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1.0 INTRODUÇÃO Tumor é frequentemente usado como sinônimo de neoplasia, porém essa nomenclatura não é adequada pois tumor relaciona-se a qualquer lesão expansiva, além dessa mesma nomenclatura estar relacionada com edema. Na prática, no entanto, tumor é usado como sinônimo de neoplasia. A oncologia é um ramo da clínica médica que estuda as neoplasias. Para o início desse estudo, fazse necessário identificar a diferença entre carcinogênese e neoplasia. A primeira relaciona-se ao processo, ou seja, todas as alterações que irão levar ao aparecimento da neoplasia. Conceitualmente, neoplasia é uma proliferação local celular normal descontrolada, autônoma, ou seja, os mecanismos de controle celular não serão suficientes para controlar essa proliferação, e irreversível, pois mesmo após cessar o estimulo que desencadeou o início da carcinogênese a proliferação não cessa, desencadeando, assim, uma redução ou perda da diferenciação por conta das alterações genéticas vistas no capítulo de carcinogênese (ver carcinogênese). Em suma, a neoplasia irá desenvolver-se de forma gradativa se não houver nenhuma terapêutica para barrar esse crescimento, seja através de quimioterápicos ou de cirurgias. A etiopatogênese na maioria dos casos é desconhecida, mas já existem hoje em dia vários estudos na biologia molecular para tentar identificar quais são os genes defeituosos que levam às principais neoplasias na tentativa de obter-se uma terapia-alvo, isto é, uma terapia que faça que o gene expresse a proteína normal ou que a alteração genética não se replique nas demais células. Porém, mesmo com os avanços, ainda é um grande desafio a obtenção dessa terapêutica. Existem vários fatores que não determinam, mas predispõem a oncogênese que são os carcinógenos. Outro fator importante é a regulação dos processos de replicação celular que são indispensáveis para a diferenciação e proliferação, pois se não houver um crescimento celular bem organizado pode haver perdas ou alterações genéticas durante a replicação. Por fim, alterações nos genes supressores de tumores e nos genes de reparo de DNA as alterações genéticas podem ser transferidas para as células em replicação celular dando origem às neoplasias. 2.0 CARACTERISTICAS GERAIS DAS NEOPLASIAS Como características, todas as neoplasias irão ter: a) Progressividade, pois há uma proliferação celular descontrolada b) Perda da diferenciação celular, que pode ser uma perda discreta até uma perda total de diferenciação c) Independência, ou seja, não existe resposta eficaz dos mecanismos de controle, crescendo independente de qualquer mecanismo d) Irreversível, pois após instalada a neoplasia não regride, pois perde todas as características dos mecanismos de controle da replicação celular 3.0 CLASSIFICAÇÃO Atualmente, existem três formas de classificação das neoplasias: a) Quanto ao comportamento, que é a forma de classificação mais conhecida, pois classifica as neoplasias em neoplasia benigna e neoplasia maligna b) Quanto à origem, classificando em epitelial, mesenquimal ou embrionário, informações bastante importantes no prognostico e no tratamento c) Quanto ao aspecto microscópico, que será detalhada futuramente Quanto ao comportamento, a nomenclatura utilizada para a neoplasia benigna do tipo epitelial ou mesenquimal é a adição do sufixo –oma (p. ex. hemangioma, lipoma) e quando for neoplasia maligna do tipo mesenquimal é usado o sufixo –sarcoma (p. ex. hemangiosarcoma, liposarcoma) e para maligna do tipo epitelial é usado – carcinoma. Logo, por exemplo, ao se referir a um carcinoma, entende-se como uma neoplasia maligna de origem epitelial. Se estamos nos referindo a um sarcoma, estamos falando de uma neoplasia maligna do tipo mesenquimal. Quase sempre esses sufixos são fiéis à sua classificação, indicando se a neoplasia é benigna ou maligna. No entanto, existem algumas exceções, como por exemplo, os nevos (não possui os sufixos –oma ou –sarcoma, logo não dá para saber se é uma neoplasia benigna ou maligna somente pela