Diabetes Mellitus e Obesidade - RESUMO

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Carolina Pithon Rocha | Medicina | 5o semestre
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Diabete� Mellitu�
Ilhotas de Langerhans
- Células Alfa produzem Glucagon (acionada em baixa síntese de glicose ->
hiperglicemiante, hormônio da fome dependente de AMPc). Produz células L no
intestino delgado e cérebro. Promove um aumento de glicose, glicogenólise,
gliconeogênese e lipólise. Diminui lipogênese, glicogênese e glicólise.
- Células Beta produzem Insulina (alta de glicose a aciona -> hipoglicemiante)
- Células Delta produzem Somatostatina - inibe beta
DM tipo 1 (DM1) 10% - causado principalmente pela destruição autoimune das células β
pancreáticas -> e caracterizado pela deficiência absoluta de insulina. Lúpus Eritematoso
Sistêmico ou doença correlata, erro inato do metabolismo. Já nasce comprometido.
Predomina na infância e adolescência. Tipicamente, pacientes com DM1 têm índice de
massa corporal (IMC) normal, mas a presença de sobrepeso ou obesidade não exclui o
diagnóstico. Característica marcante é a tendência a cetose (CAD) e a invariável
necessidade de insulinoterapia (insulinodependente). É associado ao antígeno
leucocitário humano (HLA), Peptídeo C sérico baixo. Hiperglicemia devido a não
retirada/uso da glicose por que têm uma ausência de insulina.
Fisiopatologia DM1 O sistema imunológico
fagocita ativamente o tecido ou células de tecido
-> Tcd8 e Tcd4 gerem resposta imune
importantes -> lise do tecido por gram enzimas
que induz necrose -> cascata inflamatória
amplifique muito -> lesão se estende.
Autoanticorpos se ligam aos tecidos ->
opsonização viam anticorpos e desencadeiam a
citotoxicidade
Patogênese do DM1. O diabetes mellitus tipo 1
(DM1) é uma doença imunomediada. Células B
ativadas interagem com CD4 +, CD8 +, Células T e
bem como células dendríticas (DCs). A
apresentação de antígenos por células B e DCs
através de MHC conduzem a ativação de células T cd4+ e cd8+ específicas de células β.
Além disso, a exposição de células B e DC a autoantígenos de células β leva para a
produção de autoanticorpos direcionados a ilhotas -> Célula β danificada e destruída,
que servem os biomarcadores de doença assintomática. Setas tracejadas indicam as
potenciais interações entre as células B e CD8 + Células T e entre células B e DCs. Os
principais são os autoanticorpos anti ilhotas (ICA) e anti insulina (IAA),
antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti GAD), antitirosinofosfatases IA 2 e IA 2b e
antitransportador de zinco 8 (anti Znt8).
BCR, receptor de células B; TCR, receptor de células T
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Complicações metabólicas agudas
Cetoacidose diabética (CAD) caracterizada por
glucagon reduzido, hiperglicemia, hipercetonemia e
acidose metabólica
Fisiopatologia da CAD (cetoacidose diabética)
lipólise tecido adiposo -> liberação de ácidos graxos e
glicerol.
● Glicerol vai para fígado ->
gliconeogênese, glicogenólise -> hiperglicemia ->
hiperosmolaridade -> glicosúria -> desidratação ->
necessidade de ingerir água -> polidipsia.
● Ácidos graxos livres -> aumenta
cetogênese no fígado -> na liberação de corpos
cetônicos (acetoacetato, beta hidroxibutirato e
acetona) -> hipercetonemia e por fim, cetoacidose.
proteólise do tecido muscular -> liberação de aminoácidos que no fígado ->
gliconeogênese e glicogenólise -> hiperglicemia -> hiperosmolaridade -> glicosúria ->
desidratação -> necessidade de ingerir água -> polidipsia.
* A desidratação -> na diminuição da função renal -> hiperglicemia (contínua
processo)….
