Resumo Aulas de Etiopatogênese Geral das lesões Bogliolo

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Pablo Barbosa – FAMP – 2015/2
Introdução a patologia – Aula 1
Patologia é o estudo das doenças, ela estuda as causas os mecanismos que as produzem, os locais onde elas ocorrem e suas alterações moleculares, morfológicas e funcionais. Basicamente ela estuda as manifestações clinicas, diagnostico, tratamento, evolução, prognostico.
Na patologia o significado de saúde é: “estado de adaptação do organismo ao ambiente físico, psíquico e social em que vive, de modo que o individuo se sinta bem (saúde subjetiva) e não apresente sinais e alterações orgânicas (saúde objetiva)”.
O quesito saúde doença deve ser avaliado dentro do contexto do individuo, por exemplo, a policitemia (aumento do numero de plaquetas) não se trata de uma doença se considerarmos um individuo que estava em grande altitudes.
Sinal é o que o paciente fala e sintoma é o que o medico detecta.
A patologia é dividida em: Etiologia (estuda a causa da doença), Patogenia (estuda os mecanismos da doença), Fisiopatologia (alterações das funções), Anatomia Patológica (estuda as lesões causadas pela doença).
A doença tem um processo: período de incubação (sem manifestação) -> período prodrômico (sinais e sintomas inespecíficos) -> Período de estado (sinais e sintomas típicos) após isso ela pode evoluir para cura com/sem sequela ou ocorrer cronificacao, complicação e até o óbito.
Tipos de biópsia:
Incisional: tira-se um pedaço do tumor e do tecido normal para comparação um tecido com o outro.
Excisional: retira todo o tumor e mais um pouco da área ao redor para comparação um tecido com o outro.
PAAF: Punção Aspirativa por Agulha Fina 
Core Biopsy: a agulha é um pouco maior que a do PAAF, amostra de 0,6 de diâmetro e 1,2 de comprimento, é necessário anestesia e pode ser realizado em ambulatório.
Endoscopia: utilizada literalmente para ver o interior do corpo.
Após retirada de amostra na biopsia é realizado um exame anatomo-patologico macro -> microscópico. A amostra é fixada a 10% no laboratório, é descrita quanto ao número, tamanho, formato, consistência, superfície; então é feito o processamento da peça e analise microscópica.
Etiopatogênese Geral das Lesões – Aula 2 
As causas de doenças podem ser endógenas ou exógenas; as doenças que não tem causa conhecidas são as idiopáticas.
As causas das doenças são estudadas de 3 maneiras: Ambiente físico (causas físicas, químicas e biológicas), ambiente social (condições de vida), características endógenas (perfil genético e psiquismo).
Os principais fatores que causam lesão/doença: falta de suprimento sanguíneo, agente físico, substancia química, agente infeccioso, anormalidade genética, desvio de nutrição, resposta imunitária.
Esses fatores citados acima costumam agir da seguinte maneira: redução da disponibilidade de oxigênio nas células, radicais livres, ação sobre enzimas inibindo processos vitais, anormalidade em expressão gênica, atuação nos mecanismos de defesa do organismo.
Hipóxia é a diminuição da oferta de oxigênio nas células enquanto a anóxia é a ausência de oxigênio.
Isquemia é a redução do suprimento sanguíneo; uma isquemia parcial causa hipóxia e uma isquemia total causa anóxia.
Trombo é a massa solida formada pela coagulação do sangue, trombose é o processo patológico caracterizado pela solidificação do sangue dentro dos vasos ou coração; trombos podem ser venosos ou arteriais, os venosos são formados normalmente por hemácias presas em uma rede de fibrina, os arteriais têm principalmente plaquetas e pouca fibrina alem de formar em locais com lesão endotelial e rápido fluxo sanguíneo. Embolo é um corpo ou solido ou liquido ou gasoso e ele possui potencial de causar uma embolia, que é quando este embolo consegue obstruir um vaso, embolias ocorrem na maioria das vezes em vasos menos calibrosos, no entanto pode ocorrer em qualquer vaso, a maioria dos êmbolos é formada por trombos mas também pode ser formados por fragmentos de placas ateromatosas, vesículas lipídicas ou bolhas de gases.
Na hipóxia/anóxia dependendo da intensidade e duração do fenômeno as células degeneram e morrem. Na hipóxia as células tem a capacidade de modificar seu metabolismo para se adaptarem a essa situação, se a capacidade adaptativa for ultrapassada irão surgir lesões reversíveis ou irreversíveis.
A adaptação celular que a célula promove em casos de hipoxia está relacionado a maneira de utilizar energia, o ATP vai passar a ser utilizado principalmente em bombas iônicas, a célula reduz inclusive a síntese proteica e do DNA para poupar ATP; essa ativação é feita através da ativação das AMP cinases, que são ativadas por aumento de AMP e este: acelera a glicólise, acelera a captação de glicose, inibe a gliconeogênese e a síntese de ácidos graxos, triglicerídeos e esteroides ; ocorre também a ativação de HIF-1 que regula a transcrição de vários genes de enzimas da glicólise e também do VEGF que é o fator de crescimento do endotélio vascular.
