[farmaco] P1 aula 04 absorçao

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Absorção
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Absorção: evento pre-disposição
Diposição: eventos cinéticos que definem o movimento do fármaco após a absorção
Disposição: 1 – distribuição
	 2 - eliminação
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Taxa de eliminação
0
10
20
30
5
10
Taxa de eliminação (mg/tempo)
Concentração (mg/mL)
TE = Cl.C
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TE = Cl.C (instantânea)
dTE = Cl.dC
dt
dt
Se dt vai de zero a infinito
dTE = Quantidade total eliminada 
dt
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dTE = Quantidade total eliminada 
dt
Se usou-se administração i.v.
dTE = Dose
dt
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dTE = Cl.dC
dt
dt
Dosei.v = Cl.dC
dt
Area sob a curva
Conc vs. tempo
Dosei.v = Cl.ASC
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Cinética de absorção
Considerando formulações de disponibilização imediata: xaropes, elixires.
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A absorção por outras vias também é modificado pela apresentação
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20
10
5
Via oral (disponibilização imediata)
Via endovenosa
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Via oral (absorção de primeira ordem):
t1/2a = meia vida de absorção
Ka = constante de absorção
t1/2a = 0,693
Ka
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Taxa de absorção
0
10
20
30
5
10
Taxa de absorção (mg/tempo)
Quantidade que resta para ser absorvida (mg)
TA = Ka.Qa
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Tempo (h)
concentração (mg/mL)
20
10
5
TA > TE
TA < TE
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Tempo (h)
concentração (mg/mL)
20
10
5
TA = TE
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Quando TA = TE teremos
Concentração máxima = Cmax
Cmax ocorre no Tmax
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Tempo (h)
concentração (mg/mL)
20
10
5
TA = TE
Tmax
Cmax
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Um aumento da dose aumenta o Cmax mas não modifica o Tmax
A meia vida de absorção geralmente é muito menor que a meia vida de eliminação. A absorção geralmente é um processo mais rápido que a eliminação
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Biodisponibilidade
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Biodisponibilidade
Propriedade do fármaco que se refere a fração de droga administrada que se torna disponível ao local de ação
Quando toda dose oferecida por uma via que requer absorção atinge o local assume-se que a biodisponibilida (F) é igual a 1 ou 100%
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Lembrando que:
Quantidade total eliminada = Cl . ACS (C vs. T)
Quando F= 1, temos
Dosee.v. = Cl. ASC
Quando F ≠ 1, temos
F.Dosee.v = Cl.ASC
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Biodisponibilidade absoluta
(considera AUC da curva C vs T endovenoso)
Dividindo
Dosei.v. = Cl. ASCi.v
por
Fe.v.Dosee.v = Cl.ASCe.v
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Temos que:
Fe.v = ASCe.v. X Dosei.v.
 ASCi.v. Dosee.v.
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Fatores que interferem na absorção
Teoria da partição do pH (pouco importante para a absorção a partir do epitélio gastro intestinal)
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Efeito do pH na difusão de fármacos por membranas
 Maioria dos fármacos são bases ou ácidos fracos
De maneira geral, a molécula não ionizada é mais lipossolúvel que a com carga
Difusão por membrana influenciada pelo pKa e pelo gradiente do pH entre os diferente compartimentos
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Teoricamente drogas ácidas seriam pouco absorvidas no intestino.
 Porém: Intestino → maior superfície de contato é o fator preponderante. Logo, ionização decorrente do pH tem pouca relevância para absorção de drogas pelo TGI
Intestino → maior perfusão sanguinea (1 L/ minuto); A perfusão do estômago é de 150 mL por minuto
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Esvaziamento gástrico: Quanto mais lento o esvaziamento gástrico menor a velocidade de absorção
 Presença de alimentos (principalmente gordurosos) retarda o esvaziamento gátrico. Quando se deseja o efeito rápido prefere-se o uso via oral sob jejum.
