Resumo genética: epigenética, imprinting, herança mitocondrial

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 HERANÇA MITOCONDRIAL 
Nem todos RNA e proteínas sintetizados em uma célula estão codificados no DNA do núcleo; uma 
pequena, mas importante, fração é codificada por genes no interior do genoma mitocondrial. Este 
genoma consiste em um cromossomo circular, que está localizado dentro da organela mitocondrial, 
não no núcleo. A maioria das células contém pelo menos 1.000 moléculas de mtDNA, distribuídas entre 
centenas de mitocôndrias individuais. Uma extraordinária exceção é o ovócito maduro, que possui mais 
de 100.000 cópias de mtDNA, compondo cerca de um terço do conteúdo total de DNA dessas células. O 
DNA mitocondrial (mtDNA) contém 37 genes. Os genes codificam 13 polipeptídeos que são 
subunidades de enzimas da fosforilação oxidativa, dois tipos de RNA ribossômico e 22 RNAs 
transportadores necessários para o transporte dos transcritos dos polipeptídeos codificados pela 
mitocôndria. Os polipeptídeos remanescentes do complexo da fosforilação oxidativa são codificados 
pelo genoma nuclear. 
Mais de 100 rearranjos diferentes e 100 diferentes pontos de mutação que podem provocar doença 
humana foram identificados no mtDNA, freqüentemente envolvendo os sistemas nervoso central e 
musculoesquelético (p. ex., epilepsia mioclônica com fibras vermelhas rompidas). As doenças que 
resultam dessas mutações exibem um padrão distintivo de herança devido a três características 
incomuns da mitocôndria: segregação replicativa, homoplasmia e heteroplasmia, e herança materna. 
Todavia, a maioria das proteínas mitocondriais, ou das suas subunidades, provêm da expressão dos 
genes nucleares. 93% é codificante, não possui introns com poucas regiões repetitivas 
Origem: origem a partir da teoria endossimbiótica da mitocôndria 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1. Herança materna 
A característica determinante definitiva da genética do mtDNA é a herança materna. As mitocôndrias 
dos espermatozóides geralmente são eliminadas do embrião, de modo que o mtDNA é herdado da 
mãe. Portanto, todos os filhos de uma mulher que seja homoplasmática para uma mutação no mtDNA 
herdarão esta mutação, enquanto nenhum dos descendentes de um homem portador da mesma 
mutação herdará o DNA defeituoso. 
 Genoma mitocondrial 
 Cada célula contém milhares de mitocôndrias. 
 Alta taxa de mutação, não possui sistema de reparo 
 Recombinação reduzida 
 Mutações mais comuns são substituições de nucleotídeo simples, inserções de base simples, ou 
deleções. 
 Se existe um gene deficiente no DNA mitocondrial a mãe terá o risco de praticamente 100% a 
cada gestação de ter um filho ou filha com a doença 
 A mãe transmite seu DNA mitocondrial a toda a prole. Suas filhas, também; mas seus filhos, não. 
 As doenças associadas a herança mitocondrial são raras e geralmente afetam o sistema 
neuromuscular, como o mal de Alzheimer, diabetes e a neuropatia optica hereditária de líber que 
provoca cegueira permanente ou temporária decorrente de lesões no nervo optico 
 
A herança materna na presença de heteroplasmia na mãe está associada a características adicionais da 
genética do mtDNA que são de significância médica. Em primeiro lugar, o número de moléculas de 
mtDNA no interior dos ovócitos em desenvolvimento é reduzido antes de ser subseqüentemente 
amplificado até o imenso total observado nos ovócitos maduros. Esta restrição e a subseqüente 
amplificação do mtDNA durante a ovocitogênese são denominados gargalo genético mitocondrial. 
Conseqüentemente, a variabilidade na percentagem de moléculas mutantes de mtDNA observadas na 
descendência de uma mãe com heteroplasmia para uma mutação no mtDNA provém, ao menos em 
parte, da amostragem de apenas um subconjunto de mtDNA durante a ovocitogênese. 
Como poderia ser esperado, as mães com uma elevada proporção de moléculas mutantes de mtDNA 
estão mais propensas a produzir óvulos com uma proporção mais elevada de mtDNA mutante e, 
conseqüentemente, apresentam maior probabilidade de ter uma prole clinicamente afetada do que as 
mães com uma proporção mais baixa. Uma exceção à herança materna ocorre quando a mãe é 
heteroplasmática para uma mutação por deleção no seu mtDNA; por razões desconhecidas, as 
moléculas removidas de mtDNA geralmente não são transmitidas das mães clinicamente afetadas para 
os seus filhos. 
 
 
 
2. Segregação aleatória 
A ausência da segregação firmemente controlada, observada durante a mitose e a meiose dos 46 
cromossomos nucleares é característica. Na divisão celular, as múltiplas cópias do mtDNA em cada uma 
das mitocôndrias de uma célula se replicam e se distribuem aleatoriamente entre as mitocôndrias 
recém-sintetizadas. As mitocôndrias, por sua vez, são distribuídas aleatoriamente entre as duas células-
filhas. Este processo é conhecido como segregação replicativa. 
3. Homoplasmia e heteroplasmia 
A maioria das células contém muitas cópias de moléculas de mtDNA. Quando surge uma mutação no 
mtDNA, inicialmente ela só está presente em uma das moléculas de mtDNA em uma mitocôndria. Com a 
segregação replicativa, porém, uma mitocôndria contendo um mtDNA mutante irá adquirir múltiplas 
cópias da molécula mutante. Com a divisão celular, uma célula contendo uma mistura de mtDNA 
normal e mutante pode distribuir proporções muito diferentes de DNA mitocondrial mutante e de 
tipo selvagem às suas células-filhas. Uma célula-filha pode, por acaso, receber mitocôndrias que só 
contêm uma população pura de mtDNA normal, ou uma população pura de mtDNA mutante (uma 
situação conhecida como homoplasmia). Alternativamente, a célula-filha pode receber uma mistura de 
mitocôndrias, algumas com e algumas sem mutação (heteroplasmia). Uma vez que a expressão 
fenotípica de uma mutação no mtDNA depende das proporções relativas de mtDNA normal e mutante 
nas células constituintes dos diferentes tecidos, a penetrância reduzida, a expressão variável e a 
pleiotropia são todas características típicas dos distúrbios mitocondriais. Quanto maior a proporção 
de moléculas mutantes, mais grave é a doença. 
A heterogeneirdade dos genomas mitocondriais conduz à heterogeneidade da expressão de acordo 
com a proporção de mtDNA mutado e normal em tecidos diferentes. Afeta órgãos que dependem 
principalmente do alto consumo energético em diferentes sistemas, como cérebro, musculo e 
coração. 
 