O órgão submetido a isquemia transitória fica mais resistente contra outras agressões inclusive hipóxia prolongada, isso se deve ao pré-condicionamento que ocorre devido a mecanismos adaptativos que foram citados acima.
Efeitos da reperfusão: tecidos mantidos em isquemia prolongada tem um agravamento da lesão quando reoxigenados. Esse paradoxo é explicado pela formação de radicais livres de oxigênio a partir das primeiras moléculas de oxigênio que chegam aos tecidos após a reoxigenação; a formação dos radicais é facilitada pela presença de muita Xantina Oxidase que é originada durante a hipóxia, esta substancia transforma oxigênio em superóxido que consequentemente vai produzir mais radicais livres derivados, esses radicais são capazes de peroxidar membranas e produzir lesões irreversíveis, a confirmação dessas observações é confirmada quando o Alopurinol (inibidor de xantina) e a superóxido dismutase (transforma superoxido em água e oxigênio) impedem o aparecimento de lesão de reperfusão. Outros mecanismos envolvidos no aumento da lesão após reperfusão é a maior captação de Ca pelas células anóxicas por conta da volta do fluxo sanguíneo aumentando a quantidade desse íon nos tecidos; produção de radicais livres pelos leucócitos nas paredes de vasos prontos para exsudar. Hipóxia de pequena duração induz lesões degenerativas que se recuperam rapidamente após reperfusão, já degenerações mais intensas por provocadas por hipóxia de media duração agrava-se som reoxigenação, lesões por anóxia duradoura são pouco alteradas apor reoxigenação mas esta alteração é para piora.
Etiopatogênese geral das lesões – Aula 3
O mecanismo de ação das lesões é por meio de radicais livres; estes são moléculas que apresentam um elétron não emparelhado no orbital externo o que os torna extremamente reativos com outras moléculas (lipídios, proteínas e ácidos nucleicos).
Radicais livres surgem quando os elétrons do ultimo orbital de um átomo ficam desemparelhados por ganho ou perda. Na transferência de elétrons ocorre reações de oxirredução sendo que a molécula que cede elétrons oxida e a que recebe reduz, na reação de oxirredução tem formação de compostos intermediários que são os radicais livres. 
O oxigênio molecular é a principal fonte de radicais livres nas células; na respiração celular normal o oxigênio ganha um elétron e se torna superóxido (radical livre) que ao ganhar um elétron se torna H2O2 e que ao ganhar um elétron vira H2O e hidroxila (radical livre) que ganha um elétron e se torna H2O; o O2 ganha no total 4 elétrons. Todo esse processo ocorre na cadeia respiratória.
Entre os possíveis locais de produção de radicais livres estão: reticulo endoplasmático e no peroxissomo. Hipóxia, malformação proteica, privação nutricional causam estresse no reticulo endoplasmático que produz espécies reativas de O2. Peroxissomos estão envolvidos na degradação de ácidos graxos de cadeia muito longa, ele também produz espécies reativas de O2.
A formação de radicais livres se da através de substancias químicas metabolizadas; radiações ionizantes ao ionizarem a água; fumaça de cigarro;alguns alimentos; diversas agressões.
Radicais livres produzem lesões celulares pois podem reagir com os lipídeos da membrana plasmática provocando peroxidação lipídica, proteínas promovendo fragmentação destas, ácidos nucleicos que fragmentam o DNA.
Os “antioxidantes” protegem a célula dos radicais livres, aquele possui um elétron a mais para doar então ao encontrar um radical livre ele faz a doação e estabiliza/neutraliza.
Reações imunitárias são capazes de eliminar e destruir agentes vivos, mas, são capazes de provocar doenças pois podem agredir células e tecidos saudáveis.
Defeitos genéticos e epigeneticos provocam modificações na expressão gênica por defeitos na quantidade e/ou funções das proteínas.
Agentes físicos são capazes de causar lesões: força mecânica; variação de temperatura; variação de pressão atmosférica; eletricidade; radiação; ondas sonoras (ruídos).
Força Mecânica: ela possui 2 mecanismos básicos de lesão, ou ela rompes estruturas celulares e teciduais causando resposta inflamatória e reparação ou então ela não rompe as estruturas celulares e teciduais mas faz pressão sobre as células, distende suas membranas e ativam mecanorreceptores que irão provocar resposta inflamatória ou reparação. A forca mecânica pode desencadear reações sistêmicas como hemorragias, choque (hipoperfusao de todos os tecidos) e embolia gordurosa (em caso de múltiplas fraturas glóbulos gordurosos microscópicos são encontrados na corrente sanguínea). O choque pode ser provocado por mecanismos neurogênicos e/ou hipovolemia decorrente de hemorragias, o trauma múltiplo ou extenso libera muitas moléculas indicadoras de agressão que vai induzir a inflamação, no entanto a quantidade liberada nessa situação é tão grande que é liberada uma resposta inflamatória sistêmica capaz de provocar choque. Os êmbolos gordurosos são encontrados na maioria das vezes nos capilares dos pulmões, encéfalo e rins
Abrasão, ferida abrasiva/escoriação: ocorre o arrancamento de células da epiderme pela ação de fricção ou esmagamento por instrumentos mecânicos.
