Patologia Inflamação e reparo - Fabio Cachem

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Patologia
Inflamação e reparo
Fabio Christiane de Oliveira Felix Cachem
Patologia- Inflamação e reparo
 Inflamação e reparo:
 A inflamação aguda é uma resposta que atrai leucócitos e
proteínas plasmáticas para o local da inflamação.
 Quando os leucócitos encontram-se no local da inflamação vão
desempenhar suas funções removendo os invasores e iniciam o
processo de digerir e eliminar os tecidos necrosado.
 Os dois componentes principais da inflamação aguda são as
alterações vasculares, onde ocorre alteração do calibre vascular, o
que resulta em vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular.
 As células endoteliais são ativadas, resultando no aumento da
adesão dos leucócitos (principalmente neutrófilos) e sua posterior
migração pela parede dos vasos.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
 Inflamação e reparo:
 As reações inflamatórias agudas podem ser iniciadas por vários
estímulos, dentre os principais:
Infecções por bactérias, vírus, fungos e parasitas estão entre as
causas mais comuns na inflamação.
 Trauma, onde se inclui corte e penetração, além de vários
agentes físicos e químicos.
 Reações imunológicas, ou seja, por hipersensibilidade contra
substâncias ambientais ou contra os próprios tecidos.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
Inflamação e reparo:
 Os sintomas mais comuns da inflamação são:
- Calor.
- Vermelhidão ou rubor.
- Inchaço ou edema.
- Dor.
 O calor e o rubor são provocados pelo aumento do fluxo de
sangue na região afetada. A infiltração de líquidos nos tecidos
locais e o acúmulo de células do sistema imunológico provocam a
dor e o inchaço.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo
 Inflamação e reparo:
 Está estabelecido que fagócitos, células dendríticas (tecido
conjuntivo), células epiteliais, além de muitas outras células
expressam receptores destinados para detectar a presença de
patógenos infecciosos e substâncias liberadas das células mortas.
 Esses receptores são denominados de “receptores-padrão de
reconhecimento”, por reconhecerem padrões moleculares que são
comuns a muitos microrganismos.
 Dentre esses receptores destacam-se os denominados
receptores do tipo Toll (TLRs)
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo 
 Inflamação e reparo:
 Dentre os receptores-padrão de reconhecimento, destacam-se
os denominados receptores do tipo Toll (TLRs), cujo
reconhecimento de patógenos ativa fatores de transcrição que
estimulam a produção de uma série de proteínas, inclusive
mediadores inflamatórios.
 Além dos receptores do tipo Toll (TLRs) existe também os
inflamossomos que são um complexo citoplasmático
multiprotéico que é capaz de fazer o reconhecimento do produto
de células mortas. A ativação do inflamossomo culmina com a
produção de IL-1 (ativo), que é um importante mediador no
recrutamento de leucócitos.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 Receptores padrão de 
reconhecimento:
(A) Receptores do tipo 
Toll.
(B) Inflamossomos.
BA
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 Nas inflamações as alterações dos vasos sanguíneos iniciam-se
rapidamente após lesão ou infecção e podem se dividir em:
 Após vasoconstrição transitória e rápida ocorre vasodilatação
das arteríolas, aumentando o fluxo sanguíneo. Essa expansão
vascular gera vermelhidão (eritema) e calor observados,
tipicamente, na inflamação aguda.
 Ocorre maior permeabilidade vascular, onde o líquido (plasma)
rico em proteínas extravasa para o interior dos tecidos
extravasculares. Com a perda de líquido, tem-se uma
concentração maior de hemácias na circulação capaz de dificultar
a circulação sanguínea, gerando estase venosa.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
Quando a estase se desenvolve, os leucócitos, em especial os
neutrófilos, começam a se acumular ao longo da superfície
endotelial vascular em processo chamado marginazação, que se
constitui na primeira etapa de todo um processo que permitirá a
passagem do leucócito para o meio extravascular.
