Pâncreas Endócrino

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PÂNCREAS ENDÓCRINO 
Profa. Dra. Cristina Bardou Pizarro
Objetivos
Identificar os principais hormônios secretados pelo pâncreas endócrino, suas células de origem e sua natureza química.
Compreender os mecanismos nutricionais, neurais e hormonais que regulam a liberação dos hormônios pancreáticos.
Citar os principais órgãos-alvo de ação da insulina e do glucagon, bem como seus principais efeitos fisiológicos. 
Identificar a sequência temporal para o início e a duração das ações biológicas da insulina e do glucagon.
Identificar os estados patológicos provocados pela hipersecreção, secreção deficiente ou diminuição da sensibilidade à insulina e descrever as principais manifestações de cada uma delas.
PÂNCREAS ENDÓCRINO
Retroperitonial
Dividido em três porções:
Cabeça, localizada atrás do duodeno;
Corpo, parte média localizada sobre a coluna vertebral
Cauda, projetada à esquerda até alcançar o íleo do baço
INTRODUÇÃO
Pâncreas:
Exócrino: maior parte da glândula; importante na digestão e absorção de macro e micronutrientes do TGI
Endócrino: ilhotas pancreáticas ou de Langerhans. Cerca de 2 milhões de ilhotas compostos de células alfa, beta, delta e F
secretam respectivamente glucagon, insulina, amilina, somatostatina e polipeptídeo pancreático.
As ilhotas se distribuem difusamente (maior quantidade na cauda) com aproximadamente 2.000.000 de células que equivale a 1 a 2% do peso do pâncreas
 α – GLUCAGON (~20%)
 β – INSULINA E AMILINA (60-75%)
 δ (ou D) – SOMATOSTATINA – SS (8-10%)
 φ (ou F) - PEPTÍDEO PANCREÁTICO - PP (< 2%)
Liberação de insulina e glucagon
Principal função é a manutenção da homeostasia da glicose
Compreende 1 a 2% da massa do pâncreas
Este processo envolve um equilíbrio regulado entre:
Liberação hepática de glicose (glicogênio e gliconeogênese)
Absorção dietética da glicose
Captação e processamento da glicose pelo músculo esquelético e tecido adiposo
PÂNCREAS ENDÓCRINO
Fase 1: liberação rápida de insulina (5%) – ocorre em alguns minutos
Fase 2: liberação de insulina recém sintetizada – se estende por uma hora ou mais
ESTRUTURA DA MOLÉCULA DE PRÓ-INSULINA E INSULINA
Pró-insulina = peptídeo C + insulina
Peptídio-C
A insulina foi descrita em 1893 pelo francês Gustave Laguesse
Ilha em latim é Insula = insulina
A insulina é formada pela cadeia A (21aa) e cadeia B (30aa)
Gene para a síntese de insulina está no cromossomo 11
Circula em sua forma livre
Meia-vida de 3-8 minutos
Degradada pelo fígado (mais de 50% durante sua primeira passagem)
Degradação adicional nos rins e recpetores de tecidos-alvo
Insulina e peptídeo-C são liberados na circulação portal do fígado porém o pepetídio-C não é prontamente degradado no fígado, assim sua meia-vida é longa (35 minutos)
A INSULINA
A INSULINA
Biosíntese: Pré-pró-insulina
 Pró-insulina Insulina + Pep C
Secreção: A glicose é o principal regulador da secreção
 glicose 70 mg/dL estimula a secreção
 GLUT 2 – transporta glicose para dentro da célula B
 gera ATP 
 para a liberação da insulina dos grânulos
Ação: Secretada na veia porta e 50% degradada pelo fígado
 Em circulação e se liga aos receptores em tecidos alvo
 GLUT 4 – ativada pela ligação da I /receptor
 busca a glicose na superfície celular
Controle metabólico da secreção de insulina
- A glicose é o principal secretagogo da insulina
- Glicose normal em jejum de 8 a 12h = 80 a 99mg/dL
- Acima destes valores se inicia a secreção de insulina
Outros fatores que aumentam o influxo de cálcio e liberam insulina: acetilcolina,colecisticinina, peptídeo gastrointestinal e o GLP-1 (peptídeo semelhante ao glucagon)
Mecanismo de ação tecidual da insulina
As ações da insulina nos órgãos-alvo são anabólicos, promovendo a 
síntese de carboidratos, lipídeos e proteínas.