Laceração (separação ou rasgo de tecidos): ocorre por excessiva força de estiramento; impactos externos podem lacerar músculos, tendões ou vísceras.
Contusão (ferida contusa): o impacto é transmitido através da pele aos tecidos adjacentes, ocorre ruptura de pequenos vasos, hemorragia e edema, (galo).
Incisão (cortes ou feridas incisas): é produzido por instrumento de borda afiada sendo mais extensa que profunda.
Perfuração (ferida perfurante): produzida por um instrumento pontiagudo e é mais profundo que extensa.
Fratura: ruptura de tecidos duros.
Variação de pressão atmosférica: o ar é composto principalmente por nitrogênio, oxigênio e outros gases mas em condições normais nosso corpo não utiliza o N.
Condições hiperbáricas: em mergulhos e em algumas construções a pressão atmosférica é maior sobre a pessoa, e quanto maior a pressão e mais tempo que a pessoa passar sob ela mais o N e outros gases irão se difundir pelo organismo e se não for respeitado o tempo de descompressão esses gases irão formar bolhas de ar no sangue (êmbolos gasosos) que podem obstruir vasos; o primeiro sintoma da síndrome da descompressão é a dor nas articulações pois os vasos destas vão sendo obstruídos ate ocorrer osteonecrose, estes êmbolos também podem obstruir vasos pulmonares, cerebrais e medulares.
Condições hipobáricas: a baixa quantidade de O2 causa uma redução na tensão do oxigênio nos alvéolos causando uma hipóxia, o organismo vai reagir então com uma vasoconstrição periférica e taquipnéia. A hipóxia lesa o endotélio vascular causando edema, podendo este ser generalizado nos membros e face ou localizado no pulmão e encéfalo. A adaptação a grandes altitudes induz aumento no numero de hematócrito; aumento de capilares no miocárdio, cérebro e músculos além de aumentar também um acido nas hemoglobinas capaz de enfraquecer a ligação O2 e hemoglobina.
Edema pulmonar e cerebral de altitude: a hipoxia aumenta a permeabilidade vascular, pulmonar e cerebral que pode causar edema; a vasoconstrição periférica aumenta a pressão arterial pulmonar que pode causar edema.
Variação de temperatura:
Baixa temperatura: a lesão vai ser dependente da velocidade em que a temperatura cai e se ela vai ser baixa o suficiente para congelar a água dos tecidos. Quando um membro é submetido a baixas temperaturas ele passa por vários estágios até ocorrer a morte celular: 1˚ ocorre vasoconstrição, hipovolemia e hipóxia que irão causar lesões degenerativa devido o O2 reduzido; 2˚ devido a hipóxia irá ocorrer lesão endotelial e consequente edema; 3˚ se o resfriamento persistir a hipóxia se tornará anóxia onde ocorre a necrose; 4˚ devido a vasodilatação das artérias e veias irá desaparecer o controle nervoso da motricidade, nesse estagio surge a hiperemia e velocidade circulatória diminui o que agrava a hipóxia; 5˚a água no interior dos tecidos se congela e ocorre morte celular. A hipotermia que é a temperatura corporal abaixo de 35˚ ocorre através da vasoconstrição periférica, palidez acentuada, redução progressiva do metabolismo dos órgãos principalmente encéfalo e medula, a causa da morte é falência cardiorrespiratória pois os centros bulbares que comandam essas funções são inibidos pelo frio.
Alta temperatura: as lesões por queimadura ocorrem pois haverá: (1) liberação de histamina de mastócitos que causam vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, (2) liberação de substancia P das terminações nervosas aferentes, (3) produção de bradicinina que aumenta a vasodilatação e edema, (4) lesão direta na parede vascular causando edema, hemorragia, trombose de pequenos vasos, isquemia e necrose, (5) ação direta sobre as células causando uma degeneração hidrópica (acima de 52˚). Queimadura de 1˚ grau causa hiperemia, dor, edema moderado; 2˚ grau causa necrose da epiderme e bolhas dermo-epidérmicas; 3˚ ocorre necrose da epiderme, derme e pode atingir tecidos mais profundos. Queimaduras graves podem causar resposta inflamatória sistêmica, estado de choque e infecção na área queimada. Excesso de sol ou proximidade a locais quentes podem causar hipertermia (temperatura corpórea acima de 40˚) a partir desse ponto os mecanismos reguladores falham, a sudorese cessa e a temperatura corporal central ultrapassa 40˚, hipertermia sistemicamente falando causa vasodilatação generalizada com acumulo periférico de sangue (capilares se abrem), o volume sanguíneo eficaz circulante diminui, ocorre uma insuficiência circulatória periférica também ocorre hipercalemia, taquicardia e arritmia.