 
 
 
 HERANÇA EPIGENÉTICA 
 
 Epigenética: Alterações químicas herdáveis não genéticas em histonas ou DNA que alteram a 
expressão gênica e a organização da cromatina sem alterar a sequência de bases do DNA. 
 Epigenótipo: constitui a cromatina com suas modificações e associações de proteínas que 
fornece regulação epigenética. A maior plasticidade que o genótipo no desenvolvimento normal 
do individuo  erros epigenéticos podem ser um contribuinte principal em doenças humanas 
assim epigenótipo é menos estável do que genótipo 
 
 Onde os processos epigenéticos ocorrem: 
 
 
Na replicação do DNA, tanto a sequência do DNA como a estrutura da cromatina são transmitidas 
fielmente para a próxima geração celular. No entanto, ao contrário da sequência do DNA, a estrutura 
da cromatina muda no decorrer do ciclo celular. 
As modificações realizadas pelas histonas são responsáveis, em parte, pela herança epigenética. Como 
tais, essas modificações antigas denominam-se marcas epigenéticas, porque orientam a modificação das 
novas histonas. 
Outra marca epigenética importante, que não é uma modificação de histona, é o acréscimo de grupos 
metil aos resíduos de DNA após a replicação. Em geral, uma enzima liga esses grupos metil à posição do 
carbono 5 de um resíduo específico de citosina. 
 
Nos mamíferos, o grupo metil em geral é acrescentado à citosinaem um dinucleotídio CG. O padrão de 
metilação é denominado metilação simétrica porque os grupos metil são encontrados em ambos os 
filamentos no mesmo contexto: 
A maioria dos dinucleotídios CG não metilados é encontrada em aglomerados perto dos promotores 
gênicos. Tais regiões denominam-se ilhas CpG, em que o "p" representa a ligação fosfodiéster. Dada 
essa distribuição, tem-se que a metilação de C está associada a regiões inativas do genoma. Como as 
modificações nas histonas, as marcas da metilação do DNA podem ser herdadas de maneira estável de 
uma geração celular para a seguinte. A herança da metilação do DNA é mais bem entendida que a 
herança das modificações de histonas. A replicação semiconservativa gera hélices-filhas que são 
metiladas em um de seus dois filamentos (o filamento parental). As moléculas de DNA metiladas em 
apenas um filamento denominam-se hemimetiladas. Grupos metil são acrescentados a filamentos não 
metilados pelas DNA metiltransferases, que têm alta afinidade por esses substratos hemimetilados. 
Como a metilação do DNA é mais estável que as modificações de histonas, em geral está associada a 
regiões do genoma que são mantidas em um estado inativo por toda a vida de um organismo. 
Assim, a interação metilação do DNA, modificação das histonas e remodelamento dos nucleossomos 
está intimamente ligada a alterações nesses processos resultam no silenciamento de genes relevantes 
à doenças e câncer 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Metilação do DNA: ocorre normalmente em cerca de 70 a 80% dos sítios CpG, sendo que essa 
porcentagem aumenta com o envelhecimento. É essencial para o desenvolvimento normal, ação no 
controle da expressão gênica; na integridade cromossômica e nos eventos de recombinação.A metilação 
pode ocorrer em 2 regiões ricas em dinucleotídeos CpG distintas: 
1. Ilhas CpG: região promotora OBS: Ilhas CpG: seq. DNA >200pb e conteúdo GC >50% 
2. Regiões intergênicas (regiões não codificadoras): 
 -heterocromatina pericentromérica – condensada e inativa 
-retrotransposons; retrovirus endógenos ou sequências repetitivas → metilação pode estar envolvida 
como mecanismo de defesa do hospedeiro para prevenir a mobilização desses elementos e reduzir a 
ocorrência de rearranjos cromossômicos. 
 
3. Dinucleotídeos 5’-CpG-3’: união de uma citosina a uma guanina por uma ligação fosfodiéster na mesma 
fita de DNA  ilhas CpG  regiões promotoras dos genes 
 
Modificaçao e acetilaçao de histonas 
1. Determinam o grau de concentração da cromatina, reprimindo a transcrição. Modificações na 
extremidade N-terminal. Acetilação (lisina), metilação (lisina ou arginina), fosforilação (serina), 
ubiquitinação (lisina) e ribosilação. 
•Metilação: metiltransferases de histonas (HMT) –adição de grupo metil em resíduos de lisina/arginina 
•Desmetilação: desmetilases de histonas (HDM) 
•Acetilação: acetiltransferases de histonas (HAT) – adição de grupos acetil nos resíduos de lisina das histonas H3 
e H4 → abre a cromatina, ativa a transcrição. Ativação de vários genes inibitórios do crescimento tumoral 
•Desacetilação: desacetilases de histonas (HDACs) - removem grupos acetil das histonas - condensa a cromatina, 
impede a transcrição DNMTs: recrutam HDACs e outras proteínas de ligação a cromatina no sítio promotor do 
gene para a desacetilação das histonas 
Ilhas CpG não metiladas e histonas acetiladas  nucleossomos em configuração aberta  cromatina 
descondensada  acesso aos fatores de transcrição  Genes transcricionalmente ativos 
Ilhas CpG hipermetiladas e histonas desacetiladas  regiões de heterocromatina  Inativação gênica  
nucleossomos mais compactados cromatina condensada  grupos metil fornecem barreira física para 
acessibilidade aos fatores de transcrição  inibe acesso de proteínas reguladoras que promovem a transcrição 
 
4. Metilação do DNA e carcinogênese 
Levam a uma variedade de cânceres por alterar a expressão de genes críticos. 
Dois padrões de metilação distintos: 
- hipometilação generalizada do genoma (10%): frequente sequencias do DNA repetidas (DNA satélite, LINE e 
SINE), retrotransposon e genes cópia única (oncogenes: c-Myc, MAGE, CDH3, c-Ha-Ras) – reativação de genes 
silenciados. 
- hipermetilação: região promotora de genes supressores de tumor, fatores de transcrição; controle do ciclo 
celular, genes anti-apoptóticos, genes de reparo do DNA e ncRNA (miRNA) 
• Desacetilação de histonas 
•Inativação gênica epigenética: tão comum quanto a mutação no desenvolvimento do câncer •Alterações 
epigenéticas estão envolvidas na iniciação e progressão do câncer 
•Hipermetilação de ilhas CpG: Silenciamento de genes supressores tumorais e genes de reparo 
•Hipótese de Dois Eventos Mutacionais: -1o. Mutação herdada ou somática -2o. Deleção ou perda de 
heterozigosidade ou Inativação epigenética do gene (hipermetilação) no 1º ou 2º evento 
 
 
 
