Imunologia - INTRODUÇÃO E MECANISMOS EFETORES DA RESPOSTA IMUNE INATA

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INTRODUÇÃO A IMUNOLOGIA 
RESPOSTA IMUNE INATA INICIAL AOS MICRORGANISMOS 
INFLAMAÇÃO: recrutamento de leucócitos e proteínas plasmáticas do sangue onde há o acúmulo nos tecidos e sua ativação                                   
para destruir os MO, além da participação de citocinas. 
DEFESA ANTIVIRAL: é uma reação mediada por citocinas em que as células adquirem resistência às infecções virais e que há                                       
morte das células infectadas por vírus pelas células NK. 
COMPONENTES DA IMUNIDADE INATA  
➔ barreiras Físicas e química, como epitélio e agentes antimicrobianos (pelos, muco, lágrima)  
➔ células fagocícas (fagocitose) como: neutrófilos, macrófagos, células dendríticas, células NK;  
➔ proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento;  
➔ outros mediadores da inflamação (ex: citocinas) 
PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AOS PATÓGENOS (PAMPS) 
Estruturas celulares reconhecidas por receptores de reconhecimento de patógenos dos macrófagos, dos neutrófilos e das                             
células dendríticas. Exemplo: oligossacarídeos ricos em manose, peptideoglicanos e lipopolissacarídeos da parede celular da                           
bacteriana e DNA CpG não-melado. 
PADRÕES MOLECULARES ASSOCIADOS AO DANO (DAMPS) 
Produzidos como resultado de dano celular causado por Infecções; Lesão estéril às células causada por: toxinas químicas,                                 
queimaduras, trauma ou redução no suprimento sanguíneo. Exemplo: proteínas associadas ao estresse celular – HSPs 
FASES INICIAIS DA RESPOSTA IMUNE 
PAMPS: ​flagelina, RNA de fita dupla, LPS, ácido lipoteicóico, PRR 
DAMPS: ​proteínas do choque térmico, HMGB1, heparan sulfato 
1 – Reconhecimento dos PAMPs e DAMPs com o auxílio dos receptores de reconhecimento padrão (PRRs) 
2 – Ativação, fagocitose e aumento da avidade metabólica dos fagócitos. 
3 – Fagócitos ativadas aumentam a atividade antimicrobiana por produção de citocinas pró-inflamatórias e quimiocinas. 
Tipos de Receptores de Reconhecimento de Padrão (RRPs) 
– Toll-like receptors (TLR) 
– Receptores de lectina tipo C (CTLR) 
Receptores de manose de macrófagos 
– Receptores NOD-like (NDR) 
Proteínas solúveis que interage com PAMPs no citoplasma 
– Receptores de helicase RIG-like (RLR) 
Relacionadas ao reconhecimento de produtos virais (ex.: RNA de fita dupla) 
– Receptores de varredura 
Reconhecem polímeros aniônicos e proteínas acetiladas de baixa densidade (ex.: CD14 à LPS) 
 MECANISMOS EFETORES DA RESPOSTA IMUNE INATA 
Funções da resposta imune inata: 
➔ Primeira linha de defesa 
➔ Fornecer mecanismos para a resposta adaptativa 
➔ Estimular e direcionar a resposta adaptativa 
➔ Estimular o reparo tecidual 
 
 
Células do sangue ​: leucócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, linfócitos e monócitos 
Mastócito 
Os mastócitos são células derivadas da medula, presentes na pele e mucosa epitelial, contendo abundantes grânulos                               
citoplasmáticos ​cheios de histamina e outros mediadores. Normalmente, os mastócitos maduros não são encontrados na                             
circulação, mas estão presentes nos ​tecidos ​, em geral adjacentes a pequenos vasos sanguíneos e nervos. Quando os                                 
anticorpos na superfície dos mastócitos se ligam ao antígeno, eventos de sinalização são induzidos e levam à liberação dos                                     
conteúdos dos grânulos citoplasmáticos para dentro do espaço extravascular. A liberação do conteúdo do grânulo, incluindo                               
histamina, promove mudanças nos vasos sanguíneos que causam inflamação. Relacionados com respostas alérgicas contra                           
parasitas. 
