitose
-Mediação Química:
	Os sinais nervosos são transmitidos de um neurônio para o seguinte através de sinapses. Existem dois tipos de sinapses (químicas e elétricas). 
*Sinapses Elétricas: permitem a transferência direta da corrente iônica de uma célula para outra. Essas sinapses ocorrem em sítios especializados, denominados ‘junções gap’. 
*Sinapses Químicas: há membranas pré e pós-sináptica que são separadas entre si, formando a fenda sináptica. A passagem do impulso nervoso nessa região é feita por substâncias químicas (neurotransmissores), que são liberadas na fenda e podem se ligar a receptores na membrana no próximo neurônio, excitando-o ou inibindo-o.
Interconexões Neuronais do SNC:
Neurotransmissores e Neuromoduladores Centrais:
	A maioria dos neurotransmissores situa-se em três categorias: aminoácidos, aminas e peptídeos.
	Os neurotransmissores aminas e aminoácidos têm como local de síntese o terminal do axônio e é feita a partir de precursores metabólicos ali presentes.
	Os neurotransmissores peptídeos têm como local de síntese o retículo endoplasmático rugoso do corpo celular e após serem sintetizados são clivados pelo aparelho de Golgi (transformando-se em neurotransmissores aitvos)
	A transmissão sináptica na maioria das sinapses do SNC é mediada pelos neurotransmissores aminoácidos (glutamato, GABA e glicina).
	Os principais neuromoduladores (possuem efeitos mais prolongados) são as monoaminas (noradrenalina, dopamina e serotonina) e os peptídeos (colecistocinina, endorfinas, encefalinas)
	Aminoácidos
	Aminas
	Peptídeos
	GABA
	Acetilcolina (Ach) 
	Colecistocinina
	Glutamato
	Dopamina (DA)
	Endorfinas
	Glicina
	Adrenalina (A)
	Encefalinas
	
	Noradrenalina (NA)
	Neuropeptídeo Y
	
	Serotonina (5-HT)
	Somatostatina
	
	Histamina
	Substância P
Transmissores Excitatórios: Glutamato e Aspartato
Transmissores Inibitórios: Glicina
Receptores Ionotrópicos: GABAA, NMDA, Glicina (semelhante ao nicotínico e permeável ao Cloro e também é um co-modulador de receptor NMDA)
Receptores Metabotrópicos: dopamina, 5-HT, GABAB
	Neurotransmissores 
	Receptores
	Acetilcolina (Ach)
	Muscarínicos (M1, M2, M3...)
	Glutamato (Glu)
	Receptor Glutamato 
	GABA
	Receptor GABAB
	Serotonina (5-HT)
	5-HT1, 5-HT2
	Dopamina (DA)
	D1, D3, D4
	Norepinefrina (NE)
	α1, α2, β1 e β2.
-Critérios que Definem um Neurotransmissor:
	-Possuir mecanismo de síntese e armazenamento
	-Ser liberado por exocitose
	-Interagir com receptores
	-Possuir mecanismo para sua inativação
-Vias e Funções do Glutamato:
	-Glutamato: principal transmissor excitatório. Os receptores de glutamato são mais abundantes no córtex, nos gânglios da base nas vias sensoriais. 
	O glutamato atua em duas classes de receptores: os ionotrópicos (que quando ativados exibem grande condutividade a correntes iônicas) e os metabotrópicos (agem ativando vias de segundos mensageiros). 
-Ionotrópicos: NMDA, AMPA e Cainato
-Metabotrópicos: consistem em 8 subtipos divididos em 3 grupos (classes)
AMPA (amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol propiônico) e Cainato: os receptores cainato e AMPA medeiam a despolarização rápida na maioria das sinapses no cérebro e na medula espinhal, geralmente associados a canais de influxo de íons sódio. 
NMDA (N-metil-D-aspartato): os receptores NMDA, por sua vez, relacionam-se à entrada de íons cálcio na célula, sendo controlados pelo ligante (glutamato) e também por voltagem. Isso acontece porque esses receptores (que se encontram bloqueados por magnésio nos potenciais de membrana em repouso) requerem, para sua ativação, não apenas a ligação do glutamato, mas também a despolarização simultânea da membrana pós-sináptica conseguida pela ativação de receptores AMPA e cainato em sinapses próximas de neurônios de entrada diferentes. Assim, percebe-se que os receptores NMDA são ativados, em geral, quando da descarga simultânea de dois ou mais neurônios distintos.
	Características: 
-São altamente permeáveis ao Ca++, bem como a outros cátions, de modo que a ativação dos receptores NMDA é particularmente eficaz para promover a entrada de Ca++.
-São rapidamente bloqueados pelo magnésio, e este bloqueio exibe acentuada dependência de voltagem. Ocorre em concentrações fisiológicas de magnésio, quando a células está normalmente polarizada, porém desaparece se a célula for despolarizada.
-A ativação dos receptores de NMDA exige a presença de glicina, bem como de glutamato. O sítio de ligação da glicina é destino do sítio de ligação do glutamato, e ambos precisam estar ocupados para a abertura do canal.
*os antagonistas competitivos no sítio de glicina inibem indiretamente a ação do glutamato.
-Certos anestésicos e agentes psicotomiméticos bem conhecidos, como a cetamina e a fenciclidina são agentes bloqueadores seletivos dos canais operados por NDMA.
-Determinadas poliamidas endógenas (espermina, espermidina) atuam num sítio acessório diferente, facilitando a abertura do canal.
-Papel funcional do receptores de Glutamato: os receptores de AMPA e de cainato atuam pra mediar a transmissão sináptica excitatória rápida.
	Os receptores de glutamato metabotrópicos estão ligados à produção de inositol trifosfato e a liberação do Ca++ ou a inibição da adenilatociclase.
-Plasticidade Sináptica: é um termo geral utilizado para descrever alterações a longo prazo na conexão e eficácia sinápticas, após alterações fisiológicas da atividade neuronal (como na aprendizagem de memória) ou em decorrência de distúrbios patológicos (dor crônica ou dependência de drogas).
Facilitação do NMDA pela Glicina:
-LTP: é um termo utilizado para descrever uma potencialização de longa duração (potencialização a longo prazo). Ocorre no hipocampo (centro da aprendizagem e da memória). A iniciação da LTP envolve componentes pré e pós-sinápticos e resulta na ativação aumentada dos receptores AMPA.
Mecanismo de Potencialização a Longo Prazo: com a atividade sináptica infreqüente, o glutamatoativa principalmente os receptores AMPA. Existe uma quantidade insuficiente de glutamato para ativar os receptores metabotrópicos (Met) e os canais do receptor de NDMA são bloqueados pelo Mg++. Após uma série condicionante de estímulos, ocorre a liberação de glutamato suficiente para ativar os receptores metabotrópicos, e os canais de NMDA são desbloqueados pela despolarização sustentada. O conseqüente aumento na concentração de Ca++ ativa PKC e a NOS. A PKC fosforila diversas proteínas, incluindo os receptores de AMPA (produzindo facilitação da ação do transmissor) e outras moléculas de transdução de sinais que controlam a transcrição de genes nas células pós-sinápticas. 
*Os receptores ionotrópicos de glutamato do tipo NMDA são implicados como protagonistas em processos cognitivos que envolvem a aquisição de memória e o aprendizado.