Diagnóstico
DM tipo 2 (DM2) 90% - caracterizado pela resistência periférica insulínica -> células betas
não secretam adequadamente a insulina devido a fosforilação de forma equivocada ou
há bloqueio de receptores de insulina -> não permite a translocação do transportador
de glicose (GLUT4 - m.esqueléticos, cardíacos e tecido adiposo) obrigando organismo
a utilizar lipídios para geração de energia. Predomina em adultos, idade > 30 a 40 anos,
80% obesos e 50% assintomáticos. Peptídeo C sérico normal ou elevado. Causada por
obesidade, inatividade física, envelhecimento ou fatores genéticos. Causas: mutação
no gene produz a proteína IRS, mutação no receptor de insulina ENPP-1, mutação no
receptor de glicose GLUT4 (acúmulo de glicose extracelular) e excesso de gordura
(quebra de gordura pela CAPN10 não é suficiente por estar sobrecarregada).
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70-90% dos pacientes apresentam também a síndrome metabólica por fatores
(dislipidemia, baixo HDL, obesidade abdominal - aumento de triglicerídeos, resistência
insulínica, hiperglicemia, hiperinsulinemia e hipertensão). A síndrome hiperosmolar
hiperglicêmica (SHH) é complicação aguda clássica DM2 e implica elevada mortalidade.
Fisiopatologia DM2 - célula adiposa que produz alguns mediadores inflamatórios e anti
inflamatórios como: adiponectina, ácido graxo, resistina, PAI-1, TNF alfa, IL-6 e RBP4
que aumenta a agregação plaquetária.
- Aumento de gordura, lipotoxicidade, obesidade -> diminui adiponectina,
aumenta resistina, PAI-1, TNF, IL6, RBP4
- TNF e IL6 presente tecido muscular e fígado -> fosforilação com receptor
tirosina e serina -> estimulam o sítio da serina que vai ser fosforilado bloqueando
a ligação de insulina
- ácidos graxos ao serem capturados -> degradados -> DAG (diacilglicerol) ->
fosforilação em serina -> bloqueando ligação insulina
- mais ambiente inflamatório -> espécie reativa de oxigênio - ROS -> induzindo
resistência à insulina
Mecanismos de resistência à insulina. Em adipócitos -> resistência à insulina (também
causada pelo aumento do receptor de insulina fosforilação de serina do substrato (IRS))
e inflamação levam à produção/liberação de ácidos graxos livres (FFAs) e citocinas
pró-inflamatórias (IL6, TNF e resistina) que provocam resistência à insulina. As
adipocinas sensibilizadores de insulina, como a adiponectina, por outro lado, melhoram
a resistência à insulina. Além disso, a ligação ao retinol a proteína 4 (RBP4) aumenta e
pode contribuir para a resistência à insulina. O inibidor 1 do ativador de plasminogênio
(PAI1) não afeta a resistência à insulina, mas tem sido implicada em complicações da
obesidade, incluindo aterosclerose acelerada e Diabetes tipo 2.
Esses fatores contribuem para o acúmulo de metabólitos lipídicos tóxicos
(diacilglicerol (DAG), ceramidas e acil-CoAs) em miócitos e hepatócitos, que prejudicam a
sinalização da insulina (IRS-fosfatidilinositol e 3-quinase (PI3K)) e ativa as vias
inflamatórias (JUN amino-terminal quinase (JNK), IκB quinase (IKK) que prejudica ainda
mais a via de transdução do sinal da insulina. Disfunção mitocondrial predispondo ao
acúmulo de DAG e ativação da proteína quinase C nuclear (PKC), bem como geração
de oxigênio reativo espécies (ROS) e aumento do estresse do retículo endoplasmático
(ER) exacerba ainda mais a resistência à insulina. FA, ácido graxo; mTOR, alvo mamífero
da rapamicina; SOCS, supressores de sinalização de citocinas; TLR4, receptor 4 semelhante
a Toll; TNFR, Receptor de TNF; UPR, resposta de proteína não dobrada; XBP1, proteína 1 de
ligação à caixa X.
Hiperglicemia -> açúcar elevado porque GLUT não funciona. Tecido adiposo -> lipólise
aumentada (quebra lipídios -> ácido graxo e glicerol). Gordura -> aumento de ácidos
graxos (FFA), diminuição de adiponectina e aumento de citocinas inflamatórias.
Gliconeogênese aumentada no tecido pancreático devido a baixa secreção de insulina
e aumento de glucagon pelas células alfas. Fígado com aumento de gliconeogênese
devido a produção de glicose resultante da resistência insulínica. Músculo diminui sua
captação de glicose. Rins aumentam a reabsorção de glicose e induz gliconeogênese.