Basófilo 
Basófilos são granulócitos sanguíneos com muitas similaridades estruturais e funcionais com os mastócitos, amadurecem na                             
medula óssea e ​circulam no sangue ​. Seus grânulos possuem muitos mediadores inflamatórios (mastócito). Possuem receptor                             
para IgE ligam a IgE e podem ser ativados por antígeno ligado à IgE. Participação incerta na inflamação. 
Eosinófilo 
Os eosinófilos são granulócitos sanguíneos que expressam grânulos citoplasmáticos contendo ​enzimas que são danosas às                             
paredes celulares de parasitas, mas também podem danificar os tecidos do hospedeiro. Célula com grande quantidade de                                 
grânulos acidófilos. As citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5 promovem a maturação do eosinófilo a partir de precursores mielóides.                                   
Alguns eosinófilos normalmente estão presentes nos tecidos periféricos, especialmente nas coberturas mucosas dos tratos                           
respiratório, gastrintestinal e geniturinário, e seus números podem aumentar com o recrutamento a partir do sangue em                                 
uma situação de inflamação. Proteção contra parasitas e alergias 
Células Apresentadoras de Antígeno - APC (Célula dendrítica) 
As células apresentadoras de antígenos (APCs) capturam microrganismos e outros antígenos, apresentam-nos aos                         
linfócitos e fornecem sinais que estimulam a proliferação e diferenciação dos linfócitos.  
O principal tipo de APC que está envolvido na iniciação das respostas da célula T é a célula dendrítica (DC). Similarmente aos                                           
macrófagos, as células dendríticas expressam receptores que ​reconhecem moléculas tipicamente produzidas pelos                       
microrganismos e não células de mamíferos, e elas respondem aos microrganismos com a secreção de citocinas. 
➔ DC clássica reconhece PAMPs e são APCs 
➔ DC plasmocitóide à reconhecem o material viral e produzem interferon do tipo I (alfa e beta) 
➔ DC inflamatória  
➔ DC tecidual à produzidas de precursores nos órgãos linfóides embrionários 
➔ DC foliculares à não são originadas do precursor mielóide, estão localizadas nos folículos para apresentar antígenos                               
aos linfócitos B. 
Neutrófilos (segmentados): ​Os neutrófilos, também chamados de leucócitos polimorfonucleares, constituem a população                       
mais abundante de células brancas sanguíneas circulantes e medeiam as fases iniciais das reações inflamatórias. Os                               
neutrófilos são produzidos na medula óssea e surgem de precursores que também dão origem a fagócitos mononucleares. A                                   
produção dos neutrófilos é estimulada pelo fator estimulador de colônias (G-CSF). Um humano adulto produz mais de 1 ×                                     
1011 neutrófilos por dia, cada qual circulando no sangue por horas ou poucos dias. Os neutrófilos podem ​migrar rapidamente                                     
para locais de infecção após a entrada de microrganismos. Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos funcionam por somente                                     
1 a 2 dias e, então, morrem. 
Possuem grânulos compostos de:  
A) lisozima, elastases, colagenase e  
B) defensinas e catelicidinas.  
Monocito/Macrófago 
Os monócitos apresentam citoplasma finamente granular contendo lisossomas, vacúolos fagocíticos e filamentos de                         
citoesqueleto. Em humanos, os monócitos clássicos são identificáveis pela alta expressão na superfície celular de CD14 e não                                   
têm a expressão de CD16 (CD14++CD16); Os monócitos não clássicos, que constituem a minoria dos monocitos sanguíneos,                                 
são CD14+CD16++ 
Os macrófagos são ativados para realizar suas funções por meio do ​reconhecimento de muitos tipos diferentes de moléculas                                   
microbianas ​, bem como moléculas do hospedeiro produzidas em resposta a infecções e lesão. Estas várias moléculasativadoras se ligam a receptores de sinalização específicos localizados na superfície ou dentro do macrófago. Na imunidade                                 
adaptativa, os macrófagos são ativados pelas citocinas secretadas e por proteínas de membrana dos linfócitos T. Os                                 
macrófagos podem adquirir capacidades funcionais distintas, dependendo dos tipos de estímulos ativadores aos quais são                             
expostos. 
- Ativação clássica: algumas citocinas ativam macrófagos para estes se tornarem eficientes em matar                         
microrganismos. 
- Ativação alternativa:​ outras citocinas ativam os macrófagos para promover o remodelamento e reparo tecidual. 