nomenclatura. Pela prática clínica, entretanto, sabe-se que se trata de uma neoplasia benigna do tipo epitelial). Ainda sobre algumas nomenclaturas que não fazem correspondência com a classificação, é possível citar o melanoma que é uma neoplasia maligna de melanócitos, mesmo a terminologia (sufixo –oma) indicando que é uma neoplasia benigna. Outro exemplo parecido seria o linfoma. Para aprofundamento desta classificação, observe a tabela 1. Quanto à origem, são classificadas em epitelial, mesenquimal e embrionária. Estas últimas são divididas em três tipos: (1) teratomas, que podem ser tanto benignos quanto malignos, e correspondem a uma neoplasia composta dos três folhetos embrionários (endo, meso e ectoderma). É uma neoplasia, portanto, que apresentará tecidos de diversas linhagens germinativas, podendo apresentar, por exemplo, tecido nervoso, tecido glandular, ossos, dentes, entre outros. Um exemplo é lesão cística, neoplasia bastante presente em ovários de mulheres jovens, mas que também pode ocorrer em homens. Dentro dessas lesões é possível observar estruturas dentárias e cabelos, por exemplo; na parede do órgão normalmente são outros tecidos de origem embrionária. As neoplasias ainda podem ser classificadas como (2) mistas, que são neoplasias oriundas de mais um tecido, normalmente apresentando componente mesenquimal e componente epitelial. Um exemplo bastante comum é o fibroadenoma, na mama, que tem um componente mesenquimal e um componente luctal (epitelial). Por fim, os (3) blastomas são neoplasias oriundas de blastemas, classificados como brotos germinativos percussores de órgãos. Quando está na diferenciação de determinado órgão, podem haver alterações genéticas que levam a essa perda de crescimento e diferenciação celular levando a algumas neoplasias como o retinoblastoma. Algumas vezes a nomenclatura de uma neoplasia segue o nome de quem a descobriu: a) "Tumor de Brenner" (ovário / benigno) b) "Tumor de Wilms" (rim / maligno) c) "Tumor de Codmam" (osso / benigno) d) "Linfoma de Burkitt" (linfócitos / maligno) e) "Doença de Hodgkin" (linfócitos / maligno) f) "Sarcoma de Kaposi" (pele / maligno / imunodeprimidos) Ainda podemos classificar as neoplasias como hamartoma, que são erros locais de crescimento onde os tecidos se desenvolvem além do normal. Como exemplo pode-se citar: hemangiomas, linfangiomas e adenomas. Alguns desses não eram considerados como neoplasias, e sim, hamartoma, mas atualmente a maioria dos autores os classificam como neoplasias por possuírem um aumento da quantidade das estruturas e possuírem um potencial malefício. Hoje em dia, os hamartomas são considerados quando se tem um aumento de alguns tecidos, com mais de um tecido na mesma lesão, como por exemplo, no hamartoma mamário há aumento do tecido mesenquimal, aumento do tecido gorduroso com aumento do tecido luctal. Coristomas são erros locais congênitos de desenvolvimento com o tecido normal, mas que aparece em outra localidade. Não é uma neoplasia, sendo classificado como um tecido ectópico ou tecido heterotópico. Por exemplo, lesões nodulares na parede do estomago com tecido pancreático (o tecido pancreático pode não alterações e só se desenvolveu em um local que não deveria estar). Logo, não são neoplasias, são erros de localização. Quanto à microscopia, classifica-se de acordo com o grau de diferenciação da neoplasia, ou seja, o quanto ela está se diferenciando e o quanto essa neoplasia ainda possui características do tecido que a originou.São classificadas em bem diferenciadas, que são aquelas que perdem pouco da sua diferenciação sendo muito semelhantes aos tecidos normais. As classificadas como moderadamente diferenciadas já perdem parte de sua diferenciação, mas ainda é possível descobrir por técnicas microscópicas de qual tecido aquela neoplasia se originou. Por fim, ainda existem as neoplasias pouco diferenciadas, indiferenciadas ou anaplásicas, que são aquelas que perdem totalmente sua diferenciação e muitas vezes apenas por técnicas de microscopia (hematoxilina e eosina) não é possível distinguir de qual