Consequencias dos processos epigenéticos 
• O silenciamento dos genes através de fenômenos epigenéticos nem sempre acarreta problemas. 
Exemplos de eventos em que isso ocorre: 
1. Regulação da expressão gênica: 
- Inativação do X 
- Imprinting genômico 
2. Proteção do genoma contra invasão de seqüências de fora do organismo, por exemplo DNA viral 
(inativado por adição de metila) 
3. Processos neoplásicos 
 
 IMPRINTING GENÔMICO 
É um subgrupo distinto de regulação epigenética em que a atividade de um gene é reversivelmente 
modificada dependendo do sexo do genitor que o transmitiu. 
Para alguns distúrbios, a expressão do fenótipo da doença depende de o alelo mutante ou o 
cromossomo anormal ter sido herdado do pai ou da mãe. As diferenças na expressão genética entre o 
alelo herdado da mãe e daquele herdado do pai são o resultado do imprinting genômico. O imprinting 
é um processo normal provocado pelas alterações na cromatina que ocorrem na linhagem 
germinativa de um dos genitores, mas não no outro, em localizações características no genoma. Essas 
alterações incluem a modificação covalente do DNA, tal como a metilação da citosina para formar 5-
metil-citosina, ou a modificação ou substituição na cromatina de tipos histônicos específicos, que pode 
influenciar a expressão genética dentro de uma região cromossômica. Observe-se que o imprinting 
afeta a expressão de um gene, mas não a sequência primária do DNA. É uma forma reversível de 
inativação genética, mas não de mutação e, portanto, constitui um exemplo do que se denomina 
efeito epigenético. 
O imprinting ocorre durante a gametogênese, antes da fertilização, e marca alguns genes como 
provenientes da mãe ou do pai. Após a concepção, o imprinting controla a expressão genética dentro 
da região “imprintada” em alguns ou em todos os tecidos somáticos do embrião. A condição do 
imprinting persiste no pósnatal até a vida adulta através de centenas de divisões celulares de modo que 
somente a cópia materna ou paterna do gene seja expressada. Todavia, o imprinting deve ser 
reversível: um alelo derivado do pai, quando herdado por uma mulher, deve ser convertido em sua 
linhagem germinativa de modo que ela possa, então, passá-la com um imprinting materno para a sua 
prole. Igualmente, um alelo derivado com imprinting materno, quando herdado por um homem, deve 
ser convertido em sua linhagem germinativa de modo que ele possa passá-lo como um alelo 
paternamente “imprintado” para a sua prole. O controle sobre esse processo de conversão parece ser 
governado por elementos do DNA denominados centros de imprinting que estão localizados dentro 
das regiões “imprintadas” por todo o genoma; considerando-seque o seu mecanismo de ação preciso 
não seja conhecido, ele deve iniciar a alteração epigênica na cromatina, que, então, se dissemina 
externamente, ao longo do cromossomo sobre a região “imprintada”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A característica distintiva dos genes “imprintados” que os diferencia dos outros loci autossômicos é 
que somente um alelo, tanto materno quanto paterno, é expressado no tecido relevante. Ao 
contrário, os loci não “imprintados” (a imensa maioria dos loci no genoma) são expressados tanto a 
partir dos alelos maternos quanto dos paternos em cada célula. 
Síndromes de Prader-Willi e de Angelman são os exemplos mais bem estudados do papel do imprinting 
genômico em doença humana. A síndrome de Prader-Willi é uma síndrome dismórfica relativamente 
comum caracterizada por obesidade, hábitos alimentares excessivos e indiscriminados, mãos e pés 
pequenos, baixa estatura, hipogonadismo e retardo mental. Em aproximadamente 70% dos casos da 
síndrome existe uma deleção genética envolvendo a porção proximal do braço longo do cromossomo 
15 (15q11- q13), ocorrendo somente no cromossomo 15 herdado do pai do paciente. Portanto, os 
genomas desses pacientes possuem a informação genética no 15q11-q13 que deriva somente das suas 
mães. Ao contrário, em aproximadamente 70% dos pacientes com a rara síndrome de Angelman, 
caracterizada pelo incomum aspecto facial, baixa estatura, grave retardo mental, espasticidade e 
convulsões, ocorre a deleção de, aproximadamente, a mesma região cromossômica, mas agora no 
•Processo em que genes específicos são diferencialmente “marcados” durante a gametogênese parental → 
expressão diferencial de alelos dependendo da origem materna ou paterna 
•Assegura a expressão transcricional herdada paternalmente ou maternalmente 
•Somente um dos 2 alelos parentais herdados é normalmente expresso e o outro alelo é reprimido (maioria 
impriting materno) 
•Expressão monoalélica devido ao padrão de metilação 
•Imprinting pode ser tecido específico ou tipo celular específico 
•Genes “imprintados” atuam no crescimento embrionário e desenvolvimento e outros influenciam o 
comportamento após nascimento. 
 
cromossomo 15 herdado da mãe. Os pacientes com a síndrome de Angelman, portanto, possuem a 
informação genética no 15q11-q13 derivado somente dos seus pais. Esta circunstância rara demonstra 
impressionantemente que a origem parental do material genético (neste caso, o cromossomo 15) pode 
ter um profundo efeito sobre a expressão clínica de um defeito. Aproximadamente 30% dos pacientes 
com a síndrome de Prader-Willi não possuem deleções citogeneticamente detectáveis; ao invés disso, 
eles possuem dois cromossomos 15 citogeneticamente normais, ambos os quais foram herdados da 
mãe. Esta situação ilustra uma dissomia uniparental, definida como a presença de uma linhagem 
celular dissômica contendo dois cromossomos, ou porções destes, herdadas de um único genitor. Se o 
cromossomo idêntico estiver presente em duplicata, a situação é descrita como isodissomia; se ambos 
os homólogos de um dos genitores estiverem presentes, a situação é de heterodissomia. 
Aproximadamente 3% a 5% dos pacientes com a síndrome de Angelman também possuem dissomia 
uniparental, no seu caso com dois cromossomos 15 intactos de origem paterna. Além da deleção 
cromossômica na dissomia uniparental, uns poucos pacientes com as síndromes de Prader-Willi e de 
Angelman parecem apresentar um defeito no próprio centro de imprinting. Como resultado, a troca do 
imprinting feminino para masculino durante a espermatogênese ou do imprinting masculino para o 
feminino durante a ovocitogênese não ocorre. A fertilização por um espermatozóide portador de um 
imprinting persistentemente feminino produziria uma criança com a síndrome de Prader-Willi; a 
fertilização de um óvulo que porte um imprinting inadequadamente masculino resultaria na síndrome 
de Angelman. Finalmente, descobriu-se que mutações na cópia materna de um único gene, o gene E6-
AP da ubiquitinaproteína ligase causam a síndrome de Angelman. O gene E6-AP da ubiquitina-proteína 
ligase está localizado no 15q11-q13 e normalmente está “imprintado” (somente expressado a partir do 
alelo materno) no sistema nervoso central. É provável que grandes deleções 15q11-q13 maternas e a 
dissomia uniparental do 15 paterno vistos na síndrome de Angelman provoquem o distúrbio porque elas 
resultam na perda da cópia materna desse gene “imprintado” criticamente importante. Mutações em 
um único gene “imprintado” não foram encontradas na síndrome de Prader-Willi. 
História 
• 1984: ovos de camundongos manipulados com 2 pró-núcleos maternos (ginogenoto) ou 2 pró-núcleos 
paternos (androgenoto) → não desenvolviam normalmente e não sobreviviam 
• Ginogenoto: formação do embrião, mas pobre desenvolvimento de tecido extra-embrionário 
• Androgenoto: melhor formação de tecido extra-embrionário, mas pobre desenvolvimento do embrião 
 