Efeitos da Insulina
Efeitosmetabólicos
Ainsulinaestimula
Ainsulinainibe
Metabolismodoscarboidratos
Transportedeglicosenotecidoadiposoe nomúsculo
A taxa deglicólisenomúsculoe notecidoadiposo
Asíntesedeglicogênionotecidoadiposo, nomúsculoe nofígado
Adegradaçãodoglicogênionomúsculoe nofígado
A taxa deglicogenóliseegliconeogênesenofígado
Efeitosmetabólicos
Ainsulinaestimula
Ainsulinainibe
Metabolismodoslipídios
Asíntesedeácidosgraxose detriacilglicerolnostecidos
Acaptaçãodetriglicerídiosapartirdosanguenotecidoadiposoe nomúsculo
Avelocidadedasíntesedecolesterolnofígado
Alipólisenotecidoadiposodiminuindonéveisplasmáticosdeácidosgraxos
Aoxidaçãodosácidosgraxosnomúsculoe nofígado
Acetogênese
Efeitos da Insulina
Efeitosmetabólicos
Ainsulinaestimula
Ainsulinainibe
Metabolismodasproteínas
Transportedeaminoácidosnostecidos
Asíntesedeproteínanomúsculo, notecidoadiposo, nofígadoeemoutrostecidos
Adegradaçãodaproteínanomúsculo
Aformaçãodeureia
Efeitos da Insulina
A insulina medeia cerca de 40% do processamento da glicose, cuja maior parte (80 a 90%) ocorre no músculo esquelético
O descolamento da glicose para o interior da célula é mediado por GLUTs.
Efeitos da Insulina
DISTRIBUIÇÃO E CARACTERÍSTICAS DOS PRINCIPAIS TRANSPORTADORES DE GLICOSE
Transportadores
Distribuiçãonostecidos
Características
GLUT-1
Cérebro,eritrócitosecélulasendoteliais
Glicoseessencial
GLUT-2
Rins,epitéliodointestinodelgadoecélulaspancreáticas
Glicosedebaixaafinidade
GLUT-3
Neurôniose placenta
Glicosedealtaafinidade
GLUT-4
Músculosesqueléticoeadiposo
Glicose-insulino-dependente
GLUT-5
Intestinodelgado,esperma,rins,cérebro,adipócitosemúsculo
Frutose
GLUT-7
Retículoendoplasmáticoefígado
Microssômicodeglicose
Secreção de insulina
Fatoresestimulantes
Fatoresinibitórios
Hiperglicemia
Hipoglicemia
Aminoácido
Jejum
AGLecetoáciods
Exercícios
Hormôniodocrescimento
Somatostatina
Peptídioinibidorgástrico
Agonistasalfa-adrenérgicos
Potássio
Estimulaçãovagal,acetilcolina
Obesidade/resistênciainsulínica
AÇÕES FISIOLÓGICAS DA INSULINA
Aumento da captação de glicose principalmente nas células adiposas e musculares;
Maior permeabilidade da membrana a aminoácidos, íons potássio e fosfato;
Alterações dos níveis de atividade de enzimas metabólicas intracelulares;
Síntese de novas proteínas
Consequências da privação de Insulina
Diabetes Melito
É um grupo de doenças metabólicas caraterizada por hiperglicemia
Pode ser resultante do defeito da secreção de insulina, defeito na ação da insulina e de ambos
Tipo 1, tipo 2, outros tipos de DM e diabete gestacional
Principais características
DM tipo 1
DM tipo 2
Predomínio em idade < 20 anos
Deficiência absoluta de insulina (destruição auto-imune)
Indivíduo magro
Sintomas: polidipsia, poliúria, polifagia e emagrecimento
Descompensação tipo cetoacidose
Herança associada ao sist. HLA
Predomínio em idade > 40 anos
Deficiência relativa + resistência à insulina
Indivíduo geralmente obeso, sedentário e hipertenso
Início insidioso, às vezes assintomático ou por complicações crônicas
Descompensação tipo coma hiperosmolar
Herança poligênica
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Os dois principais tipos de DM apresentam características contrastantes que orientam o diagnóstico clínico. Por exemplo: diferentes idades ao diagnóstico; deficiência absoluta de insulina no DM tipo 1 e relativa no tipo 2, associada à resistência à insulina; distintos níveis de IMC, intensidade dos sintomas, modo de descompensação e de herança.