tecido foi originado a neoplasia. Para isso, utiliza-se a imunohistoquímica, para tentar descobrir qual tecido a originou. Quanto a localização, as neoplasias podem ser superficiais, que são as neoplasias restritas ao epitélio que está a originando. Dentro das neoplasias superficiais podemos classificálas em vegetantes, ulceradas, ulcero-vegetantes ou profundas. As lesões superficiais vegetantes apresentam lesões polipoides, exofíticas, que não infiltram a parede do órgão, crescendo formando pólipos. As infiltrativas são as lesões que crescem de forma endofítica, ou seja, para dentro da parede do órgão. Macroscopicamente, essas neoplasias podem ser nodulares (ou bem delimitadas). Normalmente neoplasias benignas irão se desenvolver dessa forma, o que facilita o tratamento cirúrgico, já que se consegue fazer a remoção completa dessas lesões sem perda de muito tecido saudável adjacente. As classificadas como vegetantes, são as neoplasias de crescimento exofítico, ou seja, para a superfície do tecido, semelhantemente a couve-flor. As que são classificadas como ulceradas apresentam ulcerações com perda de parte do tecido da própria neoplasia na superfície. Por fim, ainda é possível encontrar neoplasias ulcero-vegetantes, que é caracterizada por crescimento exofitico com áreas de ulcerações. 4.0 COMPORTAMENTO É uma forma de classificação mais utilizada, principalmente no início da avaliação, cujo uma das primeiras coisas que se tenta identificar é se a neoplasia é benigna ou maligna. Visa-se classifica-las em benignas ou malignas antes mesmo de qualquer classificação ou do uso de qualquer técnica adjacente complementar para dar o diagnóstico. 4.1 NEOPLASIAS BENIGNAS As neoplasias benignas geralmente não são letais a depender da localização. Por exemplo, neoplasias mesmo que benignas no sistema nervoso central costumam levar ao óbito se não tratadas. Presença de células bem diferencias, semelhantes ao tecido que a originou, perdendo muito pouco das características do tecido que a originou. O crescimento é lento, com baixo índice mitótico. Por crescerem lentamente, existe um tempo adequado para novos vasos sanguíneos se formarem (angiogênese) logo neoplasias benignas costumam possuir adequado suporte sanguíneo. Por conta desse suporte sanguíneo adequado, não é comum observar necrose em neoplasias benignas. Costumam ser bem delimitadas, não infiltrativas e ainda costumam ter uma capsula envolvendo-a, o que facilita a remoção cirúrgica. Não possuem metástase. Recidivas são infrequentes, mas podem ocorrer quando a lesão não é retirada completamente. Podem levar ao óbito por complicações, e não pela neoplasia e si, como por exemplo quando localizadas em órgãos vitais como cérebro, coração, aorta. Outras complicações são as rupturas dessas neoplasias, como a ruptura de hemangiomas, que são neoplasias benignas de vasos sanguíneos. Se houver ruptura desses vasos, haverá sangramento podendo levar à morte; obstrução de lumens de órgãos tubulares é outra complicação que pode ser observada é o adenoma intestinal, que é o aumento do número de glândulas intestinais na área neoplásica. Essas glândulas podem crescer tanto ao ponto de obstruir o lúmen intestinal, causando oclusão intestinal. Podem causar ainda ulcerações, dor e hemorragias secundárias. Por fim, neoplasias pediculadas podem estrangular as alças intestinais. 4.2 NEOPLASIAS MALIGNAS Já as neoplasias malignas costumam levar ao óbito e são bem agressivas. O crescimento é rápido por possuírem alto índice mitótico. Podem apresentar-se bem diferenciadas, moderadamente diferenciadas ou pouco diferenciadas. As neoplasias malignas bem diferenciadas assemelham-se muito às neoplasias benignas, porém não são bem delimitadas e têm um caráter infiltrativo. Já as neoplasias malignas moderadamente diferenciadas e pouco diferenciadas são bem distintas das neoplasias benignas, pois existe perda das características funcionais das células, como por exemplo o carcinoma epidermóide. Quando bem diferenciado, esse carcinoma continua produzindo ceratina (camada protetora da