[farmaco] P3 2013 Fármacos antiarrítmicos

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Farmacologia dos Antiarrítmicos
André A. Schenka
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Arritmias cardíacas
Definição:
Alterações de frequência e/ou ritmo cardíacos decorrentes de anomalias na origem ou condução do impulso elétrico responsável pela contração cardíaca coordenada e eficiente
Incluem: de extrassístoles (“palpitações”) a arritmias letais 
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Arritmias cardíacas
Principais causas:
Isquemia miocárdica
Hipotensão
Insuficiência cardíaca
Distúrbios eletrolíticos (K+, Ca2+)
Toxicidade farmacológica (digoxina, cafeína, álcool e antiarrítmicos)
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Arritmias cardíacas
Importância na prática clínica:
80% dos casos de infarto agudo do miocárdio (IAM)
50% pacientes anestesiados
25% pacientes tratados c/ digitálicos
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Tratamento
Não farmacológico
Cardioversão elétrica/ desfibrilação
Marcapasso
Ablação por cateter de radiofrequência
Farmacológico
Drogas antiarrítmicas
Efeito pró-arritmogênico
Quando e como tratar (?)
Segurança diagnóstica, conhecimento fisiopatológico
Riscos/Benefícios
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Sumário
Eletrofisiologia cardíaca
Mecanismos básicos das arritmias
Farmacologia básicas das drogas antiarrítmicas
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Eletrofisiologia do músculo cardíaco
Acoplamento excitação  contração
Excitação: 
Modificação transitória no potencial transmembrana de repouso que se propaga  potencial de ação
Potencial de ação:
Despolarização: meio intracelular (-)  (+)
Repolarização: meio intracelular (+)  (-)
Repouso (-)
Atividade elétrica
Atividade mecânica
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Potencial de ação cardíaco (características)
Pode ser gerado de forma espontânea (sem estímulo externo/neural) em células do miocárdio = Automatismo ou Marcapasso
Fisiologicamente: NSA
É propagável de célula a célula ( “gap junctions”)
No maior eixo da célula (maior concentração de GJ nas extremidades
É possível graças ao movimento de íons através da sarcolema:
Canais iônicos voltagem-dependentes
Seletivos: Na+, K+, Ca2+
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Canais iônicos: estados funcionais (modelo: canal de Na+)
Repouso (fechado)
Ativado (aberto)
Inativado (fechado)
REPOUSO
ATIVADO
INATIVADO
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Canais iônicos: estados funcionais
Quando a maioria dos canais das células está retornando para repouso: período refratário (despolarização/excitação e contração do miocárdio impossibilitadas).
 a duração do período refratário determina a frequência máxima de potenciais de ação.
REPOUSO
ATIVADO
INATIVADO
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Potencial de ação
A colocação de um microeletrodo no intracelular permite a detecção de modificações de voltagem que caracterizam o PA durante o ciclo cardíaco
Cada modificação representa uma fase do PA
Cada fase é caracterizada pela movimentação de um ou mais íons específicos através da sarcolema (que ocorre frente a abertura de canais seletivos)
Fases do potencial de ação
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Fases do potencial de ação
Fase 0 (despolarização rápida)
Fase 1 (repolarização precoce ou parcial)
Fase 2 (platô)
Fase 3 (repolarização tardia ou completa)
Fase 4
Repouso (miocardiócitos)
Despolarização lenta (sistema de condução)
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Repouso (Fase 4) - miocardiócito
Meio intracelular negativo (~-90mV):
Ação da Na+/K+ ATPase; envia:
3 Na+ para fora da célula
2 K+ para dentro da célula
Proteínas negativas mobilizadas no interior da célula
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Fase 0
Ou despolarização rápida
Abertura de canais de Na+ voltagem-dependentes
Influxo de Na+
Inativação dos canais de Na+  início do período refratário
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Período refratário (PR)
PR efetivo (PRE)
eeeeeFase 1 ao início de um novo PA
PR absoluto (PRA)
Fase 1 ao fim 
da fase 3
PR relativo (PRR)
Entre o fim do PR absoluto e o fim efetivo
PR
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Período refratário (PR)
PR efetivo (PRE)
Final da fase 0 ao início de um novo PA
Em condições fisiológicas, não há nova despolarização
PR absoluto (PRA)
Fase 1 ao fim da fase 3
PR relativo (PRR)
Entre o fim do PR absoluto e o fim efetivo
PRE
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Período refratário (PR)
PR efetivo (PRE)
Final da fase 0 ao início de um novo PA
Em condições fisiológicas, não há nova despolarização