No sangue > monócito 
No tecido > macrofago 
MECANISMO 1 
FAGOCITOSE 
É o processo que consiste na ingestão de microrganismos ou partículas sólidas pelas células fagocíticas. Essas formam                                 
prolongamentos citoplasmáticos que envolvem os microrganismos ou partículas sólidas, endocitando-os, formando uma                       
vesícula denominada fagossomo. Posteriormente, ocorre a fusão do fagossomo com lisossomos, formando assim o                           
fagolisossomo, onde enzimas lisossomais e intermediários reativos de nitrogênio (como o óxido nítrico (NO) e espécies                               
reativas de oxigênio (ROS- Reactive Oxygen Species, como o ânion peróxido e o peróxido de hidrogênio) são produzidos para                                     
a destruição do microrganismo.    
Fagócitos: 
Macrófagos (Monocitos) 
- Presentes em quase todos os tecidos, órgãos e cavidades serosas. 
- Cels de Langerhans, células de kupffer e microglia 
- Principais receptores dos macrófagos 
Receptores de manose, glicano e varredura à carboidratos da parede celular bacteriana. Toll-like à capaz de                               
reconhecer diversas estruturas microbianas. Receptor de LPS à lipopolissacarídeo de bactérias Gram. 
Neutrófilos (Segmentados /Polimorfonucleares) 
- Exército de fagócitos granulares circulantes com capacidade de responder de forma rápida ao agentes infecciosos. 
- Fazem fagocitose para destruir a maior quantidade possível de microrganismos 
MECANISMO 2 
REDE EXTRACELULAR DE NEUTRÓFILOS (NET) 
O neutrófilo pode descondensar todo o material genético e explodir em forma de rede aprisionando os microorganismo no                                   
local, evitando a sua disseminação. 
MECANISMO 3 
Células linfóides da resposta imune inata (ILC) 
Tem como função ajudar no direcionamento da resposta imune adaptativa 
ILC1: Participa do direcionamento da Th1 (vírus, bactérias e fungos) 
ILC2: Participa do direcionamento da TH2 (parasitas) 
ILC3: Participa do direcionamento da TH17 (recrutamento de neutrófilos) 
é uma cel da resposta imune inata que tem ação parecida com os linfócitos e age junto com eles para começar a montar a                                               
resposta. 
◦ Origem comum mielóide 
◦ Compartilham de funções básicas dos linfócitos 
◦ Não fazer rearranjo genético 
◦ Não possuem TCR 
Células Natural Killer – NK 
São um subgrupo de ILCs tipo I, que desempenham importantes papéis nas respostas imunes inatas principalmente contra                                 
vírus intracelulares e bactérias. O termo natural killer deriva do fato de que sua principal função é a morte das células                                         
infectadas e elas estão prontas para o fazer uma vez que tenham se desenvolvido, sem nova diferenciação (por isso,                                     
natural). As funções efetoras das células NK são matar as células infectadas e produzir IFN-g, que ativa macrófagos para                                     
destruir microorganismos fagocitados. As células NK, assim como as CTLs, apresentam grânulos contendo proteínas que                             
medeiam a morte das células-alvo. Quando as células NK são ativadas, a exocitose dos grânulos libera essas proteínas                                   
adjacentes às células-alvo. Uma proteína do grânulo da célula NK, chamada de perforina, facilita a entrada de outras                                   
proteínas granulares, denominadas granzimas, para o citosol das células-alvo. As granzimas são enzimas que iniciam uma                               
sequência de eventos de sinalização que causam a morte das células-alvo por apoptose. No início do curso de uma infecção                                       
viral, as células NK se expandem e são ativadas por IL-12 e IL-15.  
Inflamação 
1) Vasodilatação 
Mediadores da inflamação envolvidos:​ ​Histamina, prostaglandinas e óxido nítrico. 
Aumento do suprimento sanguíneo, aumento da permeabilidade vascular, diminuição do fluxo sanguíneo, migração de                           
células fagocíticas para a parede dos vasos. 
2) Ativação endotelial 
Os mediadores inflamatórios induzem o aumento na expressão de moléculas de adesão de superfície, facilitando a                               
ligação dos fagócitos nas células endoteliais 
3) Migração dos fagocitos para o local da infecção