-Metabotrópicos:, acoplados a proteínas G, que são subdivididos em três grupos (mGlu I, II, III) e que possuem atividade mais expressiva em termos pré-sinápticos, para regulação por feedback da liberação do neurotransmissor. GluR (1 a 5).
Acredita-se que o glutamato atue na memória e cognição do indivíduo, fato que pode ser relacionado à participação do receptor NMDA na plasticidade sináptica (alteração da “força sináptica”, ou seja, da capacidade de excitação ou inibição da célula pós-sináptica) e na indução da potencialização de longo prazo (LTP), que se refere a um aumento prolongado (horas a dias) na magnitude de uma resposta pós-sináptica a um estímulopré-sináptico.
Após sua atividade no receptor, glutamato é retirado ou recaptado da fenda sináptica através de proteínas transportadoras, localizadas na membrana de células gliais e no neurônio pré-sináptico, garantindo assim a homeostase. Processa-se, então, dentro da célula glial, o início de uma via de reutilização através da conversão do glutamato em glutamina (enzima glutamina sintetase)
-Principais Sítios de Ação dos Fármacos em Receptores NDMA:
-Modulação dos Receptores Glutamatérgicos pela Glicina:
-Vias e Funções do GABA:
 	O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. E se apresenta estocado em vesículas. Dado um determinado estímulo, o GABA é liberado na fenda sináptica para atuar em seus receptores específicos no neurônio pós-sináptico, e após sua atividade é recaptado. Ao contrário da neurotransmissão glutamatérgica, a ação do GABA em seus receptores resulta em hiperpolarização de membrana.
O GABA e seus receptores possuem ampla distribuição no SNC de mamíferos. Três subtipos de receptores para o GABA foram identificados de acordo com as suas propriedades farmacológicas e eletrofisiológicas. Receptores GABAA e GABAC são permeáveis a íons (ionotrópicos- íon cloreto) e o receptor GABAB é metabotrópico, receptor acoplado a proteína G, com inibição da adenilato ciclase. 
Os benzodiazepínicos que exercem poderosos efeitos sedativos e ansiolíticos, potencializam seletivamente os efeito GABA sobre os receptores de GABAA. Ligam-se com alta afinidade a um sítio acessório no receptor do GABAA de modo que a ligação do GABA é facilitada, e seu efeito agonista potencializado. 
	Ex.: Diazepam (agonista), Fumazenil (antagonista).
Existem outros moduladores cujo local de ação não está bem definido, os barbitúricos.
-Principais Sítios de Ação dos Fármacos nos Receptores GABA: 
-Complexo Receptor GABA-Benzodiazepínico:
-Vias e Funções da Glicina:
O aminoácido Glicina que pode atuar como neurotransmissor inibitório, é sintetizado a partir da serina, por ação da enzima serina-hidroximetil transferase, apresentando produção local. O receptor para a ação inibitória da glicina apresenta muitas características em comum com aquelas descritas para a família do receptor GABAA, favorecendo a hiperpolarização da célula pós-sináptica por meio do influxo de íons cloro.
Localiza-se principalmente na medula espinhal e tronco cerebral, sendo responsável por evitar a rigidez muscular e as complicações que dela podem advir (como paradas respiratórias, por exemplo). 
Ex.: estricnina (antagonista).
A estricnina é um veneno convulsivante que atua principalmente sobre a medula espinhal, bloqueia tanto a resposta resultando em aumento da atividade neuronal e aumento excessivo da atividade sensorial de todo os SNC. É um bloqueador de receptores da glicina, mediador dos neurônios medulares, provocando a hiperpolarização dos motoneurônios e inibindo células responsáveis pela condução seletiva de impulsos excitatórios alternados para músculo antagônicos.
-Vias e Funções da Serotonina:
	A distribuição dos neurônios que contém 5-HT assemelhasse a dos neurônios noradrenérgicos. Os corpos celulares são agrupados na ponte e na porção superior da medula oblonga. Existem 2 tipos: ionotrópicos (5-HT3) e os metabotrópicos (5-HT1,2,4,5,6,7).
	
Os principais tipos de receptores são:
-Vias e Funções da Dopamina:
	A distribuição da dopamina no cérebro é mais restrita que a noradrenalina. A dopamina é encontrada em quantidades mais abundantes no corpo estriado, uma parte do sistema motor extra-piramidal relacionada com a coordenação de movimentos, ocorrendo também em altas concentrações em certas partes do sistema límbico e do hipotálamo.
	A síntese consiste na conversão de tirosina em dopa (etapa que limita a velocidade do processo), seguida de descarboxilação para formar dopamina. Os neurônios dopaminérgicos carecem de dopamina β hidroxilase, e portanto, não produzem noradrenalina. 
	A dopamina é recaptada após a sua liberação das terminações nervosas por um transportador específico de dopamina (:monoaminas). A dopamina é metabolizada pela MonoAmina Oxidase (MAO) e Catecolamina-O-MetilTransferase (COMT). Sendo os principais produtos o ácido dihidroxifenilacético (DOPAC) e o ácido homovanílico (HVA).
-Via Nigro-Estrial: consiste em corpos celulares situados na substância negra cujo axônios terminam no corpo estriado. Estas fibras seguem o seu trajeto no feixe ‘Proencefálico medial’ juntamente com outras fibras contendo monoaminas.
-Vias Mesolímbica/Mesocortical: os corpos celulares ocorrem em grupos no mesencéfalo, com fibras que se projetam, também através do feixe ‘Proencefálico medial’, para partes do sistema límbico (núcleo acumbente e núcleo amigdalóide) e para o córtex frontal também.
-Via Túbero-Hipofisiário: este grupo de neurônios curtos segue seu trajeto do hipotálamo ventral para a eminência mediana e hipófise, cujo secreções são reguladas por ele. 
-Receptores Dopaminérgicos: são em número de 5 (D1 à D5) divididos em 2 famílias. D1 (D1 e D5) e D2 (D2, D3 e D4). Todos estão ligados a receptores transmembrana acoplados a proteína G e seus mecanismos de transdução de sinal, através da adenilato ciclase e/ou hidrólise de fosfolipídio para controle de canais de cálcio e potássio.
	Os antagonistas de dopamina, através do bloqueio de receptores, aumentam a síntese de liberação de dopamina e provocam o acúmulo de seus metabólitos na região do cérebro.
	Os receptores de dopamina também medeiam vários efeitos na periferia (mediados pelos receptores D1), notavelmente a vasodilatação renal e o aumento da contratilidade do miocárdio.
-Aspectos Funcionais:
	-Controle Motor (via Nigro-estrial): muitos agentes anti-psicóticos são antagonistas dos receptores D2, cujo efeito colateral principal consiste em causar distúrbios do movimento, provavelmente em associação do bloqueio dos receptores D2 na via Nigro-estrial.
	-Efeitos comportamentais (sistemas mesolímbicos e mesocorticais):
	-Controle endócrino (sistema túbero-hipofisiário): a via dopaminérgica túbero-hipofisiário está envolvida no controle da secreção de prolactina. O hipotálamo secreta diversos mediadores (principalmente pequenos peptídeos) que controlam a secreção de diferentes hormônios da hipófise.Um deles, que exerce efeito inibitório sobre a liberação de prolactina, é a dopamina. Muitos agentes psicóticos ao bloquearem os receptores D2, aumentam a secreção de prolactina, podendo induzir o desenvolvimento de mama e lactação, até mesmo em indivíduos do sexo masculino.