Corrente elétrica: as lesões desse tipo normalmente são decorrentes de produção de calor que causa queimaduras ou disfunção elétrica nos tecidos que atinge, principalmente miocárdio, músculo esquelético e tecido nervoso, causando principalmente fibrilação ventricular e insuficiência cardíaca e respiratória devido a rompimento dos impulsos elétricos normais. A voltagem residencial é forte o bastante para causar serias lesões principalmente nos órgãos internos, a corrente alternada (residencial) produz espasmos justificando o porque do individuo ficar “agarrado” quando toma um choque. Quando se trata de um choque de alta voltagem os danos são similares no entanto, ocorre paralisia dos centros medulares e as queimaduras são mais extensas. Uma lesão por choque elétrico vai depender: do tipo de corrente (alternada é mais lesiva), quantidade de corrente que passa pelo corpo, trajeto que a corrente faz no corpo, duração da agressão, superfície de contato pois quanto menor mais profundo pode ser a queimadura.
Radiação: são divididas em ionizantes e não-ionizantes são a luz UV e a infravermelha além das micro-ondas e ondas sonoras, elas tem capacidade de mover átomos em uma molécula ou causar vibrações, no entanto não é o suficiente para deslocar elétrons de átomos. Raios ionizantes são os raios X e gama e eles possuem energia suficiente para remover com força os elétrons dos átomos o que seria a ionização. As lesões causadas por radiações ionizantesnormalmente resultam de inalação ou ingestão de poeira, ou alimentos com partículas radioativas, exposição a radiação com fins terapêuticos ou diagnósticos, contato acidental com radiação emanada de artefatos nucleares, bomba nuclear. A radiação pode causar na macromolécula (DNA, proteína, lipídeo, carboidrato) lesões por efeito direto ou indireto; o efeito direto é lógico, o indireto provoca uma ionização -> formação de radicais livres que junto com uma elevação na alta tensão de O2 causa dano a macromoléculas. Entre os fatores que interferem na lesão pode ser citado: dose e tempo de exposição; oxigenação dos tecidos pois quanto mais O2 disponível mais o tecido é radiossensível; fase do ciclo celular que a célula se encontra. O principio da radioterapia é de que quanto mais o tecido é de que quanto maior for a atividade mitótica mais ele é radiossensível. No local da radiação as células com grande atividade mitótica sofrem inibição da proliferação (motivo de ulceras de irradiação terem difícil cicatrização) a aparece mitoses atípicas com núcleos polimórficos e células gigantes com núcleos bizarros, ocorre também alterações vasculares como vasodilatação, tumefação e vacuolização de células endoteliais.
Etiopatogênese geral das lesões – Aula 4
Os agentes biológicos podem produzir lesões de diferentes maneiras:
Ação direta de invasão de células (efeito citopático) mais comum por vírus, riquétsias, bactérias, protozoários.
Exotoxinas e endotoxinas, mais comum de bactérias micoplasma e alguns protozoários.
Reação inflamatória que ocorre através da ativação de componentes do sistema proteolítico de contato de células fagocíticas e endoteliais.
Integração ao genoma celular e alteração na síntese de proteína.
Autoagressão que é quando o epítopo do microorganismo é semelhante a moléculas do tecido.
Mecanismo de produção de lesão por vírus: 
O efeito citopático pode causar Fusão de células formando SINCÍCIOS que ocorre principalmente em infecções virais no sistema respiratório e hepatite viral na infância; a fusão ocorre pois proteínas são inseridas na superfície celular e possibilita a fusão das membranas plasmáticas.
O efeito citopático pode causar Modificação no esqueleto celular que são reflexo de modificações em microfilamentos e microtúbulos e podem causar, por exemplo, modificações nos cílios no caso de infecção respiratória.
O efeito citopático pode causar Acumulo de partículas virais completas ou incompletas que formam corpúsculos de inclusão no citoplasma ou núcleo; serve de diagnostico para viroses como raiva, herpes e citomegalovírus.
Lesões produzidas por bactérias: Exotoxinas são produzidas por bactérias Gram + e -, elas são proteínas sintetizadas e liberadas durante a fase exponencial do crescimento bacteriano e tem efeito citopático. Endotoxinas são liberadas somente por Gram- após a bactéria se desintegrar.
Reações inflamatórias: bactérias normalmente incitam reação inflamatória e causam outras lesões teciduais. Bactérias iniciam respostas inflamatórias pois eliminam substancias leucotaticas ou estimulam outras células a produzi-las.
Agentes químicos podem provocar lesões principalmente por dois mecanismos: ação direta sobre as células ou interstício causando transformações moleculares, degeneração ou morte celular, modificações no genoma (efeito carcinogênico), efeito teratogênico, ou então por ação indireta sobre as células ou interstício onde ele vai causar a indução de resposta imunitária humoral ou celular. O efeito do agente químico depende fatores como: dose, via de penetração e absorção, transporte, armazenamento, metabolização, excreção e características do individuo. Os efeitos previsíveis dependem da dose, são reproduzíveis em laboratório, os padrões de reação são iguais mesmo em pessoas diferentes, os efeitos são diretamente relacionados a idade, capacidade de metabolização do agente, existência de doença concomitante, presença de outros agentes químicos ou fármacos. Os efeitos imprevisíveis não tem relação direta com a dose, dependem de uma indução da resposta imunitária, estão mais relacionados a fatores genéticos.