 
• 1991 
– Igf2r - Ativos só se herdados da mãe 
– H19 - Ativos só se herdados da mãe 
– Igf2 (Ativo só se herdado do pai) 
• 2001 
– Mais de 40 genes com efeito de imprinting 
•Prader-willi e Angelman síndromes: mecdin, UBE3A, p53 (gene de supressão tumoral envolvido no 
neuroblastoma), 
• afetam o desenvolvimento embrionário: peg3, Igf2, 
Consequência funcional: para que serve? 
 Funcionalmente, estes genes serão haploides 
 
• Metilação está habitualmente envolvida quer ativando ou inativando os genes 
• Genes imprinted estão presentes em clusters 
 
 Erros no processo de apagar e remarcar o imprinting em uma geração: pode gerar cromossomos 
de diferentes origens ancestrais (avós maternos e paternos) com diferenças na expressão 
 Em cada geração: o imprinting herdado do genitor do sexo oposto deve ser apagado e 
restabelecido novo imprinting nas células germinativas conforme o sexo do indivíduo 
-gene A tem somente expressão “materna” (alelo paterno 
inexpressivo) 
-gene C somente “paterna” (alelo materno inexpressivo). 
-O produto de ambos é o normal e suficiente para o 
funcionamento da célula. 
-gene B tem expressão em ambos os alelos, seu produto 
também é normal para o funcionamento da célula. 
 
 
 
 
 
Por que gêmeos monozigóticos não são 100% concordantes: 
 Epigenótipo sofre mudanças (metilação do DNA e estrutura da cromatina) da fertilização → 
blastocisto e durante o desenvolvimento 
 Qualquer alteração de novo ou epimutação afetando o epigenótipo durante a gametogênese ou 
embrião antes da clivagem dos MZ → irá afetar ambos os gêmeos de forma concordante 
 Qualquer discordância entre MZ pode ser atribuída a mudanças epigenéticas após a clivagem ao 
invés de etiologia poligênica 
 Em quase todas doenças Mendelianas com o gene identificado → uma parcela pequena de 
pacientes em que não são encontradas mutações após sequenciamento total (éxons e regiões 
não-codificadoras)  Possibilidade: Alterações epigenéticas ou genéticas que afetam a 
expressão gênica. 
Suscetibilidade a doenças a partir da epigenética 
 Dieta da gestante afeta padrões epigenéticos: transcrição ou silenciamento estabelecidos 
precocemente e mantidos durante a vida 
 Marcas epigenéticas aberrantes no útero: pode aumentar a suscetibilidade a doenças no adulto 
 Dieta materna e suscetibilidade a doenças metabólicas: obesidade, intolerância a glicose, 
diabetes tipo II, aterosclerose e doenças cardiovasculares 
• Doenças com fenótipos únicos: mas de origem genética em alguns pacientes (deleção) ou 
origem epigenética em outros (UPD). 
 
 
 DOENÇAS CAUSADAS POR EXPANSÕES REPETIDAS INSTÁVEIS 
Doenças devidas a expansões repetidas instáveis: por definição, essas condições são caracterizadaspor uma expansão dentro do gene afetado de um segmento de DNA, consistindo em unidades 
repetidas de três ou mais nucleotídeos em tandem (adjacentes uma da outra). Por exemplo, a 
unidade repetida muitas vezes consiste em três nucleotídeos, como CAG ou CCG e a repetição será 
CAGCAGCAG…CAG ou CCGCCGCCG…CCG. 
Em geral, todos os genes associados a essas doenças possuem alelos de tipo selvagem que são 
polimórficos; ou seja, existe um número variável, porém relativamente baixo, de unidades repetidas 
na população normal. À medida em que o gene é passado de geração para geração, o número de 
repetições pode aumentar (sofrer uma expansão) muito além do limite polimórfico normal, 
levando a anomalias na expressão e função genéticas. Os mecanismos moleculares pelos quais tais 
expansões ocorrem não são claramente compreendidos, mas provavelmente se devem a um tipo de 
erro de replicação do DNA conhecido como mau emparelhamento deslizado (slipped). 
Sabe-se que mais de 12 doenças resultam de expansões repetidas instáveis. Todas essas condições 
são primariamente neurológicas. Em alguns, ocorre um padrão dominante de herança; em outros, 
um padrão ligado ao X, e, em terceiros, um padrão de herança recessivo. O grau de expansão da 
unidade repetida que provoca a doença às vezes é sutil (como no raro distúrbio distrofia muscular 
oculofaríngea) e, algumas vezes, explosivo (como na distrofia miotônica congênita ou na grave 
síndrome do X frágil). Outras diferenças entre as doenças de expansões repetidas instáveis incluem 
a extensão e a seqüência de bases da unidade repetida; o número de unidades repetidas em 
indivíduos normais, pré-sintomáticos e plenamente afetados; a localização da unidade repetida no 
interior dos genes; a patogênese da doença; em que grau as unidades repetidas são instáveis 
durante a meiose ou mitose; e a tendenciosidade parental quando a expansão ocorre. 
 
 
Tipos de doenças causadas por expansões repetidas instáveis 
 Classe 1: doenças decorrentes de expansões de repetições não codificadoras que causam perda 
da função protéica por prejudicar a transcrição do pré-RNA do gene acometido. Exemplos: 
síndrome do X frágil e ataxia de Friedreich. 
 Classe 2: distúrbios resultantes de expansões de repetições não codificadoras que conferem 
novas propriedades ao RNA. Exemplos: distrofia miotônica 1 e 2, síndrome da ataxia/tremor 
associada ao X frágil. 
 Classe 3: doenças decorrentes da expansão de repetições de um códon (como CAG para 
glutamina) que conferem novas propriedades à proteína acometida. Exemplos: doença de 
Huntington e ataxias espinocerebelares. 
 