*Vômitos: quase todos os agonistas dos receptores de dopamina, e outras substâncias que aumentam a liberação de dopamina no cérebro, causam náuseas e vômitos como efeitos colaterais, enquanto muitos antagonistas de dopamina apresentam atividade anti-emética. Ocorrem receptores D2 na área da medula oblonga associados ao desencadeamento do vômito, e acredita-se que possam mediar esse efeito.
-Vias e Funções da Noradrenalina:
	Os receptores noradrenérgicos são do tipo metabotrópicos e são divididos em 2 tipos: α-adrenérgicos (1 e 2) e β-adrenérgicos (1,2 e 3). 
Os corpos celulares dos neurônios noradrenérgicos são reunidos em pequenos grupamentos na ponte e na medula oblonga, emitindo axônios extensamente ramificados para muitas outras partes do cérebro e da medula espinhal. O grupo mais proeminente é constituído pelo ‘locus ceruleus’ (LC) que é encontrado na substância cinzenta da ponte. Os axônios correm num feixe prosencefálico medial. Existem também um grupo menor de neurônios adrenérgicos, cujos corpos celulares se localizam mais ventralmente no tronco encefálico, e suas fibras correm principalmente para a ponte, medula oblonga e para o hipotálamo.
	A noradrenalina geralmente provoca inibição, e esse efeito é produzido pela ativação dos receptores β-adrenérgicos, ligados ao acúmulo de AMPc. Mas em alguns casos a noradrenalina exerce um efeito excitatório, que é mediado pelos receptores α ou β-adrenérgicos.
	Ex.: Xilazina (agonista – provoca hipotensão)
-Regulação da Pressão Arterial:
	O controle da pressão arterial é demonstrado pela ação de agentes hipotensores, como a ‘clonidina’ e ‘metildopa’, que diminuem a descarga dos nervos simpáticos que emergem do SNC.
Biossíntese:
	Precursor: aminoácido L-tirosina
Este aminoácido é transportado para dentro dos neurônios noradrenérgicos e também para as células cromafins da medula adrenal.
	Etapas:
1- L-tirosina é convertida em L-DOPA (diidroxifenilalanina) pela enzima ‘Tirosina-hidroxilase’. Esta enzima está sujeita a inibição por feedback pelo produto final.
2- A L-DOPA é um substrato para outra enzima, a dopa-descarboxilase que resulta na síntese de Dopamina 
3- E então a Dopamina é convertida à L-noradrenalina no interior das vesículas sob a ação da ‘dopamina-β-descarboxilase.
4- Na medula da adrenal, a noradrenalina é metilada no citoplasma da célula para formar o hormônio adrenalina, esta reação é catalisada pela enzima ‘feniletanolamina-N-metil tranferase’. A velocidade da síntese de adrenalina, a partir da noradrenalina nas células cromafins, é dependente dos níveis de glicocortcóides secretados pelo córtex da adrenal.
-Vias e Funções da Acetilcolina:
A acetilcolina exibe uma distribuição muito ampla no cérebro, ocorrendo em todas as partes do prosencéfalo (incluindo o córtex), mesencéfalo e tronco encefálico.
Os neurônios colinérgicos no prosencéfalo e tronco encefálico emitem projeções difusas para muitas partes do córtex e do hipocampo (semelhante ao observado nas vias das aminas). Esses neurônios situam-se numa pequena área do prosencéfalo basal, formando os ‘núcleos prosencefálicos magnocelulares’. Outro grupo, o ‘núcleo septo-hipocampal’ proporciona o principal impulso colinérgico para o hipocampo e está envolvido na memória. 
A ACh possui efeitos principalmente excitatórios que são mediados por vários subtipos de receptores nicotínicos (ionotrópicos) ou muscarínicos (metabotrópicos – acoplados a proteína G).
*Alguns receptores muscarínicos são inibitórios
	Os receptores muscarínicos no cérebro pertencem predominantemente à classe M1, as ações centrais dos antagonistas muscarínicos e dos anticolinesterásicos dependem do bloqueio e da estimulação destes receptores.
	Os receptores muscarínicos atuam ao nível pré-sináptico, inibindo a liberação de acetilcolina dos neurônicos colinérgicos, enquanto os antagonistas muscarínicos atuam ao bloquear essa inibição (aumentam acentuadamente a liberação de ACh).
	Os receptores nicotínicos também estão disseminados pelo cérebro, porém de modo muito mais esparso. Os receptores nicotínicos de ACh exibem localização pré-sináptica a atuam ao facilitar a liberação de outros transmissores como o glutamato e a dopamina.
	Fármacos que bloqueiam os receptores nicotínicos, como a tubocurarina, não atravessam a barreira hematocefálica, e até mesmo os que o fazem, mecamilamina, não produzem efeitos colaterais significativos no SNC.
	As principais funções atribuídas às vias colinérgicas estão relacionadas com o estado de reatividade, a aprendizagem, memória e o controle motor.
Fármacologia do SNC:
Classificação das drogas psicotrópicas:
	-Anticonvulsivantes: aumentam o limiar convulsivo
Ex.: Fenobarbital e Diazepam
	-Anestésicos: anestesia cirúrgica
Ex.: Cetamina e Halotano
	-Ansiolíticos e Sedativos: causam sono e reduzem a ansiedade
Ex.: Diazepam e Pentobarbital
	-Analgésicos Opióides: para o controle da dor
Ex.: Morfina
	-Antipsicóticos: aliviam os sintomas da esquizofrenia
Ex.: Haloperidol e Clozapina
	-Estimulantes Psicomotores: produzem estado de alerta e euforia
Ex.: Anfetamina e Cocaína
	-Antidepressivos: aliviam os sintomas da depressão
Ex.: Fluoxetina
	-Potencializadores da Cognição: melhoram a memória e o desempenho cognitivo
Ex.: rivastigmina
	-Drogas Alucinógenas: distúrbios da percepção e comportamento
Ex.: LSD
Epilepsia e Fármacos Anti-Epiléticos:
	-Introdução:
	A epilepsia é caracterizada por crises convulsivas repetidas e espontâneas, que resultam de uma descarga anormal de neurônios no cérebro. Esta descarga pode se refletir em alterações comportamentais e motoras.
	A semiologia depende da área cerebral afetada e da extensão da disseminação desta descarga anormal.
	Drogas anti-epiléticas (anticonvulsivantes) são usadas para controlar essas crises; são eficazes em ¾ dos casos, mas seu uso pode ser limitado pela incidência de efeitos colaterais.
-Etiologia:
Em 2/3 dos casos a causa é desconhecida.
Traumatismos na cabeça, tumor cerebral, hipoxia e infecções podem ser causas
da epilepsia.
Convulsões podem ser precipitadas por drogas psicotrópicas ou medicamentos (Ex.: antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos e antibióticos).
-Se a descarga anormal for:
	-No córtex motor: haverá convulsões
	-No hipotálamo e tronco encefálico: haverá ativação autonômica (salivação, defecação e/ou micção)
	-Na formação reticular: haverá perda da consciência.