Poluentes ambientais no ar atmosférico: causam efeitos principalmente no sistema respiratório agredindo o aparelho mucociliar reduzindo a capacidade de eliminação de contaminantes e favorece infecções respiratórias.
Monóxido de carbono (CO): incolor, sem sabor, inodoro, origem principal na queima de combustível fóssil; possui alta-toxicidade pois tem muita afinidade com a hemoglobina formando a carboxi-hemoglobina que é incapaz de transporta O2, a carboxi-hemoglobina pode causar Hipóxia Tecidual Sistêmica que é caracterizada por lesões degenerativas, edema, hemorragia por lesão endotelial, mais intensa em órgãos sensíveis a hipóxia, um sintoma comum em caso de intoxicação é a cefaleia; pode atravessar a barreira placentária e pode causar lesões cerebrais graves no feto.
Ozônio (O3): formado a partir da radiação UV com O2; se acumula na camada de ozônio; protege a vida na terra; absorve os raios UV mais perigosos; o O3 que se acumula próximo ao solo que é perigoso, este é formado a partir da combinação de óxidos de N + compostos orgânicos voláteis + luz solar; a toxicidade do 03 é mediada pela produção de radicais livres.
Dióxido de enxofre (SO2): produzido a partir da queima do carvão e petróleo; na atmosfera pode ser convertido em acido sulfúrico e trioxido sulfúrico; causa sensação de queimação no nariz e garganta; causa broncoconstrição reduzindo a atividade respiratória; quem é asmático é mais sensível.
Pneumoconiose: é uma reação pulmonar não neoplásica à inalação de partículas orgânicas e inorgânicas, poeiras minerais, fumaças e vapores de produtos químicos. Patogenia para se desenvolver é necessário uma “grande” quantidade de poeira retida nos pulmões e vias aéreas, tamanho, densidade, forma agem diretamente no poder de flutuação dessas partículas; solubilidade da partícula e reatividade físico-química; efeitos adicionais de outros irritantes. As partículas podem chegar às porções terminais das vias aéreas e saco aéreo formando depósitos. Dependendo da solubilidade as partículas menores atingem rapidamente níveis tóxicos e causam lesões pulmonares agudas. As partículas maiores são mais resistentes a dissolução, podem persistir no interior do parênquima por anos e formar Pneumoconioses Colagenosas Fibrosantes.
Antracose: é a lesão pulmonar mais inócua produzida nos mineradores, pode ocorrer em tabagistas e moradores da zona urbana. Trata-se de um pigmento de carbono inalado que vai ser englobado por macrófagos e se acumular em locais como tecido conjuntivo, vasos linfáticos e tecido linfóide.
Silicose: inalação de dióxido de silício cristalina (sílica); é uma pneumoconiose fibrosante nodular de progressão lenta; trabalhadores mais propensos são os jateadores de areia.
Chumbo: menos comum em adultos; é ocupacional na fabricação de baterias, radiadores de carro e latas; a maioria do chumbo absorvido para nos dentes e ossos em desenvolvimento, a meia vida nesse caso é de 20-30 anos; se ocorrer em altos níveis causa distúrbio no SNC ou neuropatias periféricas; interfere na remodelação normal de cartilagem, epífises e trabéculas ósseas de crianças causando as “linhas de chumbo” que são radiodensas; o chumbo inibe a cicatrização de fraturas; ele inibe a atividade de 2 enzimas envolvidas na síntese da heme sendo a anormalidade mais evidente a supressão da síntese de hemoglobina causando anemia hipocrômica microcítica.
Etiopatogênese geral das lesões – Aula 5
Tabaco
É a causa exógena mais comum de câncer em humanos; responsável por mais de 90% dos casos de CA de pulmão; inalação passiva pode causar CA; responsável por mais de 5 milhões de mortes por ano através do CA de pulmão, doenças cardiovasculares e problemas respiratórios; tabagismo é a maior causa evitável de morte humana.
A nicotina não é a causa direta das doenças relacionadas ao tabaco, ela é mais responsável pelo vicio e promoção do tumor; a nicotina age nos receptores docérebro os fazendo liberar catecolaminas que irão causar os efeitos agudos do tabagismo como aumento da pressão sanguínea contratilidade e debito cardíaco.
O tabaco possui uma capacidade irritante direto na mucosa traqueobrônquica que resulta em inflamação e aumento na produção de muco (bronquite); ele também aumenta o recrutamento de leucócitos para o pulmão e causa um aumento na produção de elastase e lesão no tecido pulmonar (Enfisema pulmonar); os hidrocarbonetos policíclicos e nitrosaminas (componentes do cigarro) estão relacionados com desenvolvimento de pulmão.
Está diretamente relacionado com aterosclerose que pode levar ao IAM devido o aumento da agressão plaquetária, redução do fornecimento de 02 ao miocárdio, aumento da demanda de 02, redução dos limiares da fibrilação ventricular.