PR absoluto (PRA)
Final da fase 0 ao fim da fase 3 (real)
PR relativo (PRR)
Entre o fim do PR absoluto e o fim efetivo (relativo)
PRE
PRA
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Período refratário (PR)
PR efetivo (PRE)
Final da fase 0 ao início de um novo PA
Em condições fisiológicas, não há nova despolarização
PR absoluto (PRA)
Final da fase 0 ao fim da fase 3 (real)
PR relativo (PRR)
Entre o fim do PR absoluto e fim do efetivo (relativo)
PRE
PRA
PRR
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Fase 1
Ou repolarização precoce ou parcial
Inativação de canais de Na+
Influxo de Cl-
Efluxo de K+ 
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Fase 2
Ou platô
Equilíbrio entre:
Influxo lento de Ca2+
Efluxo de K+
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Fase 2
Influxo de Ca2+:
Canal do tipo L 
Abre em -40mV
Liberação de Ca2+ de reservatórios ic (canais rianodina)
Contração cardíaca
Efluxo de K+
Canais volt-dep
Canais de potássio retificadores (ativação lenta)
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Fase 3
Ou repolarização tardia (rápida)
Inativação de canais de Ca2+
Efluxo de K+ sem oposição
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Fase 4
Nos cardiomiócitos: “repouso”
Bomba Na+/K+
*Efluxo de K+ (corrente de “vazamento”)
Canal de Na+
Inativado  Repouso
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Fase 4
Células do sistema de condução: “despolarização diastólica lenta”
efluxo de K
Ativação de canais de Na+ e Ca2+
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Automatismo
Despolarização diastólica:
 efluxo de K+
 Corrente de influxo:
Na+
Ca2+
Despolarização + rápida: ativação de canais de Ca2+
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Automatismo
Miocardiócitos:
Fase 0 – Na+
Fase 4 – tende a ser + plana
Céls. Marcapasso:
Fase 0 – Ca2+
Fase 4 – despolarização lenta (retorno automático ao limiar de desp. Rápida)
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Automatismo
A despolarização diastólica lenta é a essência do automatismo fisiológico. 
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Automatismo
Definição:
Capacidade de modificar o potencial de membrana em direção e um estado de excitação, sem a necessidade de estímulo externo
Células do sistema de condução (células marcapasso)
Células do nó sinoatrial (NSA):
Excitam-se mais precocemente: 80-100 disparos/min
NSA  marcapasso (ritmo sinusal)
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Modulação do automatismo pelo SNA
NE via receptores β1
([Ca2+])
ACh via M2
(efluxo de K+ e bloqueio indireto de Ca2+ )
Simpático
Parassimpático
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M2
Modulação do automatismo (SNA)
 + Ach: ativação de canais de K+
	
KACH - corrente de efluxo secundária, durante a fase 3
(favorece hiperpolarização, se contrapõe a despolarização da fase4) 
M2
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Condução cardíaca
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Mecanismos arritmogênicos
Arritmias - Classificação
Frequência cardíaca
Taquiarritmias ()
Bradiarritmias ()
Sítio anatômico da anomalia
Ventricular
Juncional (NAV)
Atrial
Diagnóstico: achados eletrocardiográficos
Quadro clínico: palpitações, hipoperfusão cerebral
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Arritmias
Tipos mais importantes:
Extrassístoles: batimentos cardíacos prematuros, não efetivos, mas sem comprometimento hemodinâmico significativo, muitas vezes nem percebidois pelos pcts;
Taquiarritmias*:
Fibrilação atrial
Taquicardia supraventricular
Fibrilação ventricular
Taquicardia ventricular
Bradiarritmias:
Bloqueios cardíacos (vários tipos)
Assistolia
+ frequentes
+ graves
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Mecanismos fisiopatológicos
Automatismo anômalo
Atividade deflagrada
Re-entrada
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Automatismo anômalo
Automatismo exacerbado
Focos ectópicos
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Automatismo exacerbado
Despolarização diastólica (fase 4) favorecida (+ rápida)
Causas:
Atividade β-adrenérgica (atividade física, dor no IAM) 
Hipopotassemia (diurético) – condutância /permeabilidade
Distensão de fibras musculares cardíacas (ICC)
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Atividade marcapasso ectópica
Fora do Nó SA: marcapasso fisiológico
Outros tecidos podem assumir este papel:
Mecanismo de defesa
Taquiarritmias
Causas:
atividade simpática (β1)
Despolarização parcial
Isquemia
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Atividade deflagrada
Definição:
= Despolarizações consecutivas (sem descanso elétrico da célula) desencadeadas por pós-potenciais.