-Tipos de Epilepsia:
	-Parcial: são aqueles nos quais a descarga começa localmente e com freqüência localizada. Os sintomas dependem da região ou das regiões cerebrais envolvidas e incluem contrações musculares involuntárias, experiências sensoriais anormais ou descarga autônoma, e efeitos sobre o humor e comportamento. Neste tipo de epilepsia, normalmente, as descargas anormais encontram-se somente num hemisfério cerebral.
Podem ser do tipo simples ou complexo. O simples não se tem perda da consciência e o complexo tem. 
-Generalizado: envolvem todo o cérebro, incluindo o sistema reticular, assim produzindo atividade elétrica anormal por ambos hemisférios cerebrais. A perda imediata da consciência é características dos ataques generalizados. É dividido em 2 tipos:
	-Tônico-Clônico (grande mal): consiste em uma contração forte inicial de toda a musculatura, causando um espamo extensor. A respiração cessa e a defecação, micção e salivação ocorrem com freqüência. Esta fase normalmente dura 1 minuto e é seguida por uma série de espamos sincrônicos e violentos, que gradualmente se extinguem em 2-4 minutos. O paciente permanece inconsciente por mais uns poucos minutos e a seguirgradualmente se recupera, sentindo-se doente e confuso.
	-Ataque de ausência (pequeno mal): ocorrem mais em jovens. São muito menos dramáticos, mas podem ocorrer mais frequentemente (mais convulsões por dia), do que os ataques tônico-clônicos. O paciente abruptamente cessa tudo o que fazi, algumas vezes parando de falar, com ou nenhum distúrbio motor.
-Status Epilepticus:
	Convulsões generalizadas seguindo-se umas às outras, sem recuperação da consciência (pelo menos 30 minutos). É uma emergência médica.
​-Terapia: 
	Controle dos sintomas, por exemplo, das convulsões (na ausência de uma etiologia específica)
	Os fármacos antiepiléticos podem controlar tanto o inicio quanto a manutenção das descargas epiléticas, bem como seu espalhamento dentro do cérebro.
-Mecanismo de Ação dos Anticonvulsivantes:
	Quatro principais mecanismos parecem ser importantes na ação dos fármacos antiepiléticos:
		-Potencialização da ação do GABA:
Ex.: Fenobarbital, Diazepam, Clonazepam (agonistas GABAA – facilita abertura dos canais de Cl-); Tiagabina (inibe recaptação de GABA); Vigabatrina (inibe GABA transaminase).
		-Inibição da função do canal de sódio: fármacos que afetam a excitabilidade da membrana por uma ação sobre os canais de sódio dependentes de voltagem, que carreiam a corrente de entrada necessária para a geração de um potencial de ação.
Ex.: Fenitoína, Carbamazepina, Lamotrigina
		-Inibição da função do canal de cálcio (tálamo): bloqueamento de canais de cálcio.
Ex.: Etossuximida, Gabapentina, Pregabalina
		
		-Reduzir a ação excitatória do glutamato:
Ex.: Lamotrigina (inibição da liberação de glutamato); Felbamato (antagonista NDMA); Topiramato (antagonista AMPA).
*Fármacos de ação mista:
	Valpoatro: inibe canais de Na+ e potencializa GABA
	Topiramato: inibe canais de Na+ e de Ca++ e potencializa GABA
-Efeitos Indesejáveis e Considerações Farmacocinéticas
-Diazepam e Clonazepam:
Causam sedação, ataxia, síndrome da retirada ou abstinência.
-Valproato:
Causa náuseas, ganho de peso e tem efeito teratogênico
-Etossuximida:
Causa náuseas, anorexia, alterações de humor e cefaléia
-Brometo de Potássio:
Causa erupções cutâneas, polidipsia, alterações gastrointestinais, sedação e fraqueza
-Fenitoína:
Causa confusão, hipertrofia da gengiva, efeito teratogênico e hipersensibilidade
-Carbamazepina:
Causa sedação, ataxia, náuseas, hipersensibilidade
*Indutor enzimático (interação com outras drogas)
-Fenobarbital:
Causa sedação e ataxia
*Indutor enzimático (interação com outras drogas).
Depressores Gerais do SNC:
	São utilizados como adjuvante em procedimentos cirúrgicos, de modo a tornar o paciente inconsciente e não responsivo ao estímulo doloroso.
	Para um fármaco ser útil como anestésico, ele deve ser prontamente controlável, de modo que a indução e a recuperação sejam rápidas, permitindo que o nível de anestesia seja ajustado quando necessário.
	A inalação é ainda a via mais comum de administração para os anestésicos, embora a indução seja geralmente executada com agentes intravenosos.
-Anestésicos Inalatórios: 
Ex.: gases (óxido nitroso) vapores (éter, halotano e clorifórmio)
-Anestésicos intravenosos:
Ex.: barbitúricos, hidrato de cloral, cetamina
-Tranqüilizantes Maiores:
Ex.: fenotiazínicos, acepromazina, butirofenonas, haloperidol e azeperone
-Tranqüilizantes Menores:
Ex.: benzodiazepínicos
-Relaxantes Musculares de ação central:
Ex.: benzodiazepínicos e xilazina
-Hipoanalgésicos:
Ex.: morfina
-Componentes da Anestesia Geral:
-Hipnose: abolir a consciência
-Analgesia: ausência de dor
-Relaxamento Muscular: facilitar o procedimento cirúrgico
-Bloqueio dos Reflexos Autonômicos: hipertensão, taquicardia e salivação
Níveis de Depressão do SNC:
-Sedação: estado de percepção parcial do ambiente, mas com redução significativa da ansiedade e agitação
Anestesia: perda da percepção e das respostas aos estímulos ambientais. 
-Fases da Anestesia:
-Avaliação e medicação pré-anestésica (M.P.A)
-Indução
-Manutenção
-Recuperação anestésica
-Recuperação do pós-anestésico
-Mecanismo de Ação:
A ação farmacológica parece necessitar somente de que a molécula tenha certas propriedades físico-químicas.
-Teoria Lipídica (Overton & Meyr – 1921): mostraram uma íntima correlação entre a potência anestésica e a lipossolubilidade. 
-Os anestésicos podem-se ligar às proteínas, assim como aos lipídeos. Muitos agentes anestésicos são capazes de inibirem a função de receptores excitatórios, em concentração alcançadas durante a anestesia como os receptores do glutamato ionotrópicos, da ACh e 5-HT, assim como potencializarem a função de receptores inibitórios, como o GABA e a glicina.
-Os canais de potássio ‘domínio de dois poros’, que é ativado, assim, reduzindo a excitabilidade da membrana na presença de baixas concentrações de vários anestésicos voláteis (Franks & Lieb, 1999).
-Efeitos:
Ao nível celular, o efeito dos anestésicos é inibir a transmissão sináptica. A região cerebral mais sensível aos anestésicos parece ser o núcleo da relé sensorial do tálamo e a camada profunda do córtex. Os anestésicos, mesmo em baixas concentrações, causam amnésia de curta duração, isto é, experiências que ocorre durante a ocorrência do fármaco não são lembradas mais tarde. É provável que a interferência com a função do hipocampo produza este efeito. Quando a concentração anestésica é aumentada, são afetadas todas as funções cerebrais, incluindo o controle motor e as atividade reflexas, regulação da respiração e autônoma. Portanto não é possível identificar um local-alvo no cérebro.