 Com o aumento da permeabilidade vascular ocorre aumento da
pressão osmótica do líquido intersticial, gerando um maior efluxo
de água do sangue para os tecidos.
 O acúmulo de líquido rico em proteínas resultante denomina-se
exsudato.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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Inflamação e reparo:
 O acúmulo de líquido nos espaços extravasculares são
denominados edema. Nesse caso, o líquido pode ser transudato ou
exsudato. Os exudatos são típicos da inflamação, a medida que os
transudatos se acumulam em muitas condições não inflamatórias.
 Os exudatos se resumem em líquido extravascular inflamatório
com alta concentração de proteínas, além de restos celulares. Ex:
pode ocorrer nas infecções que culminam com inflamação.
 Os transudatos se resumem em fluído (basicamente plasma
sanguíneo) com baixo nível protéico (albumina). Os transudatos
podem ser encontrados nos casos de pressão hidrostática
aumentada (insuficiência cardíaca), desnutrição protéica retenção
de sódio, etc...
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia – inflamação e reparo.
Inflamação e reparo:
 Vários mecanismos podem facilitar o aumento da
permeabilidade vascular nas reações inflamatórias agudas, dentre
os quais:
 Contração da célula endotelial- formação de lacunas
intercelulares nas vênulas. Trata-se da causa mais comum da
permeabilidade vascular. A contração da célula endotelial ocorre
rapidamente após a ligação da histamina, bradicinina,
leucotrienos, além de outros mediadores químicos.
 Lesão endotelial- resulta em extravasamento vascular em
decorrência de necrose e desprendimento de célula endotelial. A
lesão direta às células endoteliais é verificada geralmente após
lesões graves (ex: queimaduras e infecções).
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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Inflamação e reparo:
 Vários mecanismos podem facilitar o aumento da
permeabilidade vascular nas reações inflamatórias agudas, dentre
os quais:
 Extravasamento de novos vasos sanguíneos- O reparo do
tecido envolve a formação de novos vasos (angiogênese). Esses
brotamentos vasculares permanecem permeáveis até que as
células endoteliais em proliferação se diferenciem suficientemente
para formar junções intercelulares. Alguns dos fatores que
induzem diretamente a angiogênese, também terminam por
induzir o aumento da permeabilidade vascular.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 No que se refere aos eventos celulares de recrutamento e
ativação dos leucócitos se pode acrescentar as seguintes
características:
 Embora os leucócitos sejam programados para ingerir agentes
ofensivos, destruindo bactérias e outros microganismos, além de
eliminar os tecidos necróticos e substancias estranhas, por outro
lado essas células também podem induzir lesão tecidual e
prolongar a inflamação, uma vez que, os produtos dos leucócitos
também podem lesar os tecidos normais do hospedeiro. A ativação
sistêmica de leucócitos pode ter consequencias graves, como no
caso do choque séptico.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 Durante o recrutamento dos leucócitos ocorre o processo de
marginação, onde as hemácias que são menores que os
leucócitos, são mais rápidas e tendem a empurrar os leucócitos
em direção as paredes vasculares (marginação). Em seguida, a expressão das moléculas de adesão, expressas
pelas células endoteliais, mediada por citocinas e outros
mediadores produzidos localmente, permitirá uma adesão mais
firme dos leucócitos (rolamento) .
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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Inflamação e reparo:
 Ainda no que se refere ao rolamento, as adesões rápidas e
transitórias envolvidas na rolagem são mediadas pelas moléculas
de adesão da família das selectinas. As selectinas são receptores
expressos nos leucócitos e no endotélio contendo um domínio
extracelular que se liga a moléculas de açucares. Os três
membros dessa família de selectina são: E-selectina (expressas
nas células endoteliais), a P-selectina (presente no endotélio e
nas plaquetas) e a L-selectina, presente na superfície da maioria
dos leucócitos.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 No momento referente a adesão ocorre a mediação pelas
integrinas expressas nas superfícies celulares dos leucócitos e que
interagem com seus ligantes nas células endoteliais.