Intestino diminui secreção de GLP-1 (proteína semelhante ao glucagon do tipo 1 ->
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exercer sinais de saciedade. Estimula secreção de insulina e como feedback, diminui
secreção de glucagon). Cérebro resistência a insulina ao apresentar baixa saciedade.
Complicações metabólicas agudas (DM2)
Síndrome hiperglicêmica hiperosmolar, caracterizadapor 1. hiperglicemia grave (>400)
-> glicose na urina (glicosúria); 2. desidratação extrema; 3. hiperosmolaridade do
plasma e 4. alteração do nível de consciência
Fisiopatologia da Síndrome/Estado Hiperglicêmica hiperosmolar - gliconeogênese
(produção de açúcar a partir de glicose não carboidratos) e glicogenólise (quebra do
glicogênio hepático e muscular) -> aumento de volume de sangue circulante ->
aumento de filtração glomerular -> hiperglicemia -> glicosúria (diurese osmótica) ->
perda de água e eletrólitos -> desidratação -> perda de função renal e
hiperosmolaridade a partir da redução de ingestão hídrica.
Diagnóstico - mais comum em adultos, desidratação severa, osmolaridade plasmática >
320 glicemia entre 600-2.400mg/dl2. Coma mais frequente, sem hiperventilação e sinais
e sintomas neurológicos muito comuns.
SINAIS E SINTOMAS CLÁSSICOS
No DM1 são mais característicos -> poliúria (muito açúcar -> água para vasos causando
desidratação, baixa regeneração tecidual e aumentando fluxo de urina), polidipsia
(sede), polifagia (fome), noctúria e perda de peso ou cetoacidose prévia.
DM2 por serem assintomáticos ou oligossomáticos apresentam sintomas inespecíficos
como tonturas, dificuldade visual (retinopatia, catarata), astenia e cãibras (neuropatia),
excesso de peso. Mas, podem apresentar poliúria, polidipsia e polifagia.
Hiperglicemia por: resistência insulínica, diminuição da utilização de glicose, ativação
de gliconeogênese e glicogenólise.
COMPLICAÇÕES CRÔNICAS da DM1 e 2
neuropatia, retinopatia, complicações
cardiovasculares, gastroparesia, nefropatia,
complicações de origem metabólica/infecciosa.
DIAGNÓSTICO: dosagem autoanticorpos contra
antígenos célula beta e do peptídeo C
EXAME LABORATORIAL -> glicemia aleatória/acaso >
200, glicemia 2h após sobrecarga oral 75g de glicose
TOTG > 200, glicemia de jejum de 8h >126mg/dl2 ou
HbA1C >6,5% (hemoglobina glicada mostra o
comportamento do paciente)
DM gestacional (DMG) - elevação de hormônios contrarreguladores da insulina
(hormônio lactogênico placentário, cortisol, estrógeno, progesterona e prolactina),
causada por estresse fisiológico imposto pela gravidez e a fatores predeterminantes
(genéticos ou ambientais). Bloqueia insulina.
Outros tipos específicos de diabetes - associados a síndromes ou condições clínicas
identificáveis (endocrinopatias, diabetes induzida por fármacos e infecções).
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Obesidad�
Obesidade: doença metabólica crônica causada por uma complexa interação de
ambiente, predisposição genética e comportamento humano. Está ligada a
mecanismos que medeiam a resistência insulínica, entre eles, ácidos graxos livres
(AGL), inibição da absorção de glicose, aumento da síntese do glicogênio e da
oxidação de glicose. Apresenta-se com: IMC > 30 (obesidade I), circunf abdominal >80M
e >90H .
Tecido adiposo classificado em:
tecido adiposo branco visceral (vWAT): não
conseguimos queimar de forma eficiente ->
produz muitas adipocinas. Quanto mais
adipocinas -> mais inflamado. Produção de
substâncias pró-inflamatórias.
TA branco subcutâneo (sWAT)
tecido adiposo marrom (BAT): melhor tecido, mas
temos pouco. Se encontra ao redor da clavícula.
Está associado à produção de subst
anti-inflamatórias.