O tabaco na gravidez causa um atraso do crescimento intrauterino; efeitos teratogênicos; o peso de bebês de mulheres que pararam de fumar antes da gestação é normal.
Álcool 
Após ser consumido o etanol é absorvido diretamente pelo estomago e intestino delgado e é distribuído para todos os tecidos e fluidos do corpo em proporção direta ao nível sanguíneo.
O etanol é metabolizado pelo fígado pela álcool desidrogenase (ADH) em Acetaldeído e este em Acetato; 3 sistemas de enzimas metabolizam o álcool no fígado: Catalase, Sistema Microssômicos de Oxidação do Etanol (MEOS) e a álcool desidrogenase (ADH).
Acetaldeído: possui vários efeitos tóxicos no organismo além de ser responsável pelos efeitos agudos, tem relação com o desenvolvimento do câncer oral.
Quando o etanol sofre oxidação alcoólica pelo ADH em acetaldeído ocorre uma redução de NAD e aumento de NADH; o NAD é necessário para a oxidação de ácidos graxos no fígado e conversão de lactato a piruvato, a deficiência do NAD é a principal causa de esteatose hepática em alcoólatras podendo ocasionar também acidose lática.
Alcoolismo agudo: no fígado aparece gotículas de gordura; pode ocorrer o aparecimento de gastrite e ulceração aguda; ocorre uma ação depressiva de do SNC pois há uma desordem no comportamento motor e intelectual, os centros medulares que controlam a respiração podem ser deprimidos podendo chegar a parada respiratória.
Alcoolismo crônico: sofrem de alta morbidade e vida mais curta. No fígado é o local principal de lesão crônica, esteatose hepática, hepatite alcoólica, cirrose, aumento do risco de desenvolver carcinoma hepatocelular. No Trato gastrointestinal ocorre gastrite, ulceras gástricas ou varizes esofágicas que tem relação com a cirrose. Deficiência de vitamina B1 (Tiamina). Pancreatite aguda e crônica. Redução do nível de HDL aumentando a probabilidade de doença cardíaca coronariana. Na gestação Síndrome alcoólica fetal que é a combinação de microcefalia, atraso no crescimento, anormalidades faciais, redução de funcao mental.
Necrose e Apoptose – Aula 6
Através de técnicas histoquímicas as alterações podem ser observadas em minutos ou horas após uma lesão isquêmica, mas pode-se levar muito tempo para que as alterações sejam vistas em microscópio óptico ou exame macroscópico.
Nas lesões celulares reversíveis ocorrem as seguintes mudanças:
Tumefação celular: de difícil observação no microscópio óptico; mais evidente ao observar o órgão inteiro; pode ser observado vacúolos claros dentro do citoplasma; alterações hidrópica/degeneração; aumento da coloração eosinofílica.
Edema celular: primeira manifestação de quase todas as formas de lesão celular; é reversível; é uma alteração difícil de ser vista na microscopia pois aparece somente pequenos vacúolos claros no citoplasma; ela é mais aparente na macroscopia e atinge varias células pois vai tornar o órgão pálido, com turgor aumentado e mais pesado.
Na membrana plasmática (MP) haverá formação de bolhas e perda das microvilosidades.
Dilatação do reticulo endoplasmático com consequente desprendimento de ribossomos e figuras de mielina intracitoplasmática.
Alterações nucleares.
Degeneração gordurosa: lesões hipóxicas, metabólicas e toxicas vão fazer surgir vacúolos lipídicos grandes no citoplasma.
Necrose: o aspecto morfológico é devido a desnaturação de proteínas intracelulares; digestão enzimática das células lesadas; ocorre rompimento de MP (inflamação); lisossomos fazem digestão celular (tecidos e leucócitos). Devido a presença de RNA no citoplasma e ligação da eosina as proteínas citoplasmáticas desnaturadas haverá aumento da eosinofilia; aparência vítrea (perda dos grânulos de glicogênio); vacúolos citoplasmáticos com aspecto de corrosão; calcificação da célula morta devido as figuras de mielina pois elas são fagocitadas ou degradadas em acido graxo que podem sofrer calcificação e formar sais de cálcio.
Alterações nucleares da necrose: Picnose que é o volume nuclear reduzido, hipercorado, e cromatina condensada; Cariorexe que é a distribuição irregular da cromatina e perda dos limites regulares; Cariólise que é a dissolução da cromatina, perda de coloração que pode ate desaparecer.
Necrose por coagulação: a causa mais frequente dessa necrose é por isquemia; macroscopicamente a área atingida é esbranquiçada e faz saliência na superfície do órgão; a região necrótica normalmente é envolta por um halo avermelhado. Microscopicamente ocorre cariólise, o citoplasma parece coagulado (acidófilo, granulosos e gelificado), na fase inicial o contorno celular é nítido mas depois se perde esta característica.
Necrose Liquefativa: a região necrosada ganha uma consistência mole, semifluída, comum após anóxia no tecido nervoso, suprarrenal ou mucosa gástrica. O aspecto liquefeito ocorre por conta da liberação de enzimas lisossômicas.