 As integrinas são classificadas como glicoproteínas
heterodiméricas transmembrana que medeiam a adesão dos
leucócitos ao endotélio e a várias células da matriz extracelular.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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Inflamação e reparo:
 Já as quimiocinas são moléculas quimioatraentes secretadas por
várias células nos locais de inflamação e estão expressas na
superfície do endotélio.
 No momento em que os leucócitos aderem-se ao endotélio
encontram as quimiocinas, as células são então ativadas e suas
integrinas sofrem mudanças conformacionais, se agrupam e se
convertem a um estado de alta afinidade.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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Inflamação e reparo:
 As citocinas TNF e a IL-1 (secretadas também nos locais de
lesão e infecção), são capazes de ativar as células endoteliais
para aumentar sua expressão de ligantes para as integrinas.
Esses ligantes incluem a ICAM-1 (molécula 1 de adesão
intercelular). Logo, ocorre adesão estável dos leucócitos aos locais
da inflamação.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 No que se refere a transmigração, após a aderencia na superfície
endotelial, os leucócitos migram pela parede do vaso, espremendo-
se entre as células na região das junções intercelulares. Esse
movimento denominado diapedese, ocorre principalmente nas
vênulas, observado também nos capilares da circulação pulmonar.
 A migração dos leucócitos é orientada pelas quimiocinas,
produzidas nos tecidos extravasculares, as quais estimulam a
migração dos leucócitos para o local da lesão. Após a passagem
pelo endotélio, os leucócitos degradam pontualmente a membrana
basal dos vasos, atravessando-a.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
 Inflamação e reparo:
 Já a quimiotaxia ocorre após o extravasamento, quando os
leucócitos migram em direção ao locas específico da lesão ou
infecção, ao longo de um gradiente químico. Substâncias
endógenas e exógenas podem atuar como fatores quimiotáticos
para leucócitos e incluem:
-Produtos bacterianos.
- Citocinas, especialmente as pertencentes a família das
quimiocinas.
- Componentes do sistema complemento.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 As moléculas quimiotáticas se ligam a recptores específicos na
superfície celular, os quais iniciam a montagem dos elementos
contráteis do citoesqueleto, fundamentais para a movimentação
da célula. Graças a esse mecanismo, os leucócitos irão migrar para
os sítios onde serão necessários e lá permanecerão. Os leucócitos
se movem por meio de pseudópodos.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 Na maioria das formas de inflamação aguda, os neutrófilos
predominam no infiltrado inflamatório, durante as primeiras 6-24
horas, sendo substituídos por monócitos em 24-48 horas.
 Após a entrada nos tecidos, os neutrófilos são de vida breve, ou
seja, morrem por apoptose e desaparecem dentro de 24-48 horas.
Já o monócitos sobrevivem por mais tempo.
 Por várias vezes, nas infecções virais, os linfócitos são as
primeiras células a chegarem, em algumas reações de
hipersensibilidade, os eosinófilos podem ser o primeiro tipo celular.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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Inflamação e reparo:
 A ativação de leucócitos resulta em muitas funções
diversificadas:
 Fagocitose de partículas.
 Destruição intracelular de microorganismos e células mortas
fagocitadas, por substâncias produzidas nos fagossomos (enzimas
lisossômicas).
 Liberação de substâncias que destroem microrganismos
extracelulares e células mortas, na maioria das vezes, as mesmas
substâncias produzidas dentro das vesículas fagocíticas.
 Produção de mediadores, incluindo as citocinas e os metabólitos
do ácido araquidônico, que amplificam a reação inflamatória, por
recrutamento e ativação de mais leucócitos.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
Inflamação e reparo:
 Fagocitose- Consiste em três etapas distintas, mas que estão
relacionadas entre si:
(1) Reconhecimento e fixação da partícula ao leucócito fagocítico.