O papel dos fatores derivados do tecido adiposo (adipocinas, citocinas e miRNAs) agem
como hormônios na manutenção da homeostase energética nos tecidos, incluindo o
cérebro, fígado e músculos.
Mecanismos de expansão do tecido adiposo
ingestão de açúcar e ácidos graxos -> dificuldade em realizar ativ física, metabolismo
basal lento e termogênese
Obesidade metabolicamente saudável/adaptativa - não acúmulo de gordura em outras
partes do corpo. Aumenta gordura insaturada (peixe, óleo de nozes), gordura boa.
Estoques acontecem por hiperplasia (aumento no número de células adiposas). Nessa
condição, o tecido é capaz fazer perfusão sanguínea apropriadamente (angiogênese),
Paciente aumenta de peso, mas adiponectina e omentina têm sensibilidade a insulina,
atividade anti-inflamatória e anti-fibrótica suprimindo a produção hepática de glicose.
Leptina: suprimindo a ingestão de alimentos e promovendo a lipólise.
Obesidade completamente patológica - no tecido muscular temos gordura. Não
hiperplasia, têm hipertrofia (gordura célula aumente de tamanho) -> não angiogênese ->
sofrer sem oxigênio -> hipóxia, necrose e fibrose. Atividade inflamatória aumenta ->
diminui adiponectina, aumento de leptina, resistina, PAI-1, TNF, IL6, RBP4 -> Aumento
de lipídios de forma ectópica. Níveis séricos de triglicerídeos aumentados -> diabetes.
Tipos de adipocinas
- RBP4, proteína 4 de ligação ao retinol; ANGPT2, proteína 2 semelhante à
angiopoietina; TNF, fator de necrose tumoral; IL, interleucina; MI, enfarte do
miocárdio e secreted frizzled-related protein 5-SFRP5
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leptina: hormônio exógeno, induz saciedade ao diminuir a fome e aumentar a atividade
simpática -> aumento do gasto energético. Aumenta a sensibilidade à insulina e
citocinas pró inflamatórias.
resistina: pró inflamatória
adiponectina: adipocina anti inflamatória. Indivíduo com aumento de peso fisiológico ->
aumento de adiponectina. Reduz gliconeogênese hepática e aumenta sensib insulina.
omentina: anti inflamatória, marcador de aterosclerose, pró-angiogênica, inibe a
inflamação vascular, estimula angiogênese o que na obesidade fisiológica é garantida
pela hiperplasia
Ação das adipocinas no metabolismo energético
Magro -> níveis aumentados de
adipocinas anti inflamatórias
como:
omentina -> aumenta ingesta
muscular de glicose, aumenta a
sensibilização de insulina,
captando-a, sensibiliza receptor
no radical tirosina (nível
adipócito).
Adiponectina -> age nível
hepático, m.esquelético e
pâncreas. No fígado -> estimula a
condição de bloqueio de
gliconeogênese, esteatose
hepática, fibrose e inflamação. No
músculo -> aumenta a oxidação, a ingestão de glicose e aumenta a sensibilidade de
insulina (queima gordura, capta glicose e mais insulina). No Pâncreas -> estimula a
secreção de insulina aumentando a atividade células beta (proliferando) e suas funções
(PROVA).
Obeso -> 2 citocinas inflamatórias no tecido adiposo:
leptina: aumenta a
condição de insulina ->
hiperinsulinemia ->
hiperglicemia -> efeito
rebote -> aumenta
resistência a insulina ->
lipodistrofia (aumenta
gordura em tecidos
ectópicos)
resistina: inibe captura
de glicose em tecido
adiposo ->
hiperglicemia ->
aumenta a produção de
glicose hepática -> gliconeogênese e aumento de resistência a insulina -> glicose não
capturada -> hiperglicemia.
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Ação das adipocinas no Sist. cardiovascular
situação normal x disfuncional de acúmulo gordura
gorda de forma saudável: hiperplasia com
angiogênese -> citocinas anti inflamatórias -> perfil
M2 de macrofagos -> atividade anti inflmatoria ->
bloqueio de doenças cardiovasculares
obesidade e diabetes: hipertrofia, sem angiogênese
-> perfil M1 libera adipocinas inflamatórias ->
aumento de ativação de plaquetas -> formando
trombos -> doenças cardiovasculares