Necrose Caseosa: “aspecto de queijo”; microscopicamente as células necróticas vão se transformar em uma massa homogênea, acidófila, com alguns núcleos picnóticos e na periferia é possível ver cariorrexe; as células perdem o contorno e detalhes estruturais; necrose comum na tuberculose.
Necrose Gangrenosa: não é um padrão especifico de morte celular; o termo gangrena é aplicado a um membro que perdeu o suprimento sanguíneo e sofreu necrose tornando uma típica necrose por coagulação; se houver uma superposição por infecção bacteriana ocorre a necrose liquefativa.
Necrose Gordurosa: forma de necrose que compromete adipócitos; normalmente encontrada na pancreatite aguda necro-hemorrágica; por ação de lípases sobre triglicerídeos os ácidos graxos sofrem saponificação na presença de sais alcalinos originando depósitos esbranquiçados ou manchas com aspecto de “pingo de vela”.
Necrose Fibrinóide: forma especial de necrose; geralmente observada em respostas imunes que envolvem vasos sanguíneos; ocorrem quando complexos de antígeno-anticorpo são depositados nas paredes das artérias.
Necrose Lítica: necrose de hepatócitos nas hepatites virais; sofrem lise.
Necrose Gomosa: tipo de necrose por coagulação em que o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma).
Mecanismos de lesões celulares
Diminuição de ATP: tecidos com maior atividade Glicolítica tem maior capacidade de sobreviver a perda de O2 e ao decréscimo de fosforilação oxidativa do que tecidos com capacidade limitada de glicólise. A bomba de Na na MP é dependente de ATP, com a depleção deste, se acumula Na e ocorre efluxo de K que no fim irá causar tumefação celular e dilatação do RE. Para tentar manter as fontes de energia vai ocorrer um aumento na glicólise anaeróbica causando o fim das reservas de glicose e acumulo de acido lático diminuindo o pH intracelular e a atividade de muitas enzimas. Falência na bomba de Ca leva a influxo de cálcio que causa danos a componentes celulares. Se a falta de ATP ocorre por muito tempo ou aumenta, vai acontecer o rompimento estrutural da síntese proteica que em outras palavras quer dizer que os ribossomos do RE vão se desprender e que os polissomos vão dissociar e virar monossomos após isso tudo ocorre o dano irreversível as membranas mitocondriais e lisossômicas e a célula sofre necrose.
Danos e disfunções mitocondriais: os danosque a mitocôndria sofre devido hipóxia, radiação, estímulos nocivos, resultam em anormalidade bioquímicas: Falha na fosforilação oxidativa que causa queda de ATP; fosforilação oxidativa anormal formam espécies reativas de O2 que causa prejuízos; lesão mitocondrial normalmente se deve ao chamado poro de transição de permeabilidade mitocondrial que causa a perda do potencial de membrana da mitocôndria, alteração de pH o que compromete a fosforilação oxidativa; as mitocôndrias possuem proteínas que quando liberadas no citoplasma informa a célula que há uma lesão e é ativada a via de apoptose. 
Influxo de Cálcio: o cálcio extracelular já utilizado retarda a morte celular; o Ca que está no citosol é mantido lá por transportadores ativos de Ca e em quantidades menores de Ca extracelular ou o que está nas mitocôndrias ou RE. Na isquemia algumas toxinas causam aumento no Ca citosólico inicialmente por conta do Ca armazenado intracelularmente e mais tarde por conta do Ca resultado do influxo aumentado na MP. Quando o Ca do citosol aumenta ele ativa enzimas com efeitos celulares prejudiciais, entre as enzimas estão: fosfolipases (danos a membranas), protease (cliva proteínas de membrana e citoesqueleto), endonucleases (fragmentação da cromatina e DNA), trifosfatases de adenosina (ATPase). O aumento de Ca intracelular ainda induz apoptose através da ativação direta das caspases e aumento de permeabilidade mitocondrial.
Radicais livres: quando gerados nas células atacam os ácidos nucleicos, proteínas e lipídeos celulares; as espécies reativas de O2 (ERO) é um tipo de radical livre derivado do O2. A principal via de produção de ERRO é através de pequenas quantidades nas células durante a reação de oxidação e redução, aqui o O2 é reduzido nas mitocôndrias adicionando 4 elétrons para formar H2O, no entanto, sempre sobra pequenas quantidades de intermediários tóxicos, entre os intermediários estão o superóxido convertido em peróxido de hidrogênio (H2O2) O dano causado por um radial livre é dependente das taxas de produção e remoção, se a produção de ERRO aumenta ou o sistema de remoção é ineficiente sobra radical livre “causando estresse oxidativo”, entre as circunstancias que aumentam a produção de radical livre pode citar absorção de energia radiante, metabolismo enzimático de substancias químicas exógenas, inflamação. Os radicais livres decompõe-se espontaneamente, mas a célula tem mecanismos para removê-los: os superóxidos dismutases (SODs) aumentam a taxa de decomposição de radicais livres; a glutationa peroxidase (GSH) é uma família de enzimas que protege as células de lesões e a Glutationa Peroxidase 1 catalisa a degradação de H2O2; a catalase nos peroxissomos converte H2O2 em água e oxigênio. As espécies reativas de O2 causam lesão principalmente de 3 maneiras: peroxidação lipídica das membranas onde ligações duplas de lipídios polinsaturados na membrana são vulneráveis aos ERO; Ligação cruzada e outras alterações de proteínas em que as proteínas mediadas por sulfidrila vão sofrer ligações cruzadas o que aumenta a degradação ou perda de atividade enzimática; lesões do DNA o radical livre interage com a timina no DNA mitocondrial e nuclear e quebra o filamento único.