A síndrome do X frágil é a causa mais frequente de retardo mental herdado, com uma incidência 
estimada de 1/4.000 em homens e 1/6.000 em mulheres 
A expansão da repetição CGG na porção 5’UTR do gene FMR1, de mais de 200 cópias, ocasiona a 
metilação excessiva de citosinas no promotor, uma modificação epigenética do DNA que silencia a 
transcrição gênica. 
A FMRP é uma proteína de ligação ao RNA que se associa ao polirribossomo para suprimir a 
tradução de proteínas a partir dos RNAs-alvo. Estes alvos parecem estar envolvidos na estrutura do 
citoesqueleto, transmissão sináptica e maturação neuronal. O prejuízo destes processos 
provavelmente causa o retardo mental e alterações do aprendizado vistas nos pacientes com X 
frágil. 
Métodos de diagnóstico 
1. Análise citogenética 
2. Análise molecular  Southern blot e pcr 
Distrofia miotônica tipo I 
O gene responsável pela DMS, o DMPK (sigla de Dystrophia Myotonica-Protein Kinase), está localizado 
no cromossomo 19q13.3. A mutação do gene DMPK é um aumento anormal de repetições da trinca de 
nucleotídeos CTG (chamadas de trinucleotídeos CTG ou repetições CTG), localizada na porção terminal 
do gene. 
Herança autossômica dominante com penetrância incompleta (parte dos portadores da mutação não 
manifesta a doença) e expressividade variável (quadros clínicos diferentes). Muitos portadores 
obrigatórios da mutação (indivíduo que tem um filho afetado) são assintomáticos. O risco de um filho 
(ou filha) de um afetado herdar a mutação é de 50%, risco que independe da gravidade do quadro 
clínico do afetado. Um portador assintomático da mutação no gene corre o mesmo risco de 50% de 
transmiti-la a sua prole, mas não é possível prever qual será a gravidade do quadro clínico nos futuros 
descendentes. A forma congênita grave só é transmitida por mulheres portadoras da mutação. 
 
 
Doença de Huntington 
É um distúrbio neurológico hereditário caracterizado por causar movimentos corporais anormais e falta 
de coordenação, também afetando várias habilidades mentais e alguns aspectos de personalidade. Por 
ser uma doença genética, atualmente não tem cura. No entanto, os sintomas podem ser minimizados 
com a administração de medicação. É significativamente raro, com uma prevalência de 3 a 7 casos por 
100 000 habitantes. 
Entre as funções da huntingtina está a participação nos processos de migração vesicular e de exocitose 
de substâncias como neurotransmissores e enzimas, devido ao fato de ela estar associada às 
membranas do aparato de Golgi. Além disso, essa proteína auxilia na apoptose celular. 
Os sintomas típicos de Huntigton são: 
1. Coreia (movimentos involuntários, rápidos, irregulares e sem finalidade dos membros, da face 
e/ou do tronco, geralmente associados à hipotonia e à diminuição da força muscular); 
2. Perda progressiva de memória; 
3. Depressão; 
4. Disartria (perda gradativa dos músculos da fala, com voz pastosa); 
5. Fala incompreensível, hesitante, explosiva e desorganizada; 
6. Mastigação e deglutição difíceis; 
7. Perda da visão periférica. 
 
 
 GENÉTICA QUANTITATIVA 
Podemos dividir os fenótipos complexos dos distúrbios multifatoriais em duas grandes categorias: 
caracteres qualitativos e quantitativos. Uma doença genética que está presente ou ausente é referida 
como um caractere discreto ou qualitativo; tem a doença ou não. 
Os caracteres quantitativos são avaliados em medidas fisiológicas ou bioquímicas como altura, pressão 
arterial, concentração de colesterol sérico e índice de massa corporal (medida de obesidade), que estão 
associadas a muitas doenças comuns e devastadoras na população. 
A característica primária das doenças de herança complexa é que os indivíduos afetados podem estar 
agregados em famílias (agregação familiar). No entanto, o contrário não é necessariamente 
verdadeiro: a agregação familiar de uma doença não significa que esta tenha que ter uma contribuição 
genética. Membros de uma mesma família podem desenvolver a mesma doença ou caractere, por 
acaso, particularmente se for uma doença comum na população. Mesmo se a agregação familiar não for 
ao acaso, os parentes compartilham mais do que apenas seus genes; por exemplo, normalmente eles 
têm comportamentos e atitudes culturais, situação socioeconômicas, dietas e exposições a fatores 
ambientais em comum. A tarefa dos epidemiologistas genéticos é determinar se a agregação familiar é 
devida a coincidências ou se é resultado de fatores comuns aos membros da família e avaliar a 
extensão destes fatores comuns, se são genéticos ou ambientais. Finalmente, os estudos de 
mapeamento genético para localizar e identificar particularmente os loci e os alelos envolvidos 
fornecem a prova definitiva da contribuição genética à doença multifatorial. 
Quando dois indivíduos relacionados na mesma família têm a mesma doença, diz-se que eles estão em 
concordância para um distúrbio. Contrariamente, quando apenas um membro do par de parentes é 
afetado e o outro não, eles estão em discordância para a doença. Doenças de herança complexa 
resultam do impacto dos fatores ambientaisem indivíduos com determinados genótipos. A 
discordância dos fenótipos entre os parentes que compartilham o genótipo em loci que predispõem a 
doença pode ser explicada se o indivíduo não afetado não experimentou os outros fatores (ambientais 
ou chances de ocorrências) necessários para desencadear o processo da doença e fazê-la manifestar-se. 
Opostamente, a concordância para um fenótipo pode ocorrer mesmo quando os dois parentes afetados 
têm diferentes genótipos de predisposição, se a doença em um parente for uma genocópia ou uma 
fenocópia da doença no outro parente. A ausência de penetrância e as genocópias e fenocópias 
frequentes contribuem para obscurecer o padrão de herança na doença genética multifatorial. 
Risco Relativo λr: A agregação familiar de uma doença pode ser medida por meio da comparação da 
frequência da doença nos parentes do probando afetado com a frequência (prevalência) na população 
geral. A razão do risco relativo λr é definida como: 
 
