Imunidade inata e resposta inflamatória

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Beatriz de Biasi – MedUnirio – 3ºp 
 
IMUNIDADE INATA E RESPOSTA INFLAMATÓRIA 
PAMPs 
Padrões moleculares associados a patógenos 
são as moléculas dos micro-organismos 
capazes de estimular a imunidade inata. 
Exemplos de estruturas: complexos lipídicos 
e carboidratos bacterianos, LPS de bactérias 
gram -, ácido teicoico de bactérias gram +, 
oligossacarídeos ricos em manose, glicanos 
presentes em paredes fúngicas, moléculas 
virais e componentes das paredes celulares 
de modo geral. 
 
DAMPs 
Padrões moleculares associados a danos são 
moléculas endógenas que têm a mesma 
função dos PAMPs, de ativar mecanismos 
imunes e inflamatórios, mas na ausência de 
infecção. A liberação dos DAMPs ocorre 
sob situação de estresse, lesão tecidual e 
morte celular. 
 
Receptores de reconhecimento de padrões 
São os receptores da imunidade inata que 
reconhecem e se ligam aos PAMPs. 
Exemplos desses receptores: TLRs (Toll-
Like), receptores NLRs (Nod), lectinas tipo 
C (Dectina1 e receptor de manose), 
receptores RIG e MDA, etc. 
 
Receptores TLRs (Toll-Like) 
Receptores de membrana, podendo estar na 
membrana plasmática ou nas membranas 
endossômicas, que reconhecem ácidos 
nucleicos de micróbios fagocitados, LPS 
bacterianos e padrões moleculares fúngicos. 
TLRs são expressos em várias células: 
macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, 
células epiteliais e células endoteliais. O 
TLR4 é o responsável por reconhecer LPS 
bacterianos. TLR9 e TRL3, por exemplo, 
são endossômicos e detectam material 
genético. A ativação desses receptores gera 
ativação de fatores de transcrição (NF-kB, 
AP-1 e IRF3) por transdução de sinal, 
alterando a expressão gênica da célula. No 
final, são produzidas citocinas inflamatórias, 
quimiocinas e outras moléculas, como: 
TNF-α (fator de necrose tumoral), interferon 
tipo I, IL-1, IL-8 (quimiocina), IL-12. 
Receptores NLRs (Nod) 
São receptores citoplasmáticos, que 
detectam infecção bacteriana dentro das 
células. Receptores Nod reconhecem 
peptidoglicanos das paredes celulares 
bacterianas. Assim, ocorre ativação de 
fatores de transcrição (NF-kB e AP-1) e 
consequente produção de citocinas 
inflamatórias. 
 
Receptores RIG e MDA 
São receptores citoplasmáticos de RNA viral 
que ativam fatores de transcrição IRF3 e NF-
kB, os quais estimulam expressão de 
interferon tipo I antivirais. 
 
Lectinas tipo C (Dectina1 e receptor de 
manose) 
São moléculas ligadoras de carboidratos, 
expressas nas membranas plasmáticas de 
macrófagos, células dendríticas e outros 
leucócitos. O receptor de manose está 
envolvido na fagocitose de micróbios. Já a 
Dectina1 liga glicanos β presentes nas 
paredes celulares de fungos e gera sinais que 
cruzam com a via dos receptores TLRs. 
 
Mediadores proteicos da inflamação 
Regulam a duração e intensidade das 
respostas especificas; recrutam células 
efetoras para as áreas onde se desenvolvem 
respostas e induzem a geração e maturação 
de novas células a partir de precursores. 
TNF-α: o fator de necrose tumoral é uma 
citocina inflamatória, relacionado com a 
morte (apoptose) de células tumorais, 
expressão de moléculas de adesão 
endotelial, indução das reações de fase 
aguda, secreção de outras citocinas, 
agregação e ativação de neutrófilos. 
INF-α: é uma citocina antiviral que atua 
contra infecções virais, bloqueando a 
replicação. 
INF-γ: responsável por ativar macrófagos, 
estimular a expressão de complexos de 
histocompatibilidade, crescimento, 
maturação e diferenciação de muitos tipos de 
células, aumentar a atividade de células NK, 
regular a resposta inflamatória, potencializar 
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outros interferons e modular a atividade dos 
linfócitos B. 
IL-1: estimula a expressão de moléculas de 
adesão endotelial, induz a reação de fase 
aguda, ativação de fibroblastos e 
coestimulação de outras citocinas. 
IL-6: citocina inflamatória que estimula o 
fígado na produção de proteínas da fase 
aguda e induz diferenciação celular, 
secreção de anticorpos e mais inflamação. 
IL-8: quimiocina que atua na quimiotaxia de 
neutrófilos e linfócitos T, além de estimular 
mais inflamação. 
IL-12: citocina que atua na diferenciação de 
linfócito T auxiliar e aumenta a atividade dos 
linfócitos T citotóxicos, além de estimular 
INF-γ e TNF-α. 
 