Defeitos na permeabilidade da membrana: o aumento da permeabilidade e posterior lesão total da membrana é uma característica da maioria das lesões celulares que termina em necrose entre os mecanismos bioquímicos que podem danificar a MP pode-se citar: Diminuição da síntese de fosfolipídios pois sempre que há queda nos níveis de produção de ATP a produção de fosfolipídios cai; aumento da degradação de fosfolipídios: lesões celulares acentuadas tem relação com degradação dos fosfolipídios da membrana pois são ativados fosfolipases endógenas por conta do alto nível de Ca citosólico; ERO causam peroxidação lipídica; alteração do citoesqueleto os filamentos do citoesqueleto conectam a membrana plasmática ao interior da célula alem de ter funcao de arquitetura, motilidade e sinalização celular, proteases vão ser ativadas por conta do Ca citosólicos e pode danificar elementos do citoesqueleto; produtos da degradação de lipídios como ácidos graxos livres não esterificados, acil-carnitina e liso-fosfolipídio costumam se acumular nas células lesadas por conta da degradação fosfolipídica. Os sítios mais importantes da membrana: danos na membrana mitocondrial resultam em queda de ATP que causa necrose; danos a MP causam perca de equilíbrio osmótico, influxo de fluidos e íons e perda de conteúdo celular, as células também podem perder metabolitos que reconstituem o ATP; danos as membranas lisossômicas causa o extravasamento de suas enzimas para o citoplasma e ativação de hidrolases acidas que leva a digestão enzimática dos componentes celulares causando necrose celular.
Danos ao DNA e proteínas: as células possuem mecanismos que reparam as lesões de DNA, mas se o dano é muito grave para ser corrigida a célula começa o processo de apoptose, proteínas dobradas impropriamente tem processo parecido.
Apoptose
Em condições fisiológicas é um processo normal de eliminação das células que não são mais necessárias e mantém os tecidos em um numero constante.
Situações fisiológicas que causam: Embriogênese, involução dependente de hormônio no adulto, eliminação de linfócitos autorreativos potencialmente nocivos; morte de células que já fizeram seu papel.
Em condições patológicas a apoptose elimina células que são lesadas de modo irreparável sem causar efeitos colaterais no hospedeiro.
Situações patológicas que causam: morte produzida por vários estímulos (radiação, drogas, radicais livres), lesão celular em certas doenças viróticas (hepatite viral), morte celular em tumores; acumulo de proteínas anormalmente dobradas.
Características bioquímicas: independentemente do estimulo a apoptose resulta sempre em ativação de proteases que induzem modificações funcionais e morfológicas como a ativação de caspases que são enzimas que possuem cisteína no sitio ativo, são produzidas como pró-caspases e ativadas por deslocamento de moléculas inibidoras ou por clivagem proteolítica em sítios com acido aspártico. As caspases envolvidas no apoptose podem ser divididas em ativadoras (8,9 e 10) e efetuadoras (3,6 e 7) e que por sua vez ativam outras proteases que degradam outros substratos da célula como o DNA e as proteínas do citoesqueleto onde vão resultar as alterações mais importantes do apoptose.
Morfologia: ocorre encolhimento celular; a cromatina se condensa; são formados corpos apoptóticos; fagocitose das células apoteóticas ou corpos celulares pelos macrófagos. 
Via extrínseca do mecanismo de apoptose (via receptor de morte): receptores com domínio de morte pertencem a família TNF. O apoptose se inicia por ativação do receptor com o ligante do FAZ (FASL), este é localizado na superfície de linfócitos T que reconhecem autoantígenos e linfócitos T CD8 que destroem células neoplásicas, após estimulo o receptor sofre dimerização e alteração conformacional no segmento intracitoplasmático que expõe o domínio de morte (DD) que recruta uma proteína de adaptação que expõe sítios para ligação de uma proteína efetuadora do domínio de morte (DED) que vai se ligar a uma pró-caspase ativadora de 8 ou 10 através dos domínios CARD, com a caspase 8 ativada as caspases efetuadoras 3, 6 e 7 que são responsáveis por ativação das proteases completam o processo.
Via intrínseca do mecanismo de apoptose (via mitocondrial): lesão do DNA, acumulo de proteínas mal-dobradas, aumento da permeabilidade mitocondrial, liberação de moléculas pró-apoptóticas.