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INUNOPATOGÊNESE DO HIV O HIV é um retrovírus da família lentivírus. É chamado de retrovírus porque seu genoma é um RNA, no entanto, a replicação ocorre com a transformação do RNA em DNA pela ação da enzima transcriptase reversa. Todos os retrovírus, como o HIV e o HTLV, apresentam essa enzima e esse processo de expressão do gene. Tal processo é uma vantagem para o HIV, pois sua enzima transcriptase reversa tem uma elevadíssima taxa de erro e facilmente leva à ocorrência de mutações. Por conta dessas mutações, o vírus consegue escapar da resposta imunológica e dos tratamentos antirretrovirais. Existem duas espécies de HIV: HIV-1 e HIV-2, com cerca de 40% a 50% de homologia entre eles. A pandemia é causada pelo HIV tipo 1, mais disseminado por todo o globo. Estudos indicam que o HIV do tipo 2 é menos patogênico, logo, o aparecimento da AIDS nos indivíduos infectados por esse vírus é mais lento e, além disso, as manifestações da doença são mais brandas. Um tipo viral é dividido em vários subtipos. Tais subtipos são semelhantes entre si em torno de 80%. Além disso, dentro de cada subtipo existem variações. Por exemplo, dentro do subtipo A existem variações de A. Por fim, dentro de um indivíduo pode haver variação dos vírus circulantes, não necessariamente por ter tido infecções por vírus diferentes, mas porque durante o processo de replicação viral, na própria célula do hospedeiro infectado, existem mutações que geram as chamadas quase espécies: partículas do mesmo vírus com diferenças em seus genomas suficientes para que ajam de maneira distinta com relação à resposta imune e à terapêutica. Esses vírus têm entre si uma homologia em torno de 95%. Os vírus HIV apresentam uma taxa de produção de viral de cerca de 109 novos vírus por dia em um indivíduo infectado. Quando infectato, o indivíduo apresenta um período de latência. Esse período latente não está relacionado ao fato de o vírus não replicar, mas sim ao fato de existir uma ausência de sinais e sintomas mesmo com a constante replicação dos vírus (latência clínica). ESTRUTURA O HIV é um vírus envelopado apresentando duas fitas de RNA como material genético envolvidas pelo nucleocapsídeo. O nucleocapsídeo também contém em seu interior as enzimas necessárias para concluir o processo de infecção da célula alvo: 1. Transcriptase reversa: responsável pela conversão do RNA viral em DNA; 2. Integrase: responsável pela integração do DNA viral ao DNA da célula infectada; 3. Protease: importante para a degradação de algumas proteínas do hospedeiro. Além do nucleocapsídeo, existem proteínas que formam o capsídeo viral, principalmente a p24 e a p17, extremamente imunogênicas, o que significa que as respostas imunológicas são dirigidas sobretudo a essas proteínas. No envelope, existem glicoproteínas importantes que participam do processo de adsorção, que consiste no vírus se ligar à célula alvo para, assim, haver a fusão do envelope viral com a célula do hospedeiro. Essas duas glicoproteínas são a gp120 e a gp41. A interação de ambas forma uma proteína inteira, são as duas subunidades da gp160. Obs: o envelope é adquirido no momento da saída do vírus de dentro da célula. A ENTRADA DO VÍRUS NA CÉLULA HOSPEDEIRA O HIV tem como alvo qualquer célula que apresente um receptor para suas glicoproteínas. Esse receptor é a molécula CD4 – todas as células que apresentarem CD4 em sua superfície, então, serão alvos do HIV. Quais são essas células? Linfócitos T auxiliares (T CD4+), macrófagos e células dendríticas. A gp120 se liga à CD4 da célula hospedeira, o que gera uma alteração conformacional na gp120 e na gp41. Tais alterações promovem a ligação com um coreceptor (receptor de quimiocina CCR5 ou CXCR4) e aproximam o envelope viral da membrana da célula, resultando na fusão dessas duas membranas e liberação do conteúdo do nucleocapsídeo na célula alvo. Como isso acontece? Depois que a gp120 se liga ao CD4, ela muda de conformação e consegue se ligar ao coreceptor viral. Além disso, se desloca um pouco e permite que a gp41 se exponha. A gp41, então, faz a aproximação das membranas, permitindo a fusão. Quando isso acontece, o nucleocapsídeo é liberado no citoplasma da célula hospedeira. Assim, as moléculas de RNA e as enzimas se tornam livres. Livre no citoplasma, a transcriptase reversa começa a agir, transformando as duas moléculas de RNA em uma molécula de DNA. Esse DNA, então, é transportado para o núcleo da célula onde as integrases o ligarão ao DNA da célula hospedeira. A ligação é feita de maneira aleatória, em qualquer lugar. Assim, há uma integração que fará o genoma do HIV fazer parte do genoma da célula infectada de forma que, quando algum processo de transcrição do genoma acontecer devido à ativação dessa célula, o genoma do vírus também será transcrito. Durante esse processo de transcrição será utilizada a RNA polimerase II (padrão) e, a partir de determinados pontos de splicing, o RNA formado gerará o genoma do vírus para compor nova partícula viral, além de resultar na tradução das enzimas e proteínas estruturais e não- estruturais que a compõe. Por fim, a partícula viral é montada e o brotamento do vírus se realiza. Obs: células da micróglia são semelhantes aos macrófagos e possuem CD4. Logo, também são alvos da infecção pelo vírus HIV. TRANSMISSÃO A transmissão do HIV acontece