Sinapses, Neurotransmissores e Transmissao Colinergica

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BIOQUÍMICA FARMACÊUTICA:
SINAPSE, NEUROTRANSMISSORES E TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
Prof Msc Dênis Rômulo Leite Furtado
CURSO DE GRADUAÇÃO EM FARMÁCIA
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Neurônio pré-sináptico
Neurônio pós-sináptico
sinapse
local de contato entre neurônios.
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Tipos de Sinapse Nervosas 
1 e 1’ axo-dendritica
2 axo-axonica
3 dendro-dendrítica
4 axo-somática
Um neurônio faz sinapse com muitos neurônios 
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Sinapse Elétrica
Presença de mediadores químicos
Controle e modulação da transmissão
Lenta
Sem mediadores químicos
Nenhuma modulação 
Rápida
TIPOS DE SINAPSE
b) Sinapse Química
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NEUROMODULADORES 
	São substâncias que possuem a capacidade de prolongar ou reduzir o efeito de um neurotransmissor, podem modular a excitabilidade de uma membrana, e normalmente atuam em conjunto com os neurotransmissores alterar a essência de sua transmissão. 
NEUROTRANSMISSORES
	São pequenas moléculas responsáveis pela comunicação das células no Sistema Nervoso, na sua maioria são provenientes de proteínas, e são normalmente encontradas nos terminais sinápticos dos neurônios. Essas moléculas são liberadas na fenda sináptica e agem em receptores pós-sinápticos localizados no neurônio pós-sináptico, fazendo com que esses receptores se abram dando liberação na maioria das vezes à íons, dando origem ao que chamamos de transmissão sináptica, onde um impulso nervoso é passado para outra célula.
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NEUROTRANSMISSORES
Aminoácidos
 -Acido-gama-amino-butirico (GABA)
 -Glutamato (Glu)
 -Glicina (Gly)
 -Aspartato (Asp) 
Aminas
 - Acetilcolina (Ach)
 - Adrenalina
 - Noradrenalina 
 - Dopamina (DA)
 - Serotonina (5-HT)
 - Histamina 
Purinas
 - Adenosina
 - Trifosfato de adenosina (ATP)
NEUROMODULADORES
Peptideos
gastrinas: 
 gastrina
 colecistocinina
b) Hormônios da neurohipofise: 
 vasopressina
 ocitocina
c) Opioides
d) Secretinas
e) Somatostatinas
f) Taquicininas 
g) Insulinas
Gases
 NO
 CO
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MECANISMOS DE AÇAO DOS NT 
RECEPTOR IONOTRÓPICO
- O NT abre o canal iônico DIRETAMENTE
- Efeito rápido
RECEPTOR METABOTRÓPICO
O NT abre o canal iônico INDIRETAMENTE
freqüentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurônio pós-sináptico
Efeito mais demorado
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RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G
A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (,  e ) e que funciona como um transdutor de sinais.
Em repouso, a subunidade  está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocada pelo GTP e a proteína G se torna ativa. 
A proteína G ativa age sobre uma molécula efetora, neste caso, um canal iônico, cuja condutância será indiretamente modificada. 
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COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO 
Fenda sináptica
Membrana 
Pós-sináptica
Citoplasma
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Versatilidade dos receptores metabotrópicos
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Receptor metabotrópico 
 noradrenérgico
MECANISMO 
A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo  ativando a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.
O cAMP difunde-se até o citosol e ativa a enzima quinase A (PKA). 
A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua condutância. 
RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. 
Estimula a contração do coração. 
Prot G, Adenilciclase e cAMP 
Coração
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A Prot G, Adenilciclase e cAMP 
Receptor metabotrópico 
2 noradrenérgico
MECANISMO 
O NT liga-se ao receptor e ativa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.
A  de cAMP  atividade das PKAs. 
A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K. 
RESULTADO: o fechamento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica. 
Vasos sanguineos
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Outros 2o mensageiros
A Prot G, Fosfolipase C, IP3 e DAG
Receptor metabotrópico 
MECANISMO 
O NT estimula, através da proteína G, a Fosfolipase C (PLC) enzima que hidrolisa o inositol fosfolipídio em IP3 e DAG. O DAG ativa a proteína quinase C (PKC) e o IP3 abre canais de Ca do reticulo endoplasmático.
RESULTADO: o aumento de Ca++ intracelular altera não só o metabolismo do neurônio pós-sináptico como também da sua excitabilidade. 
5-HT
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Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
 Modulação da excitabilidade neuronal
 regulação da atividade intracelular
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Sistemas de 2o. Mensageiro
mediados pela proteína G
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PA
Potencial 
pós-sinaptico
NT
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO 
Despolarização
 entrada de cátions
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO 
Hiperpolarizaçâo
 entrada de ânions
 saída de cátions
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A) PEPS
O NT é EXCITATÓRIO
Causa despolarização na membrana pós-sináptica (p.e.entrada de Na)
b) PIPS
O NT é INIBITÓRIO
Causa hiperpolarização na membrana pós-sináptica (p.e. entrada de Cl ou saída de K)
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A amplitude do PEPS é diretamente proporcional a intensidade do estimulo e à freqüência dos PA
A quantidade de NT liberado depende da freqüência do PA
Fadiga sináptica: esgotamento de NT para serem liberados. 
PEPS
PA
Liberação de NT
A freqüência do PA determina a quantidade de NT liberado 
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Esquelética
JUNÇOES NEURO-MUSCULARES: sinapses entre o neurônio e a célula muscular
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As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
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MECANISMOS DE AÇAO 
DOS NEUROTRANSMISSORES
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A maquinaria neuronal realiza suas funções metabólicas e sintetiza substâncias químicas especificas = neurotransmissores, que são armazenadas em vesículas. As vesículas são transportadas e armazenadas nos terminais nervosos de onde são secretadas. 
NT de baixo PM: sintetizados e armazenados nos terminais nervosos
NT de alto PM: sintetizados no corpo celular, transportados para os terminais onde são armazenados
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Acetil CoA
Transportador 
de colina
AChE
Colina +
Acetato
Colina
ACh
Transportador 
de ACh
Receptor
pós-sinaptico
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Princípios de Neurofarmacologia
Muitas substancias exógenas afetam a neurotransmissão:
Modos de ação
AGONISTAS: mimetizam o efeito do NT
ANTAGONISTAS: inibem a ação do NT 
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Receptor Nicotínico
 Ionotrópico
 Fibras musculares esqueléticas
 Abertura de canais de Na (despolarização)
Receptor Muscarínico
 Metabotrópico
 Fibras musculares cardíacas 
 - abertura de canais de K (hiperpolarizaçâo)
 Fibras musculares lisas
 