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Pós-potenciais são oscilações do potencial de membrana durante ou após o potencialde ação.
Os pós-potenciais são dependentes de um potencial de ação precedente.
Qto menor o intervalo entre dois PA, maior será a magnitude do Pós-potencial.
A partir de um certo valor de despolarização, pode ocorrer o desenvolvimento de PA consecutivos (= atividade deflagrada).
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Atividade deflagrada
O pós-potencial pode ocorrer:
Na fase 3: pós-potencial precoce
Na fase 4: pós-potencial tardio
Causa: [Ca2+] intracelular
[Ca2+]ic  bomba de troca Ca2+/Na+ ou ativação de canal de Na+ (canal inespecífico)  corrente de influxo  despolarização
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Atividade deflagrada
No pós-potencial precoce:
[Ca2+]ic  Fatores que  a fase 2 (platô)
 de fase 2 no ECG: intervalo QT
 QT  [Ca2+]ic  atividade deflagrada
QT
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Atividade deflagrada
Prolongam o intervalo QT:
Drogas (sotalol, quinidina)
Hipopotassemia, hipercalcemia
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Atividade deflagrada
Exemplo de arritmia por atividade deflagrada:
Taquicardia ventricular polimórfica (‘Torsades de pointes’) – pós-potencial precoce
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Atividade deflagrada
No pós-potencial tardio:
[Ca2+]ic  Fatores que FC
Causas:
Atividade física intensa
Glicosídeos cardíacos
Hipopotassemia
Hipercalcemia
Catecolaminas
Exemplo de arritmia: taquicardia ventricular associada ao exercício
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Re-entrada
Definição:
Alteração na condução do impulso caracterizada por uma onda que circula uma área inerte do miocárdio
80-90% das arritmias clínicas têm mecanismo de re-entrada
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Re-entrada
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Re-entrada
Estratégias de ação farmacológica:
PRE: bloqueio bidirecional
PRE: revertendo o bloqueio unidirecional.
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Farmacologia básica
Drogas antiarrítmicas
Classificação (Vaughan Wiliams, 1970):
Classes I a IV
Baseada no mecanismo de ação (predominante)
Problemas:
Algumas drogas apresentam mais de um mecanismo de ação 
Algumas drogas não se encaixam em nenhuma das classes
Em algumas drogas o mecanismo exato ainda não está totalmente esclarecido
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Drogas antiarrítmicas
Classificação (Vaughan Wiliams, 1970):
Classe I: bloqueiam canais de Na+ voltagem-dependentes
Ia (quinidina)
Ib (lidocaína)
Ic (flecainida)
Classe II: antagonistas β-adrenérgicos (propranolol)
Classe III: bloqueadores de canais de K+; prolongam PA, PRE (amiodarona, sotalol)
Classe IV: antagonistas de cálcio (verapamil)
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Classe I
Bloqueiam canal de Na+ volt-dep
>ria tem preferência pelos estados aberto ou inativado (princípio uso-dependente) – atuam em situações de FC
Lentificam fase 0
Tratamento de arritmias ventrículares pós-infarto
Classe I
Classe Ia (mais antiga):
quinidina, procainamida e disopiramida 
Classe Ib (mais utilizada):
lidocaína, tocainida, mexiletina
Classe Ic (menor margem de segurança):
propafenona, flecainida
Pouca afinidade pelo estado inativado
Não discrimina tecidos doentes de normais
Classe I (Farmacocinética)
Ia
Ib
Ic
Dissociação intermediária
(induz bloq bidirecional)
Dissociação rápida
(desfaz o bloq unidirecional)
Dissociação lenta
(muito arritmogênicos)
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Classe II
Antagonistas beta-adrenérgicos
despolarização de fase 4  automatismo exacerbado por tônus simpático
Propranolol (prevenção de arritmias pós-infarto)
Classe III
Inibem correntes repolarizantes de K+ (prolongam a fase 3)
QT: risco de ‘torsades de pointes’
Amiodarona (taquiarritmias supraventriculares e ventriculares refratárias)
Classe IV
Bloqueio de canais de Ca2+ tipo L 
Lentifica fases 4, 0 e 2
Verapamil (arritmias por atividade deflagrada)
Obrigado.
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