principalmente através da mucosa genital, mas também pode ocorrer: - Transmissão vertical: mãe para feto na gravidez através da placenta, durante o canal de parto ou por conta da amamentação; - Transmissão por contato com sangue contaminado: hemotransfusão; material perfurocortante contaminado (ex: compartilhamento de seringas); - Contato sexual: o vírus estará em vários locais como o sangue, a mucosa genital e a uretra, o que faz do contato sexual a principal forma de transmissão. No contato sexual, a presença do contato da mucosa colabora bastante com a transmissão do vírus por conta das células que fazem parte da imunidade de mucosas. As células dendríticas, por exemplo, funcionam como carregadoras dos vírus. Ao migrar para os órgãos linfoides secundários, essas células entram em contato com uma grande quantidade de células alvo (linfócitos T CD4) ali presentes. Obs: As células dendríticas tanto podem capturar o vírus por endocitose como podem ser diretamente infectadas, migrando posteriormente para os tecidos linfoides. Além disso, a partir da linfa há a disseminação dos vírus para vários órgãos/tecidos como linfonodos, sistema digestório (principalmente o GALT), fígado, rim, cérebro, etc. Com 3 dias de infecção já há a chegada do HIV em vários tecidos! INFECÇÃO EM RELAÇÃO AO TEMPO E AO ALVO No período inicial, correspondente ao estágio de disseminação dos vírus, há uma alta taxa de vírus na corrente sanguínea e nos linfonodos dias após essa exposição. Com o desenvolvimento de uma resposta imune efetora – tanto dos linfócitos T CD4 mas, principalmente, dos T CD8 e humoral – haverá o controle de vírus que estão na circulação sanguínea e dos que estão nos linfonodos. A ação dos anticorpos neutralizantes envolve a ligação às partículas virais e fagocitose a partir da ativação do sistema complemento, o que leva ao controle/destruição das partículas virais e diminuição da quantidade dos vírus da corrente sanguínea e dos tecidos linfoides. Assim, a infecção pelo HIV pode ser dividida em algumas fases (3 ou 4, a depender da fonte de estudo): - Eclipse: fase em que é impossível detectar o vírus nem por métodos de resposta imune de anticorpos, pois ainda estão sequestrados dentro de células. Não houve ainda formação de anticorpos;- Fase aguda: caracteriza a infecção primária e vai aproximadamente até a 12ª semana após a infecção. Nela, há a manifestação de sintomas inespecíficos como febre, mal- estar, linfodenopatia. Durante esse período há a disseminação dos vírus para vários tecidos (alta viremia plasmática) e uma depleção de linfócitos T CD4; - Fase crônica ou fase de latência clínica: há a soroconversão, ou seja, durante essa fase a resposta imune já é eficaz contra o vírus e consegue controlar tanto os vírus da circulação sanguínea – levando à redução da viremia – quanto destruir algumas células infectadas. Assim, o indivíduo permanece sem nenhuma manifestação clínica e a carga viral se mantém baixa ou indetectável. A contagem de linfócitos T CD4 começa a aumentar e pode chegar a níveis normais. A duração da fase crônica varia de indivíduo para indivíduo, podendo cursar de 2 anos até 10 anos sem a necessidade do uso de antirretroviral. As variações no tempo estão relacionadas tanto à eficácia da resposta imune quanto à taxa de mutação do vírus adquirido; Obs: O QUE LEVA AO FIM DA FASE DE LATÊNCIA? Quando o vírus começa a se modificar e alterar as sequências dos seus antígenos é capaz de escapar da resposta imune. O anticorpo que antes conseguia controlar a viremia plasmática não é mais eficiente. Além disso, a taxa de linfócitos T CD4 sendo eliminados aumenta gradativamente, pois também existe a ação dos linfócitos T CD8 (citotóxicos). - Fase da AIDS: o que marca o início da fase da AIDS pode ser 1) o surgimento de uma doença definidora da síndrome (doença oportunista) que, não fosse pela característica de imunossupressão, o indivíduo não teria manifestação clínica alguma relacionada ao patófgeno; 2) níveis de linfócitos T CD4 abaixo de determinado valor (menos que 200 a 350 células/mm3 ). Obs2: a depleção inicial dos linfócitos T CD4 faz com que a apresentação de antígenos seja prejudicada. Por conta disso, a janela imunológica do HIV é muito maior que a de outras infecções virais. É necessário maior tempo para que haja detecção de anticorpo na corrente sanguínea. RESPOSTA IMUNE Durante a fase aguda há uma viremia alta que reduzirá quando começar a aumentar (e se tornar eficaz) o número de linfócitos T CD8. Os anticorpos aparecem algum tempo depois e estão relacionados a dois principais alvos: epítopos do envelope e epítopos do capsídeo (principalmente p24). A medida que essa resposta se mantém constante a viremia vai sendo controlada. Com o passar do tempo a resposta imune declina abruptamente e o vírus consegue aumentar a taxa de replicação. A queda dessa resposta se relaciona, como comentado, à alteração/mutação do vírus ou à diminuição do número de linfócitos T CD4 (centro da resposta imune adquirida). A diminuição de T CD4 é tão prejudicial porque essa é uma célula secretora de citocinas que mantém/estimula os linfócitos T citotóxicos e que participa da ativação dos linfócitos B produtores de anticorpos e da formação células de memória. POR QUAL RAZÃO, COM O PASSAR DO TEMPO, OS LINFÓCITOS T CD4 SÃO DESTRUÍDOS?
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