Agentes como o óxido nitroso induzem o aumento da atividade simpática e da concentração plasmática de noradrenalina e tendem a aumentar a pressão arterial, enquanto outros como o halotano e outros anestésicos halogenados têm o efeito oposto.
Com exceção do óxido nitroso e da cetamina, todos os anestésicos deprimem a respiração e aumentam a pressão parcial de dióxido de carbono no sangue arterial. 
A única via quantitativamente importante pela qual os anestésicos inalatórios penetram e deixam o corpo é por meio dos pulmões. Os anestésicos são todas moléculas lipossolúveis pequenas, e cruzam a membrana alveolar com grande facilidade. 
O cérebro tem um grande fluxo sanguíneo e a barreira hematocefálica é livremente permeável aos anestésicos, de modo que a concentração de anestésico no cérebro segue os rastros daquela do sangue arterial.
-CAM (Concentração Alveolar Mínima): é um conceito usado para comparar forças, ou potências, de anestésicos inalatórios. É definida como a concentração de vapor nos pulmões que é necessária para prevenir o movimento (resposta motora) em 50% dos indivíduos em resposta a um estímulo cirúrgico (dor).
	Espécie
	Halotano
	Isoflurano
	Sevoflurano
	Cão
	0,87
	1,15
	1,70
	Gato
	0,82
	1,41
	2,10
	Cavalo
	0,90
	1,55
	3,31
	Porco
	1,25
	1,45
	-
	Rato
	1,10
	1,36
	-
-Farmacocinética:
	Coeficiente de partição ou solubilidade
		-Óleo-gás: solubilidade na gordura : maior tempo de recuperação
		-Sangue-gás: solubilidade no sangue : maior tempo de indução
	Anestésico
	Sangue/gás
	Óleo/gás
	Indução
	Recuperação
	Éter
	12
	65
	Lenta
	Rápida
	Halotano
	2,4
	220
	Média
	Lenta
	Isoflurano
	1,4
	91
	Rápida
	Média
	Sevoflurano
	0,6
	63
	Rápida
	Rápida
Biotransformação:
-Halotano (30%): indução enzimática e hapatotoxicidade
*Causa sensibilização à catecolaminas
*Hipertermia maligna: em suínos
-Isoflurano (0,2%): ausência de toxicidade renal ou hepática
-Sevoflurano (-5%): ausência de toxicidade renal ou hepática
-Efeitos Indesejáveis e/ou Tóxicos:
	1-Éter
-Vantagens: fácil administração
-Desvantagens:
- inicio e recuperação lentos,
-náuseas e vômitos no pós-operatório
-altamente explosivo
-irritante para o trato respiratório (tosse e laringoespasmo)
2-Halotano:
-Vantagens:-potente
	-não explosivo
	-não irritante
	-indução e recuperação são relativamente rápidas
-Desvantagens:
	-hipotensão (pela depressão miocárdica e vasodilatação)
	-pode causar arritmias
	-30% metabolizado
	-não analgésico
	-lesão hepática
	-hipertermia maligna
	-causa relaxamento uterino (limitante para fins obstétricos).
3-Isoflurano;
-Vantagens:
-ausência de toxicidade hepática e/ou renal
-rápida indução e rápida recuperação
-Desvantagens:
-isquemia miocárdica em pacientes com coronopatias
-irritante para o trato respiratório
-hipotensão e é um potente vasodilatador coroniano
4-Sevoflurano:
Vantagens:
-indução e recuperação mais rápida do que outros
-sem irritação respiratória
Desvantagens:
-baixa estabilidade em cal soldada. 
-hipertermia maligna (em indivíduos geneticamente suscetíveis)
Fármacos Anestésicos Intravenosos:
1-Barbitúricos:
São derivados do ácido barbitúrico, que é a combinação entre o ácido malônico e uréia. A classificação dos agentes barbitúricos pode ser baseada na sua estrutura química, levando-se em consideração as substituições na molécula do ácido barbitúrico. Podem ser divididos em oxibarbitúricos (com radicais O2) ou tiobarbitúricos (com radicais S).
	Agente
	Radical
	Lipossolubilidade
	Início / Duração
	Barbital
	R2: etil 
R4: oxigênio
	1
	Longa
	Fenobarbital
	R2: fenil
R4: oxigênio
	3
	Longa
	Pentobarbital
	R2: 1-metilbutil
R4: oxigênio
	40
	Média
	Tiopental
	R2: 1-metilbutil
R4: enxofre
	600
	Curta: início: 20 s e duração: 5 – 10 min
	Tiamilal
	R2: 1-metilbutil
R4: enxofre
	750
	Curta
-Farmacocinética:
	Em Medicina Veterinária a via mais comum é intravenosa para promover a anestesia ou tratar de emergências convulsivas. As injeções perivasculares podem causar inflamação, dor e até mesmo necrose (devido a sua alcalinidade).
	Todos os barbitúricos apresentam o fenômeno denominado ‘efeito cumulativo’, que é o retardamento da recuperação anestésica envolvendo todas as características indesejáveis: hipotermina, bradicardia e excitação, pela administração de doses repetidas, uma prosseguida da outra.
	Os barbitúricos são sais sódicos do ácido barbitúrico (ácidos fracos) que, quando dissolvidos em água, ionizam. A forma não ionizada é farmacologicamente ativa e difunde-se rapidamente pelas células. 
	São altamente lipossolúveis, sendo rapidamente captados por todos os tecidos, produzindo rápido início e duração de ação ultracurta.
	Estão ligados à proteínas plasmáticas na circulação (principalmente a albumina). Esta ligação com proteínas diminui a captação pelo tecido e retarda o declínio do nível plasmático durante a fase de distribuição. Cerca de 70 – 85% do tiopental ligam-se à albumina. Certas sulfanamidas e antiinflamatórios não-esteróides podem reduzir a dose de tiopental necessário para a indução da anestesia.
	O tiopental não deve ser usado concomitantemente com cloranfenicol (inibição enzimática microssomal, assim desencadeando um maior período de ação dos barbitúricos).
	Os tiobarbitúricos são extremamente lipossolúveis e tendem a se instalar na gordura, promovendo o efeito sedativo residual, e, quando liberados, são biotransformados pelo fígado e os metabólitos excretados na urina.
-Mecanismo de Ação:
	Os barbitúricos são potentes hipnóticos que produzem depressão dose-dependente do SNC. Seus efeitos depressores variam desde a leve sedação e sono, anestesia geral até completa depressão bulbar.
	O sistema reticular mesencefálico é especialmente sensível aos efeitos depressores destes agentes. Os centros medulares (centro termorregulador, vagal, centro respiratório e vasomotor) também são deprimidos.
*Este sistema controla o grau de atividade do SNC, incluindo o estado de alerta e sono.
	Os mecanismos de ação são complexos, pois os barbitúricos alteram tanto a condutividade iônica de diversos íons como interagem com o complexo receptor do GABA. No GABA, os barbitúricos incrementam sua capacidade de induzir o aumento da condutância aos íons cloreto, causando hiperpolarização da membrana e conseqüente redução da atividade elétrica do SNC.