(2) Engolfamento, com consequente formação de um vacúolo
fagocitário.
(3) Destruição e degradação do material ingerido.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 Os leucócitos se ligam e ingerem a maioria dos microrganismos
e células mortas por meio de receptores de superfície
específicos, denominados opsoninas, que revestem os
microrganismos e os tornam objeto de fagocitose
(opsonização).
 As principais opsoninas são os anticorpos da classe
imunoglobulina G (IgG) que se ligam às superfícies do antígeno
microbiano e as lectinas de ligação a carboidratos chamados de
colectinas, que se ligam aos grupamentos de açúcares
presentes na parede celular dos microrganismos. O sistema
complemento também atua nesse processo de opsonização.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
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 Inflamação e reparo:
 As opsoninas ou já estão presentes no sangue periférico, preparadas
para revestir os microrganismos, ou são produzidas especificamente,
em resposta aos microrganismos.
 Os leucócitos expressam receptores para opsoninas que facilitam a
rápida fagocitose dos microrganismos revestidos.
 A ligação de partículas opsonizadas desencadeia a ingestão e induz a
ativação celular que aumenta a degradação dos microrganismos
ingeridos.
 Uma vez no leucócito, a membrana do vacúolo denominado fagossomo,
onde se encontra o patógeno se funde com a membrana do lisossomo, o
que resulta na liberação do conteúdo desse lisossomo no interior do
fagolisossoma, que é o resultado da fusão do fagossomo com o
lisossomo.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
 Inflamação e reparo:
 As substâncias microbicidas mais importantes, além das
enzimas lisossômicas, são as espécies reativas do oxigênio
(ERO). Nesse caso tem-se a formação do chamado peróxido de
hidrogênio (H2O2). Essas ERO atuam como radicais livres e
destroem os microrganismos.
 As espécies reativas do nitrogênio, em particular o chamado
óxido nítrico (NO), atuam do mesmo modo que as espécies
reativas do oxigênio. Trata-se de um componente citotóxico
capaz de destruir microrganismos.
 Os microrganismos são então degradados pela ação de
hidrolases ácidas lisossômicas
Kumaret al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
 Inflamação e reparo:
 Os leucócitos também secretam, de forma ativa, componentes
granulares, o que inclui enzimas, como a elastase, que é capaz
de destruir e digerir microrganismos extracelulares e tecidos
mortos, assim como peptídeos com ação antimicrobicida.
 Se as células se deparam com materiais que não possam ser
facilmente ingeridos, como imunocomplexos depositados ou
imobilizados na superfície, a impossibilidade dos leucócitos em
fagocitar essas substâncias dispara forte ativação leucocitária e
a liberação de enzimas lisossômicas no espaço extracelular.
 A membrana do fagolisossoma pode ser lesada, caso
substâncias potencilamente nocivas, como partícula de sílica,
forem fagocitadas.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
 Inflamação e reparo:
 Armadilhas Extracelulares dos Neutrófilos (NETs)- Esse tipo de
“armadilha” representa as redes fibrilares extracelulares,
produzidos pelos neutrófilos em resposta aos patógenos
infecciosos, em especial bactérias e fungos, além de
mediadores inflamatórios.
 As NETs apresentam uma trama de cromatina nuclear
preenchida com proteínas granulares, como peptídeos
antimicrobianos e enzimas.
 Essas “armadilhas” fornecem alta concentração de substâncias
antimicrobicidas nos locais da infecção e impedem a
disseminação dos microrganismos predendo-os nas fibrilas.
Kumar et al. Patologia Básica (Robbins), 2013.
Patologia- inflamação e reparo.
Bibliografia:
- Kumar V., Abbas AK., Aster, JC. Patologia Básica (Robbins).
Editora Elsevier, 2013.