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A permeabilidade em relação a área diminui do Duodeno em direção ao Colo
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Epitélio em borda de escova: grande superfície leva a uma absorção mais eficiente
Absorção obrigatoriamente envolve uma difusão por um meio lipofílico (membrana luminal do enterócito)
Lipofilicidade da droga
Tamanho da molécula
Em alguns casos ocorre absorção paracelular (exemplo: metformina)
Absorção facilitada por proteínas (saturável)
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Absorção enteral: ocorre no trato gastro-intestinal quando a droga e administrada por via oral
Principal barreira: epitélio intestinal (barreira entero sanguínea)
Epitélio simples (única camada de células)
 Enterócitos
Células produtoras de muco (globet cells)
Células endócrinas
Células tronco
Na face luminal: Células estão “conectadas” entre si por tigh-junctions presentes nas zonas ocludentes
 fosfolipídeos de duas células se fundem neste micro ambiente formando uma espécie de sincício. Desta forma forma-se uma barreira contínua que praticamente impossibilita a passagem de sustâncias no espaço entre as células sem que haja difusão por membrana.
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 Transportadores de efluxo
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Gliciproteína-P
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 Via de administração influencia a biodisponibilidade
 Destino da droga após atingir a corrente sanguínea: fluxo preferencial para o fígado resulta em grande metabolização (efeito de primeira passagem hepático)
 Capacidade da droga ser absorvida por determinada barreira 
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Absorção – passagem por “barreiras”
Variam de acordo com a via de administração
Intramuscular e subcutânea – absorção ocorre juntamente com o processo de difusão das drogas
Velocidade de absorção:
Endovenoso > intramuscular > subcutâneo
sublingual, bucal, retal > oral
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Efeito de primeira passagem intestinal
Antes da absorção as drogas podem ser metabolizadas pela flora intestinal ou perdida pelo trânsito
Após a difusão para o interior do enterócito as moléculas podem ser metabolizadas à produtos inativos antes de atingirem a corrente sanguínea
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F = Biodisponibilidade absoluta via oral que atinge a grande circulação
FF = Fração do fármaco que não é eliminado pelas fezes.
FG = Fração que não é metabolizada pelo enterocito
FH = Fração que não é metabolizado pelo fígado
F = FF.FG .FH
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Absorção a partir de sítios intramusculares e subcutâneos
Depende principalmente da perfusão tecidual
A permeabilidade do endotélio, em geral, é maior que a do epitélio do TGI
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Distribuição
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Distribuição: Processo de transferência reversível do fármaco em seu local de medida para tecidos periféricos
Exemplo: distribuição entre sangue e músculos
Lembrando que: eliminação é a perda irreversível do fármaco do local de medida
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Distribuição: duas fases
1ª fase: proporcional ao débito cardíaco e fluxo sanguíneo de cada território (Coração, fígado, rim e, talvez, SNC)
Nesta fase a distribuição da droga pela musculatura esquelética, tecido adiposo e pele está reduzida
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2ª Fase: Distribuição da droga depende de sua lipofilicidade, tamanho e capacidade de ligar-se a proteínas plasmáticas
Moléculas grandes (dextran) tem seu volume de distribuição restrito ao volume plasmático pois não ultrapassam as paredes dos endotélios.
Moléculas que se ligam com alta afinidade a proteínas circulante também têm seu volume de distribuição restrito ao volume plasmático.
Moléculas hidrofílicas, em geral, não penetram no volume intracelular facilmente (insulina).
Moléculas muito lipofílicas – distribuição uniforme.
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Fármacos ácidos ligam-se preferencialmente à albumina
Fármacos alcalinos ligam-se preferencialmente à glicoproteína a1 ácida
Alta ligação a proteínas plasmáticas: menor velocidade de eliminação
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Ex. Ácido 4-fenil-butírico (usado no tratamento da fibrose cística) acumula-se preferencialmente no retículo endoplasmático.