O valor de λr é uma medida de agregação familiar que depende do risco da recorrência da doença na 
família e da prevalência na população; quanto maior é o λr, maior é a agregação familiar. A prevalência 
da população faz parte do cálculo, pois quanto mais comum for uma doença, maior a probabilidade da 
agregação ser apenas uma coincidência e menor a probabilidade de ser resultante do compartilhamento 
de alelos que predispõem a doença. O valor de λr = 1 indica que um parente não é mais suscetível a 
desenvolver a doença do que qualquer indivíduo na população. 
Estudos de Caso-controle: Outra forma de avaliação da agregação familiar é o estudo de caso-controle, 
no qual os pacientes com uma doença (os casos) são comparados com indivíduos escolhidos, 
apropriadamente, sem a doença (os controles), com base no histórico familiar da doença (assim como 
em outros fatores, como exposição a fatores ambientais, ocupação, localização geográfica, paridade e 
doenças regressas). Para avaliar uma possível contribuição genética da agregação familiar de uma 
doença, a frequência na qual a doença é encontrada em toda a extensão da família dos casos (história 
familiar positiva) é comparada com a freqüência da história familiar positiva dos controles selecionados, 
pareados por idade e etnia, mas que não têm a doença. Os cônjuges frequentemente são usados como 
controles nestas situações, pois normalmente pareiam com os casos em idade e etnia e dividem o 
mesmo ambiente doméstico. Outros controles frequentemente usados são pacientes com doenças não 
relacionadas, pareados por idade, ocupação e etnia. 
Estudos de caso-controle para agregação familiar estão sujeitos a muitos e diferentes tipos de erros ou 
viés. Um dos mais preocupantes é o viés de averiguação, uma diferença na probabilidade que afeta os 
parentes dos casos será reportada ao epidemiologista como comparada à dos parentes afetados dos 
controles. O parente do probando pode estar mais apto e saber de outros membros da família que 
tenham a mesma doença ou doenças similares do que o parente do controle, ou pode estar mais 
motivado ao responder ao questionário por causa da familiaridade com a doença (viés de informação). 
Outro fator de confusão é a escolha dos controles. Os controles devem diferir dos casos apenas com 
relação à situação da doença e não em questões étnicas, de ocupação, gênero, ou situação 
socioeconômico — nenhum destes pode distinguir se os controles são diferentes dos casos em vias 
importantes que tenham pouco ou nada a ver com o fato de que eles não são afetados pela doença. 
Finalmente, a associação encontrada em estudos caso-controle não prova a causa. Se dois fatores não 
são independentes um do outro, assim como a etnia e o consumo de determinados alimentos por meio 
da dieta, o estudo de caso-controle pode achar uma associação significativa entre a doença e a etnia, 
quando, na verdade, são os hábitos alimentares associados à questão étnica que são os responsáveis. 
Quanto mais relacionados na mesma família, mais alelos dois indivíduos terão em comum, herdados 
dos seus ancestrais em comum. Em oposição, quanto mais distante o parente é relacionado com o 
probando, menos alelos serão compartilhados entre ambos. Uma forma de avaliar a contribuição da 
influência genética dos efeitos ambientais na doença multifatorial é comparar a concordância da 
doença nos parentes que estão mais ou menos relacionados com o probando. Quando os genes são 
importantes contribuintes para a doença, a freqüência da concordância da doença aumenta conforme 
o grau de parentesco aumenta. O exemplo mais extremo de dois indivíduos que têm alelos em comum 
são os gêmeos idênticos (monozogóticos), que têm os mesmos alelos em cada locus. Os próximos 
indivíduos mais relacionados em uma família são os parentes de primeiro grau, como os pais e filhos ou 
um par de irmãos, incluindo os gêmeos fraternos (dizigóticos). Em um par pai-filho, o filho tem, em cada 
locus, um alelo em comum com cada genitor, que é o alelo que a criança herdou daquele pai. Para um 
par de irmãos (incluindo gêmeos dizigóticos), a situação é sutilmente diferente. Um par de irmãos herda 
os mesmos dois alelos em um locus em 25% dos casos, nenhum alelo em comum em 25% dos casos e 
um alelo em comum em 50% dos casos. 
Outro método comum de se separar as influências genéticas das influências ambientais em uma doença 
é o estudo com gêmeos, monozigóticos (MZ) e dizigóticos (DZ). Gêmeos DZ que foram criados juntos 
permitem aos geneticistas medir a concordância da doença em parentes que cresceram em ambientes 
similares, mas que não compartilham todos os genes, enquanto gêmeos MZ oferecem a oportunidade 
de se comparar parentes, com genótipos idênticos, que podem ou não ter sido criados no mesmo 
ambiente. Os estudos com gêmeos têm tido um papel significativo, ajudando os geneticistas a avaliarem 
a contribuição relativa dos genes e do ambiente na causa da doença. 
Gêmeos MZ surgem da clivagem de um único zigoto fertilizado em dois zigotos distintos no início da 
embriogênese. Como resultado, os gêmeos MZ têm genótipos idênticos em cada locus e são sempre do 
mesmo sexo. Eles ocorrem em aproximadamente 0,3% de todos os nascimentos, sem diferenças 
significativas entre os diferentes grupos étnicos. Os gêmeos DZ surgem a partir da fertilização 
simultânea de dois óvulos por dois espermatozóides; geneticamente, os gêmeos DZ são irmãos que 
compartilham o útero e, como todos os irmãos, dividem, em média, 50% dos alelos em todos os loci. 
Os gêmeos DZ são do mesmo sexo na metade das vezes e do sexo oposto na outra metade. 
Concordância da Doença em Gêmeos Monozigóticos 
Um exame de quão frequente os gêmeos MZ são concordantes para uma doença é um poderoso 
método para determinar se apenas o genótipo é suficiente para produzir uma doença em particular. 
Por exemplo, se um gêmeo MZ tem anemia falciforme, o outro gêmeo também terá anemia falciforme. 
Em contraste, quando um gêmeo MZ tem diabetes melito tipo 1 (anteriormente conhecida como 
diabetes juvenil ou insulino-dependente), apenas cerca de 40% dos outros gêmeos também terão 
diabetes tipo 1. Concordância da doença menor que 100% em gêmeos MZ é uma forte evidência de 
que fatores não-genéticos têm papel importante na doença. Estes fatores podem incluir influências 
ambientais, como a exposição a infecções ou dieta, assim como outros efeitos, como mutações 
somáticas, efeitos do envelhecimento, e diferenças na inativação do X de uma gêmea em comparação a 
outra. 
Concordância em Gêmeos Monozigóticos versus Gêmeos Dizigóticos 
Gêmeos MZ e gêmeos DZ do mesmo sexo dividem o mesmo ambiente intra-uterino, o mesmo sexo e 
normalmente são criados juntos no mesmo ambiente doméstico e pelos mesmos pais. Assim, a 
comparaçãoda concordância para uma doença entre gêmeos MZ e gêmeos DZ do mesmo sexo mostra 
quão freqüentemente a doença ocorre quando parentes que vivenciaram o mesmo ambiente pré-
natal e possivelmente pós-natal têm todos os seus genes em comum, comparados com os que têm 
apenas 50% dos genes em comum. A maior concordância em gêmeos MZ versus gêmeos DZ é uma forte 
evidência de um componente genético para a doença. Esta conclusão é mais forte para doenças que 
surgem prematuramente, como defeitos de nascença. Para doenças tardias, como as doenças 
neurodegenerativas, que surgem com o envelhecimento, a suposição que os gêmeos MZ e DZ foram 
expostos a ambientes similares ao longo da sua vida adulta torna-se menos válida, e, assim, a diferença 
na concordância fornece evidências mais fracas para os fatores genéticos na causa da doença. 
Gêmeos Criados Separadamente 
Se os gêmeos MZ forem separados no nascimento e cresceram separados, os geneticistas têm 
oportunidade de observar a concordância da doença em indivíduos com genótipos idênticos criados 
em ambientes diferentes. Tais estudos têm sido usados primeiramente em pesquisas de distúrbios 
psiquiátricos, abuso de substâncias e distúrbios alimentares, nos quais se acredita que uma forte 
influência ambiental dentro da família exerça um papel importante no desenvolvimento da doença. 
Limitações dos Estudos com Gêmeos 
Primeira, os gêmeos MZ não têm necessariamente os mesmos genes ou a mesma expressão gênica, 
apesar de possuírem o genótipo idêntico no momento em que ocorreu a clivagem do zigoto em dois, 
criando os gêmeos MZ. Por exemplo, rearranjos somáticos nos loci da imunoglobulina e do receptor da 
célula T irão diferir entre gêmeos MZ em vários grupos de linfócitos. Segunda, as exposições ambientais 
podem não ser as mesmas e até o ambiente intrauterino pode não ser o mesmo. Por exemplo, gêmeos 
MZ frequentemente compartilham a placenta, podendo haver uma disparidade entre os gêmeos com 
relação ao suprimento sanguíneo, desenvolvimento intrauterino e peso ao nascimento. Terceira, as 
medidas de concordância da doença em gêmeos MZ fornecem uma média estimada que pode não ser 
precisa se os alelos relevantes ou fatores ambientais forem diferentes nos diferentes pares de 
gêmeos. Supondo que o genótipo de um par de gêmeos ofereça um risco maior para a doença do que o 
genótipo de um outro par; a concordância observada será uma média que realmente não se aplica a 
nenhum dos pares de gêmeos. Finalmente, o viés de averiguação é um problema, principalmente 
quando é solicitado que o gêmeo com uma doença específica recrute o outro gêmeo para participar do 
estudo (averiguação baseada no voluntário), em vez de eles serem averiguados primeiro como gêmeos e 
só depois forem examinados seus estados de saúde (averiguação baseada na população). A averiguação 
baseada nos voluntários pode fornecer resultados errados porque os gêmeos, principalmente gêmeos 
MZ, que podem estar emocionalmente envolvidos, estão mais dispostos a serem voluntários quando 
eles são concordantes do que quando não o são, o que aumenta a taxa de concordância. 
A Distribuição Normal 
É normalmente o caso das medidas fisiológicas avaliadas em uma população. Em um gráfico de 
freqüência da população de um valor normalmente distribuído, a posição do pico no gráfico e o formato 
do gráfico são determinados por duas quantidades, a média (μ) e a variância (σ2), respectivamente. A 
média corresponde à média aritmética dos valores e devido ao fato de mais pessoas terem, para os 
caracteres, valores mais próximos à média, a curva tem seu pico no valor da média. A variância (ou a 
sua raiz quadrada, o desvio-padrão, σ), é uma medida do grau de espalhamento dos valores, para 
ambos os lados, a partir da média, e, portanto, determina a largura da curva. Qualquer medida 
fisiológica que pode ser mensurada é um fenótipo quantitativo, com média e variância. A variância de 
uma medida avaliada em uma população é chamada de variância fenotípica total. 
 