Diabetes é em sua maioria DM2 (85–95%).1
A prevalência do diabetes está aumentando
25
1. IDF Diabetes Atlas, 2015. 7th Edition. http://www.idf.org/diabetesatlas..
2015
1 em cada 11 adultos tem diabetes
2040
1 em cada 10 adultos terá diabetes
415 milhões1
642 milhões1
Empa slides
5 May 2015
25
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DIABETES E MORBIDADE
Primeira causa de cegueira adquirida
Primeira causa de ingresso a programas de diálise no Primeiro
Mundo e entre as 3 causas mais freqüentes na América Latina
Importante determinante de amputações de membros inferiores
Entre os principais fatores de risco cardiovascular 
26
Estas são algumas das principais complicações crônicas do DM que comprometem gravemente a qualidade de vida.
Associação Americana
Critério Diagnóstico (SBD)
Ano
Critérios diagnósticos para DM2 (ADA)
2015
2 Glicemias Jejum ≥126 mg/dL sem
sintomas
OU
1 Glicemia acima 200 mg/dl com sintomas
OU
2-h pós sobrecarga (TTOG) ≥200 mg/dL
HbA1c : 5,0 - 5,5% normal
 
HbA1c: 5,5 - 6,0 % nível ações 
preventivas
HbA1c: 5,7 - 6,4 % pré-diabetes 
HbA1c > 6,5 %diabetes *
*confirmação não é 
necessária se glicemia alterada (> = 126) 
27
Diabetes mellitus tipo 1
A autoimunidade pode ser detectada ao diagnóstico, pela presença de auto-anticorpos (antiilhota, antiinsulina, antiGAD) ácido glutâmico descarboxilase
80% dos casos tem AC antiilhota no diagnóstico
Indivíduos sem anticorpos: forma “idiopática” 
80% dos casos: antes dos 30 anos de idade; caracteriza-se pela tendência à cetose
Segunda doença crônica mais frequente na infância
Menos de 10% dos casos de diabetes (0,3 a 0,4%da população)
28
Focalizando-se no DM tipo 1, o subtipo 1a é de natureza auto-imune, sendo que os auto-anticorpos podem ser detectados ao diagnóstico, desde que esta dosagem esteja disponível. Indivíduos com características clínicas de DM tipo 1 com anticorpos negativos são classificados de subtipo 1b ou forma idiopática. Oitenta por cento dos casos aparecem antes dos 30 anos, mas pode haver DM tipo 1 também em adultos e idosos. A descompensação típica é a cetoacidose diabética. Constitui-se na 2a doença crônica mais freqüente na infância e representa menos de 10% dos casos de DM diagnosticados no mundo.