superfície da epiderme) e dessa forma existem métodos para identificar de qual tecido o carcinoma de originou. Já quando são moderadamente ou pouco diferenciados irão produzir pouco, no caso dos moderadamente diferenciados, ou nenhuma ceratina, no caso dos pouco diferenciados, dificultando a identificação, pois esta é feita em comparação ao tecido normal. Angiogênese também está persente nas neoplasias malignas, mas diferentemente das neoplasias benignas, que encontramos um crescimento lento do tumor, nas neoplasias malignas o crescimento é muito acelerado, então a angiogênese que existe não consegue vascularizar toda a estrutura que está sendo formada e frequentemente o quadro evolui com necrose isquêmica nesses tumores principalmente nas regiões centrais, pois não existe uma angiogênse que acompanhe o crescimento acelerado do tumor. Outra característica que difere da benigna é que nas neoplasias malignas a lesão é infiltrativa com limites imprecisos. Com isso, o tratamento cirúrgico destas neoplasias é mais amplo, pois não se consegue distinguir com precisão os limites da lesão. Logo, muito tecido são costuma ser removido cirurgicamente para se ter certeza que a lesão foi removida completamente (diferentemente da benigna em que quase nenhum tecido são é removido já que esta é bem delimitada). Por fim, outra característica é que frequentemente irão recidivar e poderão evoluir com metástase. Algo importante é que nem todas as neoplasias malignas irão evoluir com metástase, mas toda metástase evolui de uma neoplasia maligna. Algumas características das células neoplásicas que as classificam como malignas são: a) Características bioquímicas, pois as células neoplásicas têm uma quantidade pobre em enzimas, com muita água, glicólise elevada e síntese proteica elevada o que aumenta o índice mitótico e faz que haja a síntese de fatores de crescimento, que estimularão o crescimento da neoplasia. b) A adesividade se perde nas células neoplásicas. Como elas não ficam aderidas umas às outras, elas facilmente podem se deslocar para qualquer lugar da parede do órgão. Na epiderme, por exemplo, existem desmossomos que irão promover a adesividade celular. Quando existe uma neoplasia maligna da epiderme, os desmossomos são destruídos, aumentando a capacidade infiltrativa celular. c) A motilidade estará aumentada por conta da baixa adesividade d) Haverá uma perda de diferenciação levando a uma perda de função na área especifica de neoplasia. Na imagem ao lado podemos observar uma neoplasia maligna pouco diferenciada, pois há perda quase que completa da diferenciação. É possível definir que se trata de uma neoplasia de origem epitelial pois ainda existe bastante citoplasma, o que difere das neoplasias de origem mesenquimal e embrionária. No entanto, nesse carcinoma epidermóide não é possivel observar formação de ceratina, os núcleos são irregulares, as células apresentam-se pleomórficas e, às vezes, multinucleadas. Essas característicassão de pior prognóstico pois são características de neoplasias pouco diferenciadas. 5.0 METÁSTASE As metástases caracterizam-se por desenvolvimento do tumor em áreas longes do local que o originou. Para que haja metástase, portanto, as células precisam chegar a alguma outra região. As principais vias de metástase são: a) Via sanguínea b) Via linfática, que juntamente com a sanguínea constituem as formas mais comuns de propagação de metástases c) Via canalicular, quando se tem um próprio canal que pode levar as células de um local para outro (p. ex. tuba uterina, que liga o útero ao ovário) d) Via celomática, que corresponde aos carcinomas gástricos, intestinais, vesicais e ovarianos com metástase no peritônio. São neoplasias em órgãos, geralmente abdominais, que infiltram totalmente a parede do órgão e há perfuração desse órgão liberando células na cavidade abdominal, podendo desenvolver-se em qualquer parte do peritônio. e) Via de implantação autoplásica, que pode ocorrer durante a manipulação cirúrgica, pois a própria luva no final da cirurgia pode levar células neoplásicas para outra