	Com relação à condutância dos demais íons (Na+, K+ e Ca++), os barbitúricos a reduzem através da membrana plasmática, o que resulta em depressão seletiva do sistema reticular.
	Perifericamente, os barbitúricos diminuem a ligação e seletividade da ACh na membrana pós-sináptica, o que ocasiona excelente relaxamente muscular.
-Efeitos Farmacológicos e Efeitos Indesejáveis:
	-Depressores respiratórios (reduzem a freqüência respiratória quanto o volume/minuto)
	-Apnéia
	-Relaxamento muscular
	-Taquicardia e aumento da pressão arterial e do débito cardíaco (cães)
	-Queda da pressão arterial, do retorno venoso e inotropismo negativo (eqüinos)
	-Podem promover arritmias cardíacas de origem ventricular
	-Sensibiliza o miocárdio à ação das catecolaminas (particularmente na presença de halotano)
	-Diminuem a pressão intra-craniana (indicado para pacientes vítimas de traumatismo craniano)
	-Diminuem ou não causam na pressão intra-ocular
	-Não recomendados como agentes de indução nas cesarianas ou em fêmeas no final da gestação
	-Não possuem efeito analgésico
-Observações:
*O pentobarbital possui duração de efeito superior àquela verificada com o tiopental. E não utiliza-se em grandes animais, pois o risco de depressão respiratória é maior, além de a recuperação ser tempestuosa. 
*A administração dos barbitúricos geralmente é precedida de medicação pré-anestésica (M.P.A.), que pode ser realizada com fenotiazínicos, agentes agonistas α2-adrenérgicos. Esta medicação pré-anestésica contribui para que a indução e a recuperação sejam destituídas dos fenômenos excitatórios observados quando os barbitúricos são empregados como agentes únicos.
*A repetição da dose de tiopental com o objetivo de prolongar o período hábil anestésico pode tornar a recuperação anestésica extremamente longa e acompanhada de excitação. 
2-Compostos Imidazólicos:
 	O etomidato é um potente agente hipnótico, sem propriedades analgésicas.
-Farmacocinética:
	Aproximadamente 75% do etomidato ligam-se, no plasma, à albumina. São rapidamente distribuídos para o cérebro, baço, pulmão, fígado e intestino. A duração da anestesia depende da redistribuição do agente e na capacidade de hidrolisar ésteres no fígado. Cerca de 87% do agente é eliminado na urina e o restante na bile. Não possui efeito acumulativo e não se observa tolerância adquirida após doses repetidas.
-Mecanismo de Ação:
	Podem modular a neurotransmissão GABAérgica, interferindo com o receptor GABAA. Potencializa os efeitos do GABA neste receptor, prolongando o tempo de abertura do canal de cloro e aumentando a probabilidade da abertura destes canais. O etomidato parece aumentar o número de receptores GABA disponíveis (deslocando inibidores endógenos).
-Efeitos Farmacológicos e Efeitos Indesejáveis:
	O etomidato é o anestésico intravenoso de eleição em pacientes cardiopatas. 	
	Possui curta duração de efeito (anestesia dura entre 10 – 15 minutos). Causa relaxamento muscular razoável, não possuindo ação analgésica. Dor à injeção, mioclonias, excitação e vômitos são episódios freqüentes após a administração.
*As mioclonias podem permanecer durante o ato cirúrgico, sendo necessária a administração de miorrelaxante (Ex.: Diazepam).
*Para evitar o vômito pode-se aplicar metoclopramida (IM ou IV)
*O emprego de midazolam imediatamente antes da administração do etomidato diminui a incidência de excitação e mioclonias.
	O etomidato não causa qualquer alteração no ritmo cardíaco, não promove diminuição da pressão arterial, redução da resistência vascular periférica. E não sensibiliza o miocárdio à catecolaminas.
	Pode desencadear aumento da freqüência respiratória e redução do volume corrente. Reduz o fluxo sanguíneo cerebral em até 50%, o metabolismo e pressão craniana, sendo indicado em neurocirurgia.3-Alqui-fenóis:
	O propofol é um líquido hidrofóbico à temperatura ambiente. Estável a temperatura ambiente.
	Propriedades semelhantes ao do tiopental, também não é analgésico.
-Farmacocinética:
	Possui alto grau de ligação às proteínas plasmáticas (97 – 98%). A depuração e a distribuição do propofol são rápidas. O propofol é muito lipofílico, sendo biotransformado rapidamente através da glicuronização e sulfoxidação. Os metabólitos são excretados na urina. E não possuem metabólitos ativos.
*A recuperação pode ser mais prolongada em gatos (deficiência de conjugar fenóis).
-Mecanismo de Ação:
	É semelhante ao dos barbitúricos e benzodiazepínicos, visto que potencializa a ação do GABA em receptores GABAA. E também age diretamente induzindo a corrente de cloro na ausência de GABA.
-Efeitos Farmacológicos e Efeitos Indesejáveis:
	-Ausência de fenômenos excitatórios quando sedativos são utilizados na MPA.
	-Dor a injeção
	-Não promove lesão tecidual se aplicado fora do vaso sanguíneo
	-Não proporciona analgesia e o grau de relaxamento muscular é moderado
	-Causa depressão no sistema respiratório, semelhante ao tiopental.
	-Provoca hipotensão sistêmica e o índice cardíaco não é afetado de forma acentuada.
	-Deve ser evitado em indivíduos com função cardiovascular comprometida, em pacientes geriátricos ou hipovolêmicos.
	
	4-Derivados da Fenciclidina:
Produzem um tipo distindo de anestesia, denominada dissociativa.
É um agente hidrossolúvel e altamente ácido.
*possui propriedades irritantes quando administrada IM.
	Sua lipossulubilidade é 10 vezes a do tiopental, sendo rápidamente absorvida após sua administração.
*Causa convulsão em pacientes epiléticos.
*Não causam relaxamento muscular, olhos abertos com as pupilas encontram-se midríacas
*Possuem efeitos de delírios e alucinações ao despertar.
-Farmacocinética:
	Possui rápido início de ação após a administração IV ou IM devido a sua alta lipossulubilidade. 
	Não ocorre redistruibuição pelo tecido adiposo (como nos barbitúricos).
-Mecanismo de Ação:
	Tem ações complexas e não totalmente entendidas na neurotransmissão do SNC.
	Bloqueiam os receptores muscarínicos dos neurônios centrais e podem potencializar os efeitos inibitórios do GABA.
	Possui efeito analgésico devido ao fato de bloquearem receptores NDMA. Bloqueando a condução de impulsos dolorosos ao tálamo e áreas corticais.
	Em interação com os receptores opióides (especialmente o sigma), explica as reações de disforia que provocam. 
	O aumento da atividade motora que é observada após a administração é atribuído à sua capacidade de induzir o aumento da concentração cerebral de dopamina e serotonina, o mesmo ocorrendo com a hipertonicidade muscular que esses agentes podem induzir.
	Promovem o bloqueio da recaptação neuronal das monoaminas. 