Diabete melito tipo 2
É a forma predominante no mundo (90 a 95% dos casos)
Predisposição genética associada a uma série de influências ambientais: obesidade e gordura visceral
Diabete melito tipo 2
Normalmente, as pessoas com DM tipo 2 apresentam:
Resistência à ação da insulina nos tecidos periféricos
Defeito na secreção de insulina, em particular em resposta à glicose
Aumento da produção hepática de glicose
DISTRIBUIÇÃO DO TECIDO ADIPOSO
Quanto ao fator desencadeante
 Genética
 Ambiental
 Secundária
Quanto a distruibuição de gordura
 Generalizada
 Andróide (maçã) - Visceral
 Ginecóide (pera) - Periférica
 A GORDURA VISCERAL
A gordura visceral é considerada como a de maior risco metabólico e cardiovascular
Localiza-se na região abdominal entre as vísceras
Sendo a gordura metabolicamente mais ativa, quebra-se com facilidade e libera ácidos graxos livres
Determina maior resistência a ação da insulina
A secreção de adipocinas também é maior no tecido adiposo visceral
 
O TECIDO ADIPOSO VISCERAL
 OS ADIPÓCITOS são células endócrinas ativas que secretam:
Hormônios
Citocinas
Substâncias vasoativas
Outros peptídeos
Ácidos graxos
Colesterol
Retinol
Hormônios 
esteróides
PAI-1
VEGF
IL-1
IL-1a
IL-6
IL-10
TNF-alfa
Resistina
 Adiponectina
 Leptina
Produção
 Principalmente no tecido adiposo
 Poucas quantidades epitélio intestinal, placenta, leite materno, músculo esquelético, gástrico e cérebro 
Ações
 Diminuidor do apetite 
 Estimulador do gasto de energia
MECANISMO AÇÃO NO HIPOTÁLAMO
Estimula a síntese de neuropeptídeos anorexigênicos como POMC; MSH; CRH.
É inibida por altos níveis séricos de insulina, promovendo aumento da lipogênese, síntese protéica e armazenamento de glicose 
 A LEPTINA
Citocina com efeito pró-inflamatório em respostas agudas e ação no 
 metabolismo de carboidratos e lipídios 
Aumenta a lipólise
Inibe a LLP e aumenta a liberação de ácidos graxos livres e glicerol 
Sua expressão aumentada parece estar relacionada à supressão de leptina e estimulação da produção de proteína-C reativa
IL-6 (Interleucina-6)
Aumento da lipólise
Elevados níveis de TNF-a em obesos estão associados ao aumento da secreção de interleucina-6, proteína-C reativa e inibidor de plasminogênio ativado-1, bem como a supressão de adiponectina e transportador de glicose GLUT-4 no tecido adiposo
Participa da migração de monócitos e sua conversão em macrófagos na parede endotelial que modula uma série de mudanças inflamatórias no tecido vascular, como expressão da molécula de adesão na superfície das células 
FATOR DE NECROSE TUMORAL - ALFA
PROPRIEDADES BIOQUÍMICAS TECIDO ADIPOSO VISCERAL
Resposta lipolítica às catecolaminas
 receptores adrenérgicos B1 e B2
Resistência à insulina
 Afinidade ao receptor pela insulina
Sensibilidade aos Glicocorticóides
 Receptores de glicocorticóides
Produção Alterada de Adipocinas
 PAI 1
 IL-6
 Adiponectina
DIABETES
ATEROGÊNESE
ADIPONECTINA
Expressa nos adipócitos diferenciados 
Fator protetor para doenças cardiovasculares e aumenta a sensibilidade à insulina
Ação anti-inflamatória e antiaterogência se dá pela diminuição da expressão da molécula de adesão-1, diminuição da quimiotaxia ao macrófago para formação de células gordurosas e inibição da sinalização inflamatória no tecido endotelial
Aumenta a sensibilidade à insulina por meio de aumento da oxidação de ácidos graxos e da captação e utilização de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo
Redução da gliconeogênese hepática 
Ácidos Graxos Livres
Gliconeogênese
 Glicemia
Hiperinsulinemia
Captação de Glicose
Degradação de Insulina
Fígado
Pâncreas
Diabetes tipo 2
Insulina
HAS/Aterogênese
 Lipólise
Músculo Esquelético
GLUCOTOXICIDADE
 PRODUÇÃO DE GLICOSE
PAI.1 
Adiponectina 
IL-6 
TNF alfa
Catecolaminas
Reduz afinidade e número RS I
38
Para uma mesma quantidade de tecido adiposo, a gordura de localização central é uma fonte maior que a gordura subcutânea de ácidos graxos livres provenientes da hidrólise de triglicérides. Os ácidos graxos livres provocam resistência à insulina no músculo esquelético, diminuição da degradação de insulina e aumento na produção hepática de glicose. A hiperglicemia resultante provoca glicotoxicidade nos tecidos periféricos e a nível das células-beta.