Mediadores lipídicos da inflamação 
São secretados por células ativadas e servem 
para ativar ou aumentar aspectos específicos 
da inflamação. Estes compostos são pró-
inflamatórios, ou seja, eles promovem ou 
retroalimentam o processo de inflamação. 
Leucotrienos: sintetizados após a ativação 
celular de mastócitos e eosinófilos, são 
derivados da cascata do ácido araquidônico. 
Possuem grande atividade na constrição da 
musculatura lisa (ação broncoconstritora na 
asma), promovem vasodilatação e aumento 
da permeabilidade vascular (edema). 
Prostaglandinas: são derivadas da cascata do 
ácido araquidônico e produzidas por quase 
todas as células do corpo. Atuam causando 
uma maior permeabilidade capilar e 
vasodilatação, além de serem quimiotáticas, 
atraindo macrófagos especializados na 
fagocitose de restos celulares. 
PAF: é um fator de agregação plaquetária 
derivado da fosfatidilcolina da membrana 
plaquetária, liberado por monócitos, 
basófilos, células endoteliais, mastócitos e 
plaquetas. Estimula a agregação plaquetária, 
ativa e faz a degranulação de neutrófilos e 
eosinófilos, ativa o sistema complemento e 
estimula síntese de prostaglandinas (por 
meio da fosfolipase A2). 
 
Aminas mediadoras da inflamação 
Histamina: sintetizada e armazenada em 
grânulos nos mastócitos, tem atividade 
vasodilatadora, resultando em aumento da 
permeabilidade vascular e extravasamento 
de plasma. Acarreta o aparecimento de 
edemas, vermelhidão, coceira e outros. 
Bradicinina: atividade vasodilatadora (mais 
lenta) e permeabilizadora, que facilita a 
migração dos leucócitos para o tecido 
afetado a partir do sangue. Seu mecanismo 
ativa as vias da dor e desencadeia a produção 
de prostaglandinas e NO. 
 
Outros mediadores químicos 
NO: medeia o relaxamento de músculo liso, 
causando vasodilatação. A produção de NO 
é ativada pela entrada de Ca no interior da 
célula. Quando produzido por macrófagos, é 
usado para destruir micróbios e células 
tumorais, por ser citotóxico. No SNC, ele é 
capaz de regular a liberação de 
neurotransmissores. Além disso, ele reduz a 
agregação plaquetária produzida pelos 
macrófagos. 
EROs: sintetizadas por neutrófilos e 
macrófagos ativados, as espécies reativas de 
O², em baixas concentrações, são 
responsáveis por maior expressão de 
moléculas de adesão endotelial e 
amplificação da cascata de mediadores 
inflamatórios (citocinas e quimiocinas). Em 
altas concentrações, causam lesão 
tecidual/celular e inativação de enzimas. 
 
Diapedese 
É a migração dos leucócitos do sangue para 
o local da infecção. O recrutamento começa 
na região da infecção, onde os macrófagos 
que encontraram micro-organismos 
produzem citocinas (TNF-α e IL-1 e IL-8), 
que estimulam as células endoteliais de 
vênulas vizinhas a produzirem moléculas da 
superfície de membrana: selectinas, ligantes 
de integrinas e quimiocinas. As selectinas 
(presentes nas células endoteliais) são 
moléculas que medeiam a fraca adesão dos 
leucócitos e ajudam na rolagem deles. As 
integrinas (presentes nos leucócitos) 
medeiam a fixação firme com seus ligantes 
de integrinas do endotélio. Já as quimiocinas 
aumentam a afinidade das integrinas, 
parando o rolamento dos leucócitos e 
estimulando a migração deles pelos espaços 
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interendoteliais. Os leucócitos têm o seu 
citoesqueleto reorganizado, fazendo com 
que a célula mude sua conformação. 
 
Fagocitose 
Começa quando os micróbios se ligam aos 
receptoresdos fagócitos (receptores de 
reconhecimento de padrões). Esse início 
pode ser mediado por proteínas opsoninas 
(anticorpos, proteínas do sistema 
complemento e electinas), que promovem a 
opsonização. Com isso, ocorre mudança 
conformacional da membrana plasmática na 
região do receptor, pela polimerização do 
citoesqueleto, formando prolongamentos 
que se fecham ao redor das partículas. O 
objetivo é englobá-las para dentro da célula, 
criando fagossomos. Os fagossomos criados 
se fundem com lisossomos, transformando-
se em fagolisossomos. Dentro destes ocorre 
a digestão e destruição das partículas 
englobadas, através da combinação de 
enzimas lisossômicas (fagócito oxidase), 
radicais livres de O² (EROs, produzidos por 
meio da explosão respiratória) e NO 
(produzido pela enzima óxido nítrico 
sintase).