 
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IMPORTANCIA CLINICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissâo. Paralisia muscular (morte por parada respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.
Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurônios colinérgicos do SNC (encéfalo).
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 da contração
SNA PS
SNMS
Acetilcolina: possui 2 tipos de receptores
Músculo 
Cardíaco
Receptor 
muscarínico
Músculo
Esquelético
Receptor 
nicotínico
 da Contração 
 da contração
 da contração
SNA PS
Músculo 
Liso
Receptor 
muscarínico
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Ach
O canal foi diretamente aberto pela Ach
Receptor nicotínico e 
ionotrópico
O canal foi indiretamente aberto pela Ach
Receptor muscarínico e metabotrópico
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AMINAS BIOGÊNICAS
 
Noradrenalina (Nor)
Adrenalina (Adr)
Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT) 
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina. 
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Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores  
Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores 
Excitatório (fecha canais
de K+)
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Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS 
Doença de Parkinson: degeneração dos neurônios dopaminergicos
Tremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
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A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor
Drogas como o Prozac são utilizados como anti-depressivos.
Agem inibindo a recaptaçâo do NT, prolongando os efeitos do 5HT
 
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Dopamina
Receptor 
dopaminérgico
Bomba de 
Recaptaçâo
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Dopamina
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O que a cocaína faz?
Impede a recaptaçâo da dopamina e prolonga a sua ação pós-sináptica
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IONOTRÓFICO
Receptores não-NMDA (ou AMPA)
Excitatório (rápido)
Abrem canais de Na e K
Receptores NMDA
Excitatório (lento)
Abrem canais de Ca, Na e K
Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNC
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MECANISMO DE AÇÃO DO GLUTAMATO
O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++. 
Mesmo com o Glu em seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizado parcialmente a membrana. 
Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.
 O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;
 a despolarização abre os canais com receptores NMDA
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Ambos são inibitórios 
GABAA : ionotrópico 
Abrem canais de Cl diretamente
Causam hiperpolarização
GABAB: metabotrópico
Abrem canais de K indiretamente
Causam hiperpolarização
Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio).
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OXIDO NÍTRICO
Os gases são sintetizados quando receptores do tipo NMDA são acionados. Quando sintetizados difunde-se em todas as direções e por isso não estão contidas em vesículas. 
Ação pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua sintese (feedback positivo)
Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação 
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NEUROPEPTÍDEOS 
GASTRINAS
 gastrina, CCK
HORMÔNIOS DA NEURO-HIPÓFISE
 vasopressina (ADH), ocotocina
INSULINAS
OPIOIDES
 encefalinas (Enk), beta endorfinas
SECRETINAS
 secretina, glucagon, VIP
SOMATOSTATINAS
TAQUICININAS
 sub P, sub K 
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TRANSMISSÃO COLINÉRGICA
(SNA)
Controla estruturas viscerais;
O nervo vago é o mais importante;
SNA simpático  noradrenalina;
SNA parassimpático  acetilcolina.
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Imagem: Guyton - Fisiologia Humana - 5ª ed. 1981 (Ed. Interamericana) 
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ACETILCOLINA
Efetor da contração muscular (junção neuromuscular);
Transmissor das junções pré-ganglionares no SNA;
Receptores:
Nicotínico  gânglio, junção neuromuscular;
Muscarínico  parte efetora do sistema parassimpático.
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RECEPTORES
Muscarínicos:
M1, M2, M3, M4 e M5
Nicotínicos:
Nm (N1), Nn (N2)
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RECEPTORES
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Síntese, armazenagem, liberação, degradação
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