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Apresentação do fármaco também determina sua velocidade de absorção
Uso de formulações sólidas geralmente retardam a absorção do fármaco administrado por via oral em relação a apresentação líquida
Antes do fármaco ser absorvido, o corpo sólido deve ser
Desintegrado
Dissolvido
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**
Distribuição: absorção dos tecidos a partir do sangue
Ocorre principalmente no leito capilar
Leito capilar: maior disponibilidade da droga devido a maior superfície de contato (decorrente da ramificação vascular) e menor velocidade de fluxo sanguíneo.
Barreira sangue-tecido
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Barreira sangue-tecido
Endotélio capilar e membrana basal
Tipo de capilar influencia a capacidade da droga se distribuir pelos diferentes tecidos 
Leito capilar da musculatura cardíaca: células endoteliais possuem atividade endocítica. Endocitose de gotas de sangue contendo a droga (distribuição pelo tecido cardíaco e pouco influenciada pelas propriedades físico-química das moléculas).
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Leito capilar do pâncreas, glândulas endócrinas e TGI: Células justapostas porém com poros (capilares fenestras pequenas ou médias). Membrana basal íntegra. (passagem de moléculas pequenas).
Leito capilar do SNC: células endoteliais justapostas e sem poros e sem atividade endocítica. Acesso da droga se dá exclusivamente por transporte mediado por proteína ou difusão por membrana.
Leito capilar do fígado: Grande fenestras (100 nm) e ausência de membrana basal (trânsito livre de drogas do sangue para o interstício hepático).
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Difusão por membranas celulares
Determinado pela lipofilicidade, pelo tamanho e pelo gradiente de concentração da droga
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Difusão por proteínas facilitadoras
Determinada pela concentração da droga
Passível de saturação e de inibição competitiva
Sistema específico para cada droga
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Difunde para o interior do enterócito e ultrapassa a barreira hemato-enceláfila através de transportadores de L-amino-ácidos 
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Amino-glicosídeos (altamente polares): baixa absorção entérica:
 Usados na via oral para diminuir a flora intestinal intencionalmente.
 Usado por via endovenosa
Transportado para o interior de células através de sistemas de carregamento de oligopeptídeos alcalinos – células tubulares do rim (nefrotoxicidade) é células do aparelho vestibular (ototoxicidade).
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Sistemas de transporte acoplado a internalização de receptores e a transcitose
 Transcitose: Formação de endossomos, fusão com fagossomos (eventual metabolização da droga)
Internalização de receptores: endocitose do complexo ligante-receptor, formação de endossomo, aumento da concentração de prótons dentro da organela (baixo pH) desligamento do complexo antígeno receptor. Liberação da droga livre no ambiente intracelular. Reciclagem do receptor
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Anestésicos locais 
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pH extracelular aprox. = 7.4
pH intracelular aprox. = 7.2
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 Distribuição - Limitação pela perfusão
Capilares não funcionam como barreiras efetivas para o fármaco
Velocidade de apresentação: Vp
Vp = Q x Ca
Q = fluxo sanguineo (V/t)
Ca = concentração arterial (m/V) 
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 Distribuição - Limitação pela perfusão
Velocidade de saída = Vs
Vs = Q x Cv
Q = fluxo sanguíneo (V/t)
Cv = concentração venosa (m/V) 
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 se Vp > Vs então o farmaco de distribui para este tecido
Velocidade líquida de captação: Vt
Vt = QxCp – QxCs
Vt = Vp – Vs
Quantidade do fármaco no tecido = volume do tecido x Ct
Kp = constante de afinidade ao tecido (Ct/Cv)
Ou seja: Quantidade do fármaco no tecido = Vol do tec. x Kp x Cv
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 Kt = constante de distribuição
Kt = Vs/Quantidade no tecido
Kt = QxCv/(Vt x Kp x Cv)
Kt = Q/(Vt x Kp) 
Quanto maior o Kt mais rápido o fármaco deixa o tecido
Quanto maior o Kp mais lentamente o fármaco deixa o tecido