Depressores Gerais do SNC (II):
-Classificação:
-Tranqüilizantes Maiores:
Ex.: fenotiazínicos, acepromazina, butirofenonas, haloperidol e azeperone
-Tranqüilizantes Menores:
Ex.: benzodiazepínicos
-Relaxantes Musculares de ação central:
Ex.: benzodiazepínicos e xilazina
-Hipoanalgésicos:
Ex.: morfina
Tranquilizantes: ataráxicos, neurolépticos ou sedativos
	1-Derivados Fenotiazínicos:
Ex.: acepromazina e clorpromazina.
-Farmacocinética:
	São absorvidos pelo trato gastrointestinal e por via parenteral. São eliminados pela urina e fezes. Em geral, possuem longa duração de ação (3 a 6 horas).
-Mecanismo de Ação:
	Atuam seletivamente em algumas regiões do SNC: núcleos talâmicos, hipotálamo, vias aferentes sensitivas, estruturas límbicas e sistema motor. Induzem alterações no funcionamento da neurotransmissão dopaminérgica (bloqueio do receptor pós-sináptico e pré-sinápticos, D1 e D2).
	Bloqueiam receptores noradrenérgicos e serotoninérgicos centrais e periféricos
	Exercem efeitos α-adrenolítico, anti-histaminérgicos H1, anti-serotoninérgico e anticolinérgico.
	Agem no sistema cardiovascular (coração e vasos sanguíneos). Causam hipotensão principalmente pro bloqueio α-adrenérgico periférico e central também, levando a uma taquicardia reflexa. Promovem uma queda da temperatura corpórea
*Não se deve usar em animais epiléticos, pois o limiar é diminuído.
-Efeito Farmacológico:
	-Efeitos extra-piramidais (movimentos involuntários).
	-Hipotensão (bloqueio α-adrenérgico
	-Sedação
	-Outros: aumento de prolactina, hipotermia e efeitos anticolinérgicos.
	-Efeitos Cardiovasculares: hipotensão, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal reflexa. Efeitos anti-arritimicos, efeito inotrópico e a contratilidade é ou não afetada.
	-Efeitos Respiratórios: depressão respiratória
	-Efeitos Gastrointestinais: motilidade diminuída, supressão da êmese (bloqueio dos receptores dopaminérgicos na zona disparadora quimio-receptoras).
	-Efeitos no Sangue: hematócrito diminuído (seqüestro de hemácias pelo baço)
	-Efeitos Metabólicos: diminuição da temperatura corporal (vasodilatação, depressão do centro termo-regulador).
-Usos Terapêuticos:
	São usados principalmente como medicação pré-anestésica, potencializadores da analgesia (neuroleptoanalgesia) e como anti-eméticos. E também reduzem a incidência de arritmias cardíacas causadas pela sensibilização do miocárdio às catecolaminas. 
-Efeitos Indesejáveis:
	-O limiar para convulsões pode ser reduzido. A administração intracarótida em cavalos resulta na instalação imediata de convulsões.
	-Inibem a Acetilcolinesterase (AChE).
	-Visão turva, PIO aumentada, boca e olhos secos, retenção urinária (pelo bloqueio muscarínico). 
	-Contra-Indicações:
-Não usar em animais predispostos a convulsões
-Não utilizar em animais que apresentam problemas com distonia (congelamento dos movimentos durante uma ação).
-Cautela ao usar conjuntamente com outros hipotensores
-Envenenamento por Organofosforados:
-Há uma interação com os organofosforado deve ser evitada, porque a toxicidade dos fenotiazínicos é aumentada. Desta maneira, não utilizar o produto para controlar intoxicações associadas a envenenamentos por organofosforados e não utilizar em conjunto com vermífugos ou ectoparasiticidas (cuidado com coleiras anti-pulgas) que contenham organofosforados.
	2-Derivados Butirofenônicos:
Ex.: Droperidol e Azaperona
-Farmacocinética:
	Metabolizados no fígado e os rins excretam os metabólitos dentro de 24 horas.
-Mecanismo de Ação:
	Age no bloqueio de receptores α-adrenérgicos periféricos e também dos receptores dopaminérgicos (D1 e D2).
-Efeito Farmacológico:
	-Efeitos Extra-piramidais (movimentos involuntários)
	-Hipotensão
	-Sedação
	-Outros: aumento da prolactina e hipotermia
	-Efeitos Cardiovasculares: não alteram a contratilidade miocárdica, protege o coração das arritmias cardíacas induzidas pelas catecolaminas e vasodilatação.
	-Efeitos Respiratórios: mínimo efeito na ventilação
-Usos Terapêuticos:
	1-Azeperona:
		-Tranquilizante: prevenir o comportamento agressivo ao introduzir um novo suíno no lote
		-MPA
		-Prevenção da hipertermia maligna (por uso de halotano).
	2-Droperidol:
		-Tranquilizante de longa ação para cães
-Efeitos Indesejáveis:
	1-Droperidol: hipotensão
	3-Derivados Benzodiazepínicos:
Ex.: Diazepam, Midazolam e Zolazepam
-Farmacocinética:
	São prontamente absorvidos no trato gastrointestinal. Uso intravenoso é utilizado em particular na pré-anestesia e no controle de convulsões.
	Ampla distribuição e atravessam a barreira hematocefálica. Ligam-se intensamente à proteínas plasmáticas.
	Sofrem metabolização no fígado e a eliminação se dá pela urina em forma de metabólitos conjugados com o ácido glicurônico (inativos). O diazepam produz metabólitos ativos (desmetildiazepam e oxazepam). A meia-vida do diazepam é de 20 – 40 horas e a meia vida do metabólito é de 60 horas. A meia-vida do midazolan é de 2 - 4 horas e a meia vida de seu metabólito é de 2 horas.
-Mecanismo de Ação:
Agem fundamentalmentesobre o sistema límbico (septum, hipocampo, amígdala, formação reticular) e também reduzem a atividade funcional do hipotálamo e córtex. 
	Os benzodiazepínicos são moduladores de efeitos induzidos pelo GABA no cérebro. O GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. Quando um benzodiazepínico liga-se ao seu receptor, modifica-se a conformação pelo receptor GABAA, proporcionando maior afinidade ao GABA.
-Efeito Farmacológico:
	-Causam sedação e indução do sono
	-Possui efeito anticonvulsivante
	-Causa amnésia retrógrada
	-Efeito miorrelaxante: ocorre sobre a musculatura esquelética e é conseqüência da atuação depressora sobre reflexos supra-espinhais
	-Efeito ansiolítico: ocorre em consequência da atuação sobre o sistema reticular (que mantém o estado de alerta), sobre o sistema límbico (evocador da ansiedade) e sobre o hipotálamo (organiza as respostas fisiológicas).
	-Possuem efeitos cardiovasculares mínimos
	-Efeitos Respiratórios: depressão da ventilação quando administrado com outros depressores (barbitúricos ou opióides).
*Midazolam > Diazepam
-Usos Terapêuticos:
	1-Geral:
-Tranquilizantes
-Traumas craniais: reduzem o fluxo sanguíneo cerebral e a taxa de consumo de oxigênio
-Relaxante muscular: em associação com a cetamina ou tiletamina
-Anticonvulsivante
	2-Diazepam:
-Anticonvulsivante: controle das convulsões e estado epilético (não afetam as convulsões induzidas por estricnina).
-Neuroleptoanalgesia: associado a opióides
-Anestesia Geral: associado com derivados das fenciclidinas (Ex.: Cetamina) ou barbitúricos (Ex.: Tiopental).