Captação periférica da glicose
X
X
Ácidos Graxos Livres
800
6
Secreção de insulina em indivíduos normais e portadores de DM2
Secreção de Insulina (pmol/min)
Tempo (horas)
10
14
18
22
2
6
700
600
500
400
300
200
100
Normal
Diabetes tipo 2
Adaptado de Polonsky KS. N Engl J Med 1996; 334: 777
Refeição
Refeição
Refeição
Incretinas
Hormônios produzidos no intestino após ingestão alimentar.
Principal função estimular produção de insulina pelas células β, de forma glicose-dependente e suprimir a produção de glucagon pelas células α pancreáticas.
Efendic S. et al. Overview of incretin hormones. Horm Met Res 2004; 36: 742-746.
41
GLP-1 e GIP são sintetizados e secretados pelo intestino em resposta a alimentação oral
42
Células L-intestinais
(íleo)
Proglucagon 
GLP-1 [7-37]
GLP-1 [7-36NH2]
Células K-intestinais
(jejuno)
ProGIP
GIP [1-42]
GLP-1=Glucagon-Like Peptide-1; GIP=Glucose-dependent Insulinotropic Peptide
Adaptado de Drucker DJ. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
42
This schematic compares the synthesis and secretion of GLP-1 and GIP.
Both GLP-1 and GIP are released from the gut in response to nutrient intake—primarily glucose and fat.
GLP-1 is synthesized from proglucagon in specialized endocrine L-cells located in the mucosa of the lower intestine.
GIP is synthesized in K-cells located in the upper intestinal mucosa.
As células das ilhotas pancreáticas são alvo para a ação das incretinas
GLP-1 = Glucagon-Like Peptide-1
Adaptado Drucker D. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940; Wang Q, et al. Diabetologia. 2004;47:478-487. 
Ingestão
Alimentar
Célula α
Célula β
Ilhota
Incretina
 glucagon
insulina
43
Because of the documented effects of the incretin hormones on insulin and glucagon release, they make a rational therapeutic target for improving
both short- and long-term aspects of T2DM.1 An incretin-based therapy that improves - and -cell function (such that glucagon and insulin release is appropriate to plasma glucose levels) would reduce hyperglycemia in the short term.
In addition, because of a potential impact on -cell proliferation and apoptosis,2 an incretin-targeted therapy may increase -cell mass, thus preserving islets and preventing disease progression.
References 
Drucker D. Enhancing incretin action for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940.
Wang Q, Li L, Wong V, Rhodes C, Brubaker PL. Glucagon-like peptide-1 regulates proliferation and apoptosis via activation of protein kinase B in pancreatic INS-1 beta cells. Diabetologia. 2004;47(3):478-487.
Células α (glucagon) 
Adaptado de Rhodes CJ. Science. 2005; 307:380-384.
DM2
Células β
(insulina)
 Estrutura desorganizada 
 Redução do número de células β 
 Depósição de placa amilóide
Placa Amilóide
Defeitos estruturais da ilhota são evidentes no DM2
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The two major metabolically active pancreatic hormones, glucagon and insulin, are released from the - and -cells of the islets of Langerhans, respectively, in response to changes in plasma glucose levels.1,2 
The islets are scattered throughout the pancreas and normally represent 1% to 2% of pancreatic cells, with exocrine tissue comprising the vast majority of pancreatic tissue.3
In normal islets, the -cells tend to populate the core of the islet and represent about 70% of the endocrine cells.3 The islets are richly vascularized and blood flows from -cells to -cells.4 Thus, the glucagon-secreting -cells are normally exposed to very high levels of insulin.
In T2DM, the number of islets, and -cells in particular, decrease due to accelerated apoptosis and an inadequate compensatory increase in replication and neogenesis. Islets become disorganized and misshapen, and amyloid plaques can dominate the islet area.3 
References
Ganong W. Review of Medical Physiology. 21st ed. New York: McGraw-Hill;2003.