do corpo do indivíduo. É raro, mas pode ocorrer. As fases da metastatização correspondem a uma fase de infiltração, que é o rompimento da membrana basal, onde a célula tem um aumento da motilidade em decorrência da baixa adesividade, aumentando sua capacidade infiltrativa. A fase de embolia representa o momento que a célula entra nos vasos sanguíneos. A próxima fase, ou seja, a fase de segregação caracteriza-se pelo estacionamento de células malignas (oncócitos) em vasos de menor calibre sem ser destruídos por células inflamatórias. A fase de sobrevivência é a fase em que as células chegam em determinado órgão e se estabelecem, cerca de 90% são destruídas, e apenas cerca de 10% conseguirão sobreviver, e para isso elas precisarão de suprimento sanguíneo adequando, uma síntese proteica adequada, dentre outros fatores. Logo, não basta uma célula sofrer processos carcinógenos, transformar-se em células malignas, ganhar a corrente sanguínea, sobreviver ao sistema imune do indivíduo e estabelecer-se em algum órgão. A célula maligna ainda precisa desenvolver-se no órgão a distância. A última fase é a fase de proliferação, na qual só conseguirão se proliferar caso haja um meio adequado para sua sobrevivência. Porém, mesmo com todo esse processo, as metástases ainda são bastante comuns na maioria dos carcinomas. Algumas neoplasias têm predileções por metastatizar órgãos específicos, como por exemplo o câncer de mama tem predileção por metastatizar linfonodos ipsilaterais e ossos; carcinomas gástricos têm predileções pelo fígado. Diferentemente de uma neoplasia primária, caracterizada por uma lesão única, as metástases costumam fazer múltiplas lesões na parede do órgão metastatizado. Isso é uma diferença primordial entre metástases e neoplasias primarias da própria região. Metástases no fígado, entretanto, geralmente evoluem bem por causa da possibilidade de intervenção cirúrgica, já que os hepatócitos são células estáveis, logo quando há qualquer estímulo elas podem entrar no ciclo celular e se regenerar. Metástases em apenas um lobo hepático, partes do fígado são retiradas na tentativa de prolongar a sobrevida do paciente. Em outros órgãos ainda só é possível radio e quimioterapia. 6.0 CONSIDERAÇÕES FINAIS Por fim, é importante destacar que é feita uma graduação e estadiamento das neoplasias. Elas são feitas para estabelecer o grau de desenvolvimento e o prognóstico das neoplasias, que muitas vezes orientarão as condutas terapêuticas e os protocolos que deverão ser seguidos. Esses estadiamentos são feitos sempre após a remoção cirúrgica do tumor. O estadiamento mais utilizado é o estadiamento TNM (existem outros, mas o TNM é o padrão e sempre deve ser utilizado). O “T” relaciona-se com o tamanho do tumor primário ou o tamanho da infiltração (p. ex. lesão no estômago: T1 - lesões que infiltrem até a lâmina própria, T2 – lesões que infiltrem até a camada muscular da mucosa, T3 – lesões que infiltrem até a submucosa, T4 – lesões que infiltrem até a camada muscular própria). O “”N” relaciona-se ao comprometimento ou não comprometimento dos linfonodos, ou seja, metástase linfonodal. A maioria é classificada como N0 (sem metástase linfonodal) e N1 (quando há metástase). Alguns cânceres têm algumas diferenças, como por exemplo o câncer de mama. Quando existem de um a três linfonodos comprometidos são classificados como N1a, de quatro a seis linfonodos comprometidos, N1b, mas a maioria das neoplasias seguem a classificação N1 ou N0. O “M” relaciona-se a metástase em outros órgãos, sendo classificado em M0 (sem metástase) ou M1 (com metástase). Podem ser encontradas algumas outras formas de classificação, como Mx ou Nx, que são usadas quando não se tem como avaliar a metástase à distância ou quando não se tem linfonodos para avaliação. O estadiamento será sempre em conjunto com outras fontes, como por exemplo, dados da radiografia, de exames por imagem, dados de endoscopias e dados da cirurgia, que são importantes para a avaliação. Matheus Leara Medicina UFPI 86
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