	3-Midazolam:
-Anticonvulsivante
-Neuroleptoanalgesia
-Estimulação do apetite
-Indução à anestesia: associado com cetamina, produz bom relaxamento muscular
	4-Zolazepam:
-Anestesia: usado exclusivamente com tiletamina (cães e gatos).
-Efeitos Indesejáveis:
	-Excitação
	-Ataxia, fraqueza e fasciculação musculares (cavalos)
*A mistura de diazepam com outros fármacos (Ex.: Tiopental) leva a precipitação.
	4-Agonistas α2-adrenérgicos:
Ex.: Xilazina, Detomidina, Metodomidina
-Farmacocinética:
	Após a administração pelas vias parenterais, a xilazina é rapidamente distribuída pelos vários tecidos, em particular o SNC, e biotransformada. A principal via de eliminação é a renal.
-Mecanismo de Ação:
	Os agonistas α2 diminuem a liberação de neurotransmissores dos neurônios. Eles diminuem a transmissão através da ligação pré-sináptica e pós-sináptica com receptores α2. O resultado é a diminuição do fluxo simpático, analgesia, sedação e anestesia.
-Efeitos Farmacológicos:
	-Efeitos no SNC: os receptores cerebrais estão envolvidos nos efeitos analgésicos e sedativos e os receptores medulares com a analgesia e relaxamento muscular.
	-Potencializam os efeitos do opióides, barbitúricos e anestésicos inalatórios
	-Diminuição do tônus simpático
	-Efeito hipnótico: ação depressiva do núcleo cerúleo (centro do sono, analgesia e funções autonômicas)
	-Efeitos Cardiovasculares: pela via intravenosa, primeiramente ocorre estimulação dos α2 periféricos (causando vasoconstrição e aumento da pressão sanguínea inicial). A pressão retorna ao normal ou abaixo do normal em aproximadamente 30 minutos, devido a diminuição da estimulação simpática no SNC.
	-Débito Cardíaco: inicialmente aumenta e então retorna lentamente ao nível basal. Diminui depois, devido ao aumento da pós-carga.
	-Bradicardia sinusal (responsiva à atropina)
	-Bloqueio atrioventricular 1 e 2 graus (comum em cavalos e cães).
	-Efeitos Respiratórios: diminuição da freqüência respiratória.
	-Efeitos Gastrointestinais: êmese e diminuição da motilidade. Salivação excessiva (em ruminantes).
-Usos Terapêuticos:
	-Analgésicos: boa analgesia visceral em cavalos. Anestesia epidural
	-M.P.A
	-Sedação de curta duração
	-Anestesia
*Medetomidina produz melhor sedação e analgesia em cães do que a xilazina.
-Efeitos Indesejáveis:
	-Cavalos: injeção intracarótica acidental causa convulsão e colapso imediato.
	-Ovinos: redução da tensão arterial de oxigênio devido a vasoconstrição.
	-Bovinos: deve-se usar em baixas doses, são animais sensíveis a xilazina.
*Antagonista: Ioimbina
Opióides:
	O termo opióide se aplica a qualquer substância, endógena ou sintética, que produza efeitos semelhantes à morfina, que são bloqueados por antagonistas como a naloxona. 
-Derivados Sintéticos:
	-Série Fenilpiperidina: semelhante à morfina, a petidina (meperidina). A fentalina e a sufentanila são derivados de ação mais curta e são mais potentes, e são usados por via IV para tratar a dor severa.
	-Série Metadona: é de ação mais prolongada que a morfina. Dextropropoxifeno é muito semelhante e usado clinicamente para tratar a dor branda ou moderada.
	-Série Benzomorfano: os mais importantes são Pentazocina e Ciclazocina. Tem ações e efeitos colaterais um pouco diferentes.
	-Derivados da Tebaína: Etorfina é um fármaco semelhante à morfina, altamente potente usado principalmente na prática veterinária.
-Receptores Opióide:
	
-Agonistas e Antagonistas:
	-Agonsitas Puros: inclui a maioria dos fármacos semelhantes à morfina. Têm alta afinidade pelo receptor µ. Os fármacos codeína. Metadona e dextropropoxifeno são mais fracos que a morfina e não causam dependência.
	-Agonistas Parciais e Agonistas- Antagonistas mistos: são caracterizados pela nalorfina e pentazocina e combinam certo grau de atividade agonista e antagonista.	
	-Antagonistas: bloqueiam os efeitos dos opióides. 
		Ex.: naloxona e naltrexona.
-Farmacocinética:
	A maioria dos fármacos semelhantes à morfina sobre considerável metabolização de 1ª passagem, e são menos eficazes quando tomados por via oral do que quando injetados.
	A meia-vida plasmática é de 3-6 horas. O metabolismo hepático é o principal modo de inativação, geralmente conjugado com o ácido glicurônico. Então são eliminados pela urina e pelo intestino (excreção biliar) onde a morfina é reabsorvida.
-Mecanismo de Ação:
	-Ações Celulares: os receptores opióides pertencem a família de receptores acoplados a proteína G e inibem a adenilato ciclase, reduzindo assim o AMPc. Todos os 3 tipos exercem este efeito e também exercem efeito sobre canais iônicos através do acoplamento direto da proteína G com os canais. Desta forma os opióides promovem a abertura de canais de potássio e inibem canais de cálcio. Causa uma diminuição da excitabilidade da membrana e diminuição da liberação de neurotransmissores.
	Porém os opióides aumentam a atividade de algumas vias neuronais (disparo de interneurônios inibitórios).
	-Efeitos sobre a via nociceptiva: em nível espinhal, a morfina inibe a transmissão de impulsos nociceptivos através do corno posterior e suprime reflexos nociceptivos espinhais.
-Ações Farmacológicas:
	Os efeitos mais importantes são sobre o SNC e o sistema gastrointestinal.
	-Efeitos sobre o SNC: analgesia (eficaz em dor aguda e crônica. Reduz o componente afetivo da dor, ação supraespinhal ao nível do sistema límbico). Euforia (causa sensação intensa de contentamento e bem-estar) Depressão respiratória (mediada pelos receptores µ e o efeito depressor está associado com uma diminuição na sensibilidade no centro respiratório bulbar a CO2). Náusea e vômito (ocorrem até 40% dos pacientes quando fazem o uso da morfina pela 1ª vez). Constrição pupilar (estimulação do núcleo oculomotor mediada pelos receptores µ e κ). 
	-Efeito sobre o TGI: aumenta o tônus e reduz a motilidade, resultando em constipação.
-Efeitos Indesejáveis:
	-Sedação
-Depressão respiratória
-Náusea e vômito
-Euforia
-Constipação
-Efeitos anti-colinérgicos
-Tontura
-Petidina (meperidina): semelhante à morfina, mas tende a causar agitação ao invés de sedação e tem ação anti-muscarínica adicional. Tem duração mais curta do que a morfina.�
Referências Bibliográficas
SPINOSA, Helenice de Souza, et al. Farmacologia Aplicadaà Medicina Veterinária. 4. ed. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2006.
RANG, H.P e DALE, M.M.. Farmacologia. 5. Ed. Rio de Janeiro: Elselvier, 2004. 
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