Aronoff SL, Berkowitz K, Shreiner B, Want L. Glucose metabolism and regulation: Beyond insulin and glucagon. Diabetes Spectrum. 2004;17(3):183–190.
Rhodes CJ. Type 2 diabetes – a matter of ß-cell life and death?. Science. 2005;307:380–384.
Stagner JI, Samols E. The vascular order of islet cellular perfusion in the human pancreas. Diabetes. 1992;41:93–97.
Adaptado de Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, 2008.
Diagnóstico
Insulina
Glicemia
Intol.Glicose
(IG)
Normal
Diabetes 
Alterações macrovasculares 
 Alterações microvasculares 
Diminuição da 
função da 
célula β 
Glicemia Pós-Prandial
Gicemia de jejum
Resistência insulínica
Secreção de insulina
Evolução natural da doença
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In healthy individuals, plasma insulin levels increase in response to any increase in demand (eg, insulin resistance caused by obesity) and euglycemia is maintained. 
Early in the progression to type 2 diabetes (T2DM) plasma insulin levels also increase, but this -cell compensation is inadequate, allowing at first mild fasting (impaired fasting glucose) or postprandial (Impaired Glucose Tolerance) hyperglycemia.
Thus, insulin secretion (shown in the middle graph in lavender) must always be considered in the context of the prevailing degree of insulin resistance (shown in yellow).
In many (but certainly not all) individuals with prediabetes, -cell function continues to decline and diabetes may be diagnosed. 
Both structural (decreased -cell mass) and functional (impaired glucose-sensing) abnormalities underlie the progressive decline in apparent β-cell function and progressive hyperglycemia in T2DM.1 
Complications, including macrovascular changes (usually associated with components of the metabolic syndrome in addition to hyperglycemia) and microvascular changes, more closely related to glucose levels per se, begin well in advance of overt diabetes, as Normal Glucose Tolerance gives way to prediabetes and then to T2DM.
Reference
Rickheim P, Flader J, Carstensen AK. Type 2 Diabetes BASICS. 2nd ed. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center; 2000.
Células α das ilhotas
Adaptado de DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–795
Aumento da lipólise
Aumento da reabsorção de glicose
Aumento da secreção de glucagon
Aumento da produção de glicose hepática
Disfunção de 
neurotransmissores
Diminuição da captação de glicose
Células β das ilhotas
Diminuição do efeito
 da incretina
HIPERGLICEMIA
Diminuição da secreção de insulina
Mecanismos que contribuem para a Hiperglicemia
Skeletal muscle, liver, and pancreas, the fat cell, gastrointestinal tract, kidney, and brain all play important roles in the development of glucose intolerance in individuals with type 2 diabetes mellitus
Durante a evolução, os rins desenvolveram um sistema para reabsorver a glicose filtrada a fim de conservar energia para quando o aporte energético seja escasso.1
De um ponto de vista evolucionista, o aumento dos transportadores renais de glicose em resposta à hiperglicemia pode ser entendido como uma resposta adaptativa. 
Entretanto, como já demonstrado, esse processo se torna mal adaptativo no diabetes. Os transportadores renais de glicose são suprarregulados e trabalham de maneira contraproducente, em vez de permitir que os rins excretem a glicose em excesso na urina e corrijam o estado hiperglicêmico.
Referência
DeFronzo RA, Davidson JA, Del Prato S. The role of the kidneys in glucose homeostasis: a new path towards normalizing glycaemia. Diabetes Obes Metab 2012;14(1):5-14.
Reference:
DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773–95.
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A obesidade abdominal prevalência elevada na população
 e está relacionada ao aparecimento do DM tipo 2
Engloba variáveis que aumentam o risco cardiovascular
Pelo seu elevado potencial prognóstico desfavorável o DM deve ser vigorosamente evitado, juntamente com os demais fatores de risco presentes buscando reduzir o risco cardiovascular associado a esta condição
O tratamento envolve ações de mudança de estilo de vida e tratamento medicamentoso específico
CONCLUSÕES
OBRIGADA!