A Variação Normal 
Valores são considerados anormais quando um se encontra claramente fora da variação normal. A 
medida de um valor fisiológico específico é “normal” ou “anormal” dependendo do quão distante ele 
se encontra, acima ou abaixo, da média. As teorias estatísticas básicas determinam que, quando um 
traço quantitativo está normalmente distribuído em uma população, apenas 5% da população terá 
medidas maiores do que dois desvios-padrão acima ou abaixo da média da população. 
Agregação Familiar de Caracteres Quantitativos 
Estudos familiares podem ser usados para determinar o papel da hereditariedade em caracteres 
quantitativos. Os caracteres quantitativos, no entanto, não estão presentes ou ausentes; eles são 
medidas. Os geneticistas medem a correlação de uma quantidade fisiológica específica entre os 
parentes, ou seja, a tendência de os valores reais de uma medida fisiológica ser mais similar entre os 
parentes do que entre a população em geral. O coeficiente de correlação (simbolizado pela letra r) é 
uma avaliação estatística aplicada para um par de medidas como, por exemplo, a pressão sanguínea. 
Uma correlação negativa existe quando, quanto maior o aumento da medida de um paciente, menor é a 
medida nos parentes do paciente. As medidas ainda assim são correlacionadas, mas na direção oposta. 
O valor de r pode variar de 0, quando não existe correlação, a +1 para uma correlação positiva 
perfeita, ou −1, para uma correlação negativa perfeita. A correlação entre os parentes pode ser usada 
para estimar a influência genética em um traço quantitativo, se for suposto que o grau de similaridade 
dos valores do traço medido entre os parentes for proporcional ao número de alelos que eles 
compartilham nos loci relevantes para este traço. Quanto mais intimamente relacionados são os 
indivíduos de uma família, maior a probabilidade de compartilharem os alelos nos loci que determinam 
um traço quantitativo, e mais fortemente correlacionados serão seus valores. No entanto, assim como 
os caracteres das doenças que são encontrados agregados nas famílias porque os parentes 
compartilham os fatores genéticos e ambientais, a correlação de um valor fisiológico específico entre 
os parentes reflete a influência de ambos, a hereditariedade e os fatores ambientais comuns. Uma 
correlação não indica que os genes são completamente responsáveis para qualquer correlação que 
exista. 
Herdabilidade 
O conceito de herdabilidade (simbolizado por h2) foi desenvolvido para quantificar o papel das 
diferenças genéticas na determinação da variabilidade dos caracteres quantitativos. A herdabilidade é 
definida como a fração da variância fenotípica total de um traço quantitativo causada pelos genes, e é, 
então, a medida da extensão na qual os diferentes alelos em vários loci são responsáveis pela 
variabilidade em um dado traço quantitativo visto através de uma população. Quanto maior a 
herdabilidade, maior a contribuição das diferenças genéticas entre as pessoas, levando à variabilidade 
de um traço. O valor de h2 varia de 0, se os genes não contribuem com nada em relação à variância 
fenotípica total, a 1, se os genes são totalmente responsáveis pela variância fenotípica. A 
herdabilidade de um traço é, de certa forma, um conceito teórico; é estimada a partir da correlação 
entre as medidas daquele traço entre os parentes com conhecido grau de parentesco, como pais e 
filhos, irmãos, ou, como descrito a seguir, gêmeos MZ e DZ. Existem, no entanto, várias dificuldades 
práticas ao se medir e interpretar a h2. Primeira, os parentes compartilham mais do que apenas seus 
genes; eles também compartilham as exposições ambientais, e assim a correlação entre os parentes 
pode não refletir simplesmentesua relação familiar genética. Segunda, mesmo quando a herdabilidade 
de um traço é alta, isto não revela os mecanismos subjacentes de herança do traço, como o número 
de loci envolvidos ou como os vários alelos naqueles loci interagem. Finalmente, tão tentador quanto 
pensar em herdabilidade como uma qualidade intrínseca de um traço quantitativo específico, esta não 
pode ser considerada isoladamente do grupo da população e das condições de vida nas quais a 
estimativa está sendo feita. Estimativas de Herdabilidade em Estudos com Gêmeos Assim como os 
dados com gêmeos podem ser usados para avaliar o papel dos genes e do ambiente separadamente em 
doenças de caracteres qualitativos, eles também podem ser usados para estimar a herdabilidade de 
caracteres quantitativos. A variância dos valores de uma medida fisiológica feita em um conjunto de 
gêmeos MZ (que dividem 100% dos seus genes) é comparada à variância dos valores das medidas feitas 
em um conjunto de gêmeos DZ (que dividem 50% de seus genes, em média). A fórmula para calcular a 
h2 é dada por: 
ou 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Se a variabilidade do traço é determinada principalmente pelo ambiente, a variância entre os pares de 
gêmeos DZ será similar àquela vista entre os pares de gêmeos MZ, e o numerador, e portanto a própria 
h2, serão próximos de 0. Se a variabilidade for determinada exclusivamente pelo conjunto genético, a 
variância dos pares de MZ será zero e a h2 será 1. Temos que fazer um número de suposições 
simplificadas quando usamos gêmeos para estimar a herdabilidade. A primeira é que gêmeos MZ e DZ 
do mesmo sexo, criados juntos têm apenas uma diferença, a de que os MZ compartilham todos os seus 
genes, e os DZ, em média, metade dos seus genes, porém suas experiências e exposições ambientais são 
idênticas. 
Características da Herança de Doenças Complexas 
•Os genes contribuem para as doenças de herança complexa, porém estas doenças não são distúrbios 
monogênicos e não demonstram um padrão simples de herança mendeliana. 
Quanto maior Vg, maior a contribuição do componente genético. 
 Tipos de variância 
1. Variança fenotípica: é a variança total da população. Inclui efeitos genéticos e não genéticos. 
2. Variança genética: é a variança que é devida às diferenças genéticas existente entre os indivíduos 
da população. Exclui a variação causada por fatores ambientais. 
 
 H²=1 traço totalmente genético; H²=0  traço totalmente ambiental 
• Doenças de herança complexa normalmente demonstram agregação familiar porque é mais provável 
que os parentes de um indivíduo afetado tenham os mesmos alelos que predispõem às doenças em 
comum com a pessoa afetada do que com indivíduos não relacionados. 
• Pares de parentes que compartilham os genótipos que predispõem à doença nos loci relevantes 
podem ser discordantes para o fenótipo (mostrando ausência de penetrância), por causa do papel 
crucial dos fatores nãogenéticos na causa da doença. O exemplo mais extremo de ausência de 
penetrância é o caso dos genótipos idênticos que são discordantes em gêmeos monozigóticos. 
• A doença é mais comum entre os parentes mais próximos do probando e se torna menos comum em 
parentes que são menos intimamente relacionados e, conseqüentemente, compartilham menos alelos 
de predisposição. Uma grande concordância para a doença é esperada entre os gêmeos monozigóticos 
versus dizigóticos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HERANÇA QUANTITATIVA ou POLIGÊNICA: herança dos caracteres quantitativos, regulado por vários genes. 
• Características determinadas pelos efeitos aditivos de 2 ou mais pares de genes → POLIGENES → manifestação 
de um fenótipo em diferentes intensidades → estuda caracteres quantitativos 
•Cada alelo aditivo determina o aumento da intensidade da expressão do fenótipo → VARIAÇÃO CONTÍNUA 
•Os alelos não aditivos não acrescentam nada na expressão do fenótipo 
•Influenciadas por muitos fatores no ambiente 
• Exemplos: coloração da pele humana → 2 ou mais pares de genes (melanina) 
Variação gradual do fenótipo: 
• Ex.1- cor da pele: entre os extremos branco x negro → diversos fenótipos intermediários 
• Ex.2- Altura: altura máxima x altura mínima → vários fenótipos intermediários 
• Distribuição dos fenótipos em curva normal ou de Gauss: fenótipos extremos → quantidades menores; 
fenótipos intermediários → frequências maiores 
 No. classes fenotípicas em F2= 2n+1, em que n= no. de pares de genes 
Ex: 3 pares de genes + 1 = 7 classes de fenótipos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
HERANÇA MULTIFATORIAL ou HERANÇA de CARACTERÍSTICAS COMPLEXAS: interação de fatores genéticos e 
ambientais 
Traço determinado por uma combinação de fatores genéticos e ambientais 
• o caráter é determinado pela interação de vários genes em loci diferentes, cada um com efeito pequeno mais 
aditivo (poligenes) 
• Heredograma: não possibilita um diagnóstico de herença multifatorial 
• risco de recorrência (risco empírico): frequência de repetição observada em amostras adequadas da população 
• são doenças comuns na população: 1/1000 
Critérios para sua caracterização: 
1. O risco de recorrência é muito maior para parentes em 1º. Grau do que parentes mais distantes 
•Nos monogênicos 50% a cada grau de parentesco. 50% irmãos, 25% para tio-sobrinho, 12,5% primos em primeiro 
grau 
2. O risco aumenta se mais de um membro da família for afetado 
Exemplo: risco de recorrência de um irmão para lábio leporino 
• 4% se tiver um irmão afetado 
• 10% se tiver dois irmãos afetados. 
• O risco para doenças monogênicas não muda 
3. Se a expressão no probando é mais grave, o risco de recorrência é maior. Indica que a pessoa afetada está em 
um extremo da distribuição de suscetibilidade 
• Exemplo – ocorrência bilateral de fenda labial/palatina: 
• Unilateral: 2,5% 
• Bilateral: 5,6% 
4. O risco de recorrência é maior se o probando é do sexo menos comumente afetado, porque uma pessoa afetada 
do sexo menos suscetível está em geral numa posição mais extrema na